人類對維生素D的認識起源于佝僂病的研究。1650年，Glisson對佝僂病作了詳盡描述，1824年，開始用魚肝油治療佝僂病，直到1906年才有作者提出是否食物中存在某種必需元素能預(yù)防佝僂病的假設(shè)。1921年，美國科學家McCollum將魚肝油中能預(yù)防佝僂病的物質(zhì)命名為維生素D，即“第四種維生素”。1901年德國科學家Windaus開始研究膽固醇，逐步揭示了類固醇與維生素D的關(guān)系。

目前佝僂病已在發(fā)達國家絕跡。但現(xiàn)今觀點認為，佝僂病只是維生素D缺乏性疾病所表現(xiàn)出的冰山一角，事實上，維生素D缺乏或維生素D代謝障礙對許多疾病的病理生理過程有重要影響[1]。腎臟是維生素D活化的重要器官，不僅慢性腎臟病(CKD)與維生素D關(guān)系密切，其對腎移植受者也有重要影響，本文將就此作一回顧。

維生素D的生理代謝

維生素D是類固醇衍生物。食物中維生素D主要來源于魚油、蛋黃、肝臟(富含維生素D3)、菌類及某些植物(含維生素D2)。除攝入的食物外，人體皮下儲存著從膽固醇生成的7-脫氫膽固醇，即維生素D3原，在紫外線照射下即可轉(zhuǎn)變成維生素D3。正常人接受充分的日照，便足以滿足機體對維生素D的需求。

進入血液的維生素D3與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)相結(jié)合，運輸至肝臟后，在肝微粒體25-羥化酶催化下生成25羥維生素[25(OH)D]。25(OH)D是血漿中維生素D的主要存在形式，也是其在肝臟中的主要儲存形式，臨床通常使用血清25(OH)D水平反映機體維生素D的營養(yǎng)狀況。25(OH)D在腎小管上皮細胞線粒體1α-羥化酶的作用下生成維生素D的活性形式——1,25-二羥維生素D[1,25(OH)2D]。作為激素1,25(OH)2D經(jīng)血液運輸至靶細胞發(fā)揮其對鈣磷代謝的調(diào)節(jié)作用。25(OH)D和1,25(OH)2D在血液中均與DBP結(jié)合而被運輸。

維生素D的生理功能

鈣磷調(diào)節(jié)與骨代謝維生素D的主要生理作用是維持體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。1,25(OH)2D與其他類固醇激素相似，在靶細胞內(nèi)與特異的核受體結(jié)合，進入細胞核，調(diào)節(jié)相關(guān)基因(如鈣結(jié)合蛋白、骨鈣蛋白基因等)的表達，從而發(fā)揮生理作用。1,25(OH)2D還可通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)使鈣通道開放，發(fā)揮其對鈣磷代謝的快速調(diào)節(jié)作用。1,25(OH)2D促進小腸對鈣、磷的吸收，調(diào)節(jié)骨組織鈣代謝，維持血鈣和血磷正常水平，促進骨和牙齒鈣化。

若無維生素D小腸僅能吸收膳食中10%～15%的鈣，而1,25(OH)2D與維生素D受體(VDR)結(jié)合，能使小腸對膳食鈣的吸收率提高到30%～40%[2]。Bischoff-Ferrari等[3]研究表明，血清25(OH)D的水平與人體(包括白種人、黑種人和墨西哥裔美國人)的骨密度直接相關(guān)，當血清25(OH)D≥40 ng/ml時達到最高，血清25(OH)D≤30 ng/ml時，腸道鈣吸收則明顯下降，并出現(xiàn)甲狀旁腺激素(PTH)水平升高。

骨骼外系統(tǒng)Dusso等[4]發(fā)現(xiàn)，皮膚、結(jié)腸、前列腺、乳腺、心、腦、骨骼肌等腎外組織也具羥化25(OH)D生成1,25(OH)2D的能力；同時發(fā)現(xiàn)，胰島β細胞、單核細胞和活化的T、B淋巴細胞等均存在VDR，提示維生素D在骨骼外系統(tǒng)也具有廣泛作用。目前研究較多的是維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用和促分化/抗增殖作用。

病原體與巨噬細胞或單核細胞的Toll樣受體2/1(TLR2/1)結(jié)合所活化的信號通路上調(diào)VDR基因和25(OH)D 1α-羥化酶基因。當血清25(OH)D ≥30 ng/ml時能提供充分的底物供局部產(chǎn)生足量的1,25(OH)2D。1,25(OH)2D轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，增加抗菌肽的表達，從而增強固有免疫應(yīng)答殺滅病原體。同時，巨噬細胞、單核細胞產(chǎn)生的1,25(OH)2D可在局部作用于活化的T淋巴細胞，分泌細胞因子；激活B淋巴細胞，合成免疫球蛋白，從而增強適應(yīng)性免疫應(yīng)答[4,5]。當血清25(OH)D <20 ng/ml時，單核細胞和巨噬細胞的非特異性免疫功能就會受到抑制，這也許解釋了為什么非裔美國人較白種人更易感染結(jié)核且疾病更加難以控制，因為非裔美國人常常存在維生素D缺乏[6]。

除對免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用外，1,25(OH)2D直接或間接調(diào)控200多個基因，參與調(diào)控細胞增殖，促進細胞分化，抑制血管生成，同時抑制正常細胞和腫瘤細胞的增生，誘導(dǎo)細胞終末分化[7]。當血清25(OH)D水平在30 ng/ml左右，很多常見癌癥的發(fā)病率下降。已有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺、結(jié)腸、前列腺等組織局部產(chǎn)生的1,25(OH)2D調(diào)控一系列影響增殖的基因(如p21和p27)及一系列抑制血管生成的基因，發(fā)揮促進細胞分化和細胞凋亡的作用[8,9]。當1,25(OH)2D完成其維持正常的細胞增殖和分化的功能后，能誘導(dǎo)產(chǎn)生1,25(OH)D-24羥化酶，使得1,25(OH)2D分解成為失去生物活性的代謝產(chǎn)物。由此可見，局部組織細胞產(chǎn)生的1,25(OH)2D并不進入血液循環(huán)，不參與調(diào)節(jié)機體的鈣磷代謝。這明顯不同于先前認識的維生素D的傳統(tǒng)生物學功能。

除免疫調(diào)節(jié)、抗增生、促分化作用外，1,25(OH)2D還能刺激胰腺胰島β細胞分泌胰島素。盡管具體作用機制和可能的信號通路尚需進一步闡明，但可見除調(diào)節(jié)鈣磷代謝之外，維生素D在骨骼外的多系統(tǒng)中也有非常重要的作用。

維生素D與CKD

腎臟是合成25(OH)D 1α-羥化酶的重要臟器，因此，隨CKD的進展必然影響1,25(OH)2D的產(chǎn)生。文獻報道，CKD患者低維生素D血癥發(fā)生率明顯高于正常人群[10]。維生素D缺乏是CKD的重要特征，甚至始于疾病的早期[11]。雖然具體機制尚不清楚，但提示維生素D缺乏不僅是CKD進展的結(jié)果，還可能影響其進展。Pilz等[12]發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏不僅影響礦物質(zhì)代謝，還對CKD患者估算的腎小球濾過率(eGFR)下降、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥和疾病預(yù)后有影響。

維生素D對足細胞的保護作用已知足細胞可表達VDR，而1,25(OH)2D具有抗增生作用，促進細胞分化。早有研究發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D能夠減輕腎臟次全切除大鼠模型的腎小球硬化和蛋白尿[13]。Kuhlmann等[14]觀察1,25(OH)2D對腎臟次全切除大鼠模型腎功能的保護作用，發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D組大鼠的血壓、血清肌酐、尿蛋白均低于對照組，腎小球足細胞數(shù)目高于對照組，而增殖細胞核抗原(PCNA)陽性的腎小球細胞數(shù)低于對照組，足細胞表達細胞周期抑制蛋白p27增高，足細胞損傷標志物desmin表達降低，說明足細胞損傷減輕和細胞周期激活減少。由此推斷1,25(OH)2D對CKD模型腎功能保護作用可能是通過保護足細胞實現(xiàn)的。

Wang等[15]關(guān)于糖尿病腎病大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D具足細胞保護作用，能減少蛋白尿和腎小球硬化。細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D通過阻斷p38和ERK介導(dǎo)的凋亡前通路，抑制高血糖引起的足細胞凋亡。Verouti等[16]體外培養(yǎng)人類足細胞的研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素D(骨化三醇和帕立骨化醇)能顯著改善高血糖誘導(dǎo)的足細胞nephrin表達下降，增加podocalyxin表達，上調(diào)VDR；VDR敲除后骨化三醇和帕立骨化醇的足細胞保護作用消失。進一步研究發(fā)現(xiàn)，VDR對podocalyxin表達的特異性調(diào)節(jié)作用是通過與podocalyxin激活物上游的一個位點結(jié)合實現(xiàn)的。

維生素D與某些信號通路維生素D還可通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)控制血壓[17]。VDR敲除小鼠由于維生素D信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷，腎素水平和血壓均升高。Yuan等[18]研究證實1,25(OH)2D可通過抑制RAS發(fā)揮腎臟保護作用，其主要作用靶點是腎素和血管緊張素原(AGT)。高糖可刺激系膜細胞和足細胞過度表達AGT，系膜細胞的這種反應(yīng)可被1,25(OH)2D或核因子κB (NF-κB) 抑制劑BAY 11-7082阻斷。由此提示，NF-κB可能參與調(diào)節(jié)高糖誘導(dǎo)的AGT表達，并與1,25(OH)2D相互作用。Zhang等[19]的動物研究發(fā)現(xiàn)，維生素D類似物能顯著降低糖尿病小鼠AGT的生成，并推斷該作用與阻滯NF-κB介導(dǎo)的信號通路相關(guān)。

維生素D對CKD進展的保護作用涉及多方面；維生素D-VDR信號通路已發(fā)現(xiàn)與體內(nèi)多種信號通路存在相互作用。更為詳盡的機制尚需更多的研究進一步揭示。

維生素D與腎移植

25(OH)D缺乏在腎移植受者中十分多見，甚至引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進[20-22]。非腎移植的器官移植受者，術(shù)后宜至少維持血清25(OH)D >30 ng/ml，然而腎移植受者往往術(shù)后數(shù)月至數(shù)年25(OH)D水平仍不能達標。究其原因如下：(1)尚需時間糾正慢性腎功能不全、血液透析期間持續(xù)的維生素D缺乏；(2)受者戶外活動減少導(dǎo)致日照不足；(3)免疫抑制劑造成25(OH)D分解代謝增加；(4)術(shù)后受者飲食攝入不足。

維生素D缺乏與腎移植的關(guān)系不外乎免疫因素和非免疫因素。

免疫因素維生素D與固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答均有密切聯(lián)系。維生素D缺乏可能導(dǎo)致免疫應(yīng)答失調(diào)、感染性疾病及自身免疫性疾病等免疫功能紊亂[23]。眾所周知，同種異體免疫應(yīng)答對移植物預(yù)后有至關(guān)重要的影響。

Lavin等[24]發(fā)現(xiàn)，使用活性維生素D能改善移植物預(yù)后、減少移植物丟失、防止排斥反應(yīng)發(fā)生。Ahmadpoor等[25]前瞻性地觀察腎移植術(shù)后受者外周血白細胞表面協(xié)同刺激分子表達發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后6～8月的受者口服活性維生素D 4周，人類白細胞抗原DR等位基因(HLA-DR)、CD28、CD86、CD40表達均出現(xiàn)不同程度的下降。由此推斷，活性維生素D可能通過使T細胞活化的協(xié)同刺激分子表達下降和HLA-DR分子表達下降，從而抑制同種異體移植物的細胞性排斥，改善移植物預(yù)后。Sawinski等[26]觀察到同種異型反應(yīng)性T淋巴細胞在等待腎移植的維生素D缺乏的患者中更為多見。Ardalan等[27]針對活體腎移植受者設(shè)計了一項前瞻性研究，治療組供者從供腎手術(shù)前5d即開始服骨化三醇，受者從接受腎臟移植前1月開始服骨化三醇，一直持續(xù)至術(shù)后5月；對照組供受者均不服用維生素D制劑。兩組腎移植受者服同種免疫抑制劑，觀察兩組受者的排斥反應(yīng)發(fā)生率和外周血調(diào)節(jié)性T細胞(CD3+、CD4+、CD25+T細胞)比例。因入組患者較少(治療組9例，對照組10例)、觀察時間較短(僅觀察至術(shù)后6月)，兩組患者均未發(fā)生臨床排斥，但治療組受者術(shù)后6月時外周血調(diào)節(jié)性T細胞比例較對照組明顯升高(P<0.000 1)。

但也有作者認為腎移植受者術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率與低25(OH)D水平無關(guān)[28]。由此推斷，維生素D缺乏對同種異體移植物的影響可能不完全歸因于免疫因素。

非免疫因素

維生素D缺乏與移植腎GFR和間質(zhì)纖維化 Bienaimé等[28]探討腎移植受者維生素D狀態(tài)與移植腎預(yù)后的關(guān)系，觀察634例腎移植受者，絕大部分(91.7%)受者術(shù)后3月時血清25(OH)D <30 ng/ml。該結(jié)果與大多數(shù)報道一致，說明腎移植受者術(shù)后維生素D缺乏十分常見。進一步研究25(OH)D 水平與移植物預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3月時血清25(OH)D <15 ng/ml，是12月時移植腎GFR降低的獨立危險因素。研究證明，術(shù)后12月時移植腎eGFR可預(yù)測移植腎的遠期預(yù)后。作者為排除血流動力學對GFR測量的影響，同時進行病理觀察移植腎間質(zhì)纖維化的情況，證實術(shù)后3月時低血清25(OH)D是移植腎間質(zhì)纖維化進展的獨立危險因素。在該研究中作者同時觀察了移植腎急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，未發(fā)現(xiàn)其與25(OH)D相關(guān)，遺憾的是該研究未觀察排斥反應(yīng)的病理指標(如間質(zhì)炎癥細胞浸潤、腎小管炎等)，且隨訪時間較短(僅觀察到術(shù)后2年)。

Hullett等[30]的一項動物研究發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D能顯著延長大鼠移植腎存活時間，且減輕移植腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化。對信號通路的進一步分析發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D顯著降低Smad 2表達，而Smad 2作為轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)信號通路分子，被認為參與組織的纖維化過程。同時發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D增加Smad 7的表達，Smad 7是TGF-β1信號通路的重要反饋調(diào)節(jié)分子。根據(jù)以上推斷，1,25(OH)2D與TGF-β1信號通路相互作用，可能在改善移植物的組織學病變中起積極作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D增加基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的表達，可能參與影響基質(zhì)調(diào)節(jié)分子，從而在間質(zhì)纖維化過程中起一定的調(diào)節(jié)作用。

維生素D缺乏與移植腎腎病 目前僅有少量研究觀察維生素D缺乏和移植腎腎病的關(guān)系。Sezer等[31]進行了一項回顧性研究，定量觀察維生素D狀態(tài)和腎移植受者的移植腎功能及機體的炎癥狀態(tài)。入組腎移植術(shù)后6.15±3.17年的受者64例，排除合并糖尿病、慢性炎癥性疾病和移植腎腎病。根據(jù)25(OH)D水平是否大于20 μg/L將患者分為兩組。隨訪1年后低25(OH)D組受者血清肌酐和蛋白尿均明顯高于25(OH)D≥20 μg/L組(P<0.05)。該結(jié)果推斷，腎移植術(shù)后低維生素D提示移植物預(yù)后不良，且可能是蛋白尿增加的預(yù)示因素。

Pérez等[32,33]采用蛋白質(zhì)組學分析前瞻性地觀察腎移植術(shù)后患者服帕立骨化醇后尿液和血漿中的蛋白質(zhì)組變化。發(fā)現(xiàn)服帕立骨化醇組腎移植受者較對照組血PTH和堿性磷酸酶水平明顯降低；服帕立骨化醇的受者血緩激肽下降，同時觀察到補體C4的兩個多肽片段下降，推斷帕立骨化醇可能參與影響激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)和補體系統(tǒng)。

維生素D缺乏與腎移植術(shù)后腫瘤 腎移植受者術(shù)后癌癥的發(fā)生率升高。有研究表明，腎移植受者癌癥的發(fā)生率與非腎移植受者20～30年后的情況相當[34]。近幾十年，1,25(OH)2D在細胞分化中的作用被逐漸發(fā)現(xiàn)，同時發(fā)現(xiàn)其對腫瘤發(fā)生、發(fā)展有重要影響[7-9]。

Ducloux等[35]觀察腎移植受者術(shù)前血清維生素D水平和腎移植術(shù)后癌癥的發(fā)生風險發(fā)現(xiàn)，術(shù)前維生素D缺乏與腎移植術(shù)后癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。受者年齡和腎移植術(shù)前低25(OH)D是腎移植術(shù)后癌癥發(fā)生的獨立危險因素。

維生素D缺乏與腎移植術(shù)后心血管疾病 血流介導(dǎo)的血管舒張(FMD)常用以評價血管內(nèi)皮細胞功能。Yilmaz等[36]縱向觀察CKD患者腎移植術(shù)前、術(shù)后的血管功能變化發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮功能在腎移植術(shù)后得到明顯改善，而這種改善與腎移植受者術(shù)后25(OH)D水平升高相平行。如果兩者之間存在因果關(guān)系，則25(OH)D的升高可部分解釋腎移植術(shù)后受者心血管疾病發(fā)生風險下降。

在健康人群和透析人群中都觀察到低血清25(OH)D與心血管疾病的發(fā)生相關(guān)。Marcén等[37]觀察了331例腎移植受者，術(shù)后1年77.3%的受者存在維生素D不足。隨訪觀察心血管事件的發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，其與血清25(OH)D水平無關(guān)。計算心血管疾病的十年累積發(fā)病率，正常維生素D狀態(tài)的患者為29.3% ，維生素D不足和維生素D缺乏者分別為31.6% 和51.9% (P=0.216)。該作者同時觀察了腎移植術(shù)后腫瘤的發(fā)生，也未發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D水平與之相關(guān)。鑒于樣本量較少和發(fā)病率較低，作者認為該項結(jié)果僅有參考意義。

深靜脈血栓是腎移植受者最常見的血栓性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，服活性維生素D(骨化三醇)能夠減低腎移植術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)病率[38]。一項對兒童腎移植受者的觀察發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D水平與術(shù)后高血壓相關(guān)[39]。

維生素D缺乏與腎移植后骨病 腎移植后骨病發(fā)生率較高且往往被人們忽視。根據(jù)骨活檢資料分析，移植后低轉(zhuǎn)化型骨病最常見，受者骨質(zhì)丟失和骨折風險增加；尤其在移植后最初的幾個月內(nèi)骨質(zhì)丟失呈現(xiàn)快速進展。移植后最初6月，大多數(shù)受者發(fā)生0.05%～14.5%的骨質(zhì)丟失，移植后1年仍有0.1%～8.2%的骨質(zhì)持續(xù)丟失。一項包括55例平均移植后8.1年，隨訪時間22±5月的受者的骨密度縱向評估的研究發(fā)現(xiàn)，腎移植受者腰椎骨密度逐年下降1.7%[40]。也有研究認為，腎移植1～2年后骨質(zhì)丟失將不再繼續(xù)[41,42]。但無論何時，腎移植受者的骨密度值總是低于健康對照人群。

維生素D缺乏是腎移植后骨病形成的重要原因，但鈣、磷、鎂代謝改變，PTH、堿性磷酸酶及成纖維細胞生長因子23變化也不同程度影響移植后受者的骨代謝。神經(jīng)鈣蛋白抑制劑與骨質(zhì)疏松關(guān)系密切，皮質(zhì)激素不僅引起骨質(zhì)疏松，且可致不同程度的骨壞死；雷帕霉素等不僅引起成骨細胞增生，而且能使破骨細胞介導(dǎo)的骨重吸收減少或變異。腎移植受者常見的骨病見圖1[43]。

腎移植后骨病的治療包括減撤激素、使用雙磷酸鹽和維生素D制劑、鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、狄諾塞麥等治療，但這些治療方案仍需大型前瞻性的臨床研究全面評價其療效。

圖1 腎移植受者常見的四種主要骨病[43]

免疫抑制方案、PTH水平和殘余腎功能檢查能預(yù)測腎移植術(shù)后低1,25(OH)2D[44]。 小結(jié)：既往人們認識到維生素D在機體鈣磷代謝中的作用。然而，近期的研究更新了對維生素D的認識，發(fā)現(xiàn)其對人體的影響更為深遠。除鈣磷代謝外，維生素D及其活性形式1,25(OH)2D對多種組織具有促分化、抗增生作用；維生素D可以影響基因表達，影響免疫調(diào)節(jié)、細胞分化、血管生成、血壓調(diào)節(jié)、骨骼肌肉代謝等許多重要的病理生理過程。對維生素D的新認識，為CKD和腎移植領(lǐng)域的研究提供了很多新思路，為揭示疾病的發(fā)生及進展機制提供了新線索。

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