慢性腎臟病(CKD)是心血管疾病(CVD)的獨(dú)立危險因素[1,2]。因終末期腎病(ESRD)行維持性血液透析(MHD)患者半數(shù)死于CVD[3]，其中<45歲的MHD患者CVD死亡風(fēng)險是同齡人群的100倍[4]。脂代謝異常是動脈粥樣硬化性病變形成的必要因素，也是誘發(fā)CVD，尤其是發(fā)生冠心病的重要危險因素。CKD患者早期即可出現(xiàn)脂代謝異常，而MHD患者的脂代謝問題更為普遍和突出[5]。近年來，已有大量研究證實(shí)羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑(簡稱為他汀)為代表的調(diào)脂治療藥物能改善心腦血管事件發(fā)生率及相關(guān)死亡率[6-8]，他汀類藥物應(yīng)用于冠心病、腦卒中、糖尿病、代謝綜合征等心腦血管事件高?；颊咭酁榕R床所公認(rèn)。遺憾的是他汀類藥物應(yīng)用于CKD，特別是MHD患者的療效及安全性仍缺乏系統(tǒng)評價，新近公布的幾項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對照、多中心臨床研究結(jié)果未能與理論預(yù)期相符，更是將該問題的爭議推向了新的高度。本文對他汀類藥物應(yīng)用于MHD患者的研究進(jìn)展作一綜述。

MHD患者脂代謝特點(diǎn)

血脂是血漿中的中性脂肪[膽固醇和三酰甘油(TG)]和類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)的總稱。膽固醇和TG是血脂的主要組分，參與機(jī)體重要的生理或病理生理過程，通常意義上的脂代謝即是指膽固醇和TG的代謝。脂質(zhì)難溶于水，在血漿中必須與載脂蛋白(Apo)結(jié)合以脂蛋白的形式存在。應(yīng)用超速離心方法，可將脂蛋白分為：乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。近年來，提出了非高密度脂蛋白(non-HDL)的概念，是指VLDL、LDL和中間密度脂蛋白(IDL)的總和。研究顯示non-HDL血液濃度不受進(jìn)餐與否的影響，預(yù)測冠心病風(fēng)險的價值優(yōu)于LDL。各類血漿脂蛋白的分類、性質(zhì)、組分及主要功能見表1[9]。

隨著腎功能減退，CKD患者常伴嚴(yán)重的脂代謝異常，而MHD患者的脂代謝紊亂愈加突出，稱為“尿毒癥血脂異?！盵10]。研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者不僅存在血脂“數(shù)量”異常[11,12]，主要表現(xiàn)為TG、VLDL水平升高和HDL水平降低，TC和LDL水平正?；蚪档?；還有血脂“質(zhì)量”異常，表現(xiàn)為LDL顆粒趨于致密，HDL成分中ApoCⅡ、ApoCⅢ均顯著增加，而轉(zhuǎn)鐵蛋白則明顯減低[13-15]。

MHD患者脂代謝紊亂主要與尿毒癥微炎癥狀態(tài)導(dǎo)致脂代謝相關(guān)酶的水平和活性異常有關(guān)[16]；此外，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[17]、肝臟合成增加[18]、長期應(yīng)用肝素或低分子肝素[19,20]、透析器膜材料[21,22]、透析液種類及其凈化程度[23,24]、透析齡[25]等對脂代謝均有不同程度的影響，加重脂代謝的異常。

表1 各類血漿脂蛋白的分類、性質(zhì)、組分及主要功能[12]

MHD患者他汀類藥物臨床研究

他汀類藥物降脂治療的臨床研究包括普伐他汀匯集項(xiàng)目(PPP)、辛伐他汀生存研究(4S)、評價瑞舒伐他汀的干預(yù)試驗(yàn)(JUPITER)等，均納入了部分腎功能輕中度減退的CKD患者，這些研究不僅證實(shí)LDL水平降低1mmol/L心腦血管事件風(fēng)險降低20%，從而奠定了他汀類藥物降脂治療的臨床地位，并且明確指出對于早中期CKD患者應(yīng)用他汀類藥物同樣可顯著改善心腦血管事件預(yù)后(表2)[26-28]?，F(xiàn)行公布的指南有關(guān)CKD患者降脂治療的建議見表3[29-32]。2013年1月改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)公布了《KDIGO慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》[33]，更新了CKD概念、診斷、預(yù)防和治療等方面內(nèi)容，旨在提高醫(yī)務(wù)工作者對CKD的診療水平，對臨床工作具有積極的指導(dǎo)意義。KDIGO指南對現(xiàn)階段有關(guān)CKD患者降脂治療的研究給予了積極評價，并于2013年正式發(fā)布《KDIGO慢性腎臟病血脂管理臨床實(shí)踐指南》。有關(guān)該指南草案的一項(xiàng)關(guān)鍵建議是提出對年齡>50歲伴血管粥樣硬化的CKD患者無論其LDL水平如何，均應(yīng)接受降脂治療。

表2 CKD患者應(yīng)用他汀類藥物的臨床試驗(yàn)[26-28]

盡管MHD患者脂代謝異常更顯著、發(fā)生CVD事件的風(fēng)險更高，但目前他汀類藥物臨床應(yīng)用的研究仍非常有限。早期的一些回顧性研究提示他汀類藥物可降低MHD患者的CVD死亡風(fēng)險率達(dá)36%[34,35]，但近期相繼公布的3項(xiàng)大型前瞻性、隨機(jī)、對照、多中心研究并未取得令人鼓舞的結(jié)論。

“4D”研究(Die Deutsche Diabetes Dialyse Study)[36]是一項(xiàng)面向糖尿病MHD患者的阿托伐他汀應(yīng)用研究，從1998年至2004年隨訪結(jié)束共納入1 255例2型糖尿病MHD患者，年齡18～80歲，透析齡均<2年，排除充血性心力衰竭、頑固性高血壓或3月內(nèi)合并心肌梗死等患者?；颊唠S機(jī)進(jìn)入阿托伐他汀組(20 mg/d)和安慰劑組，中位隨訪年限約4年，主要研究終點(diǎn)包括各種心血管病死亡、致死性中風(fēng)以及非致死性心肌梗死或中風(fēng)；次要終點(diǎn)為全因死亡、所有心腦血管事件的總和。結(jié)果顯示(1)血脂變化：治療4周后阿托伐他汀組LDL濃度中位值由3.13 mmol/L降至1.86 mmol/L，降幅達(dá)42%；安慰劑組LDL濃度中位值由3.23 mmol/L降至3.10 mmol/L，降幅僅為1.3%；隨訪期末兩組間LDL水平差異有減少趨勢，但仍非常顯著。(2)臨床獲益：阿托伐他汀組隨訪第1年和第3年末主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率分別為12.6%和31.9%，安慰劑組分別為11.2%和30.5%，阿托伐他汀治療較安慰劑主要終點(diǎn)事件的相對風(fēng)險(RR)下降僅8%；其中心血管病死亡、非致死性心肌梗死或中風(fēng)的發(fā)生率均無差異，而致死性中風(fēng)的發(fā)生率阿托伐他汀組略高于安慰劑組。次要研究終點(diǎn)比較，兩組全因死亡率和腦血管事件發(fā)生率均無差異；心血管事件發(fā)生率阿托伐他汀組略低于安慰劑組，主要是需要冠脈旁路移植或經(jīng)皮冠脈重建的獲益。(3)安全性評價：兩組均未出現(xiàn)橫紋肌溶解癥或嚴(yán)重肝功能受損，藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥兩組各有1例?？傊?D”研究結(jié)果提示阿托伐他汀治療可有效降低糖尿病MHD患者的LDL水平，但不能降低心血管病死亡、非致死性心肌梗死或中風(fēng)等心腦血管事件的總體發(fā)生率，患者的臨床獲益有限。

“AURORA”研究(A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular hemodialysis:an Assessment of survival and cardiovascular events) 與“4D”研究對象限于伴糖尿病的MHD患者不同，2009年結(jié)束的“AURORA”研究主要納入非糖尿病的MHD患者，病例數(shù)更多，以評估瑞舒伐他汀對MHD患者心腦血管事件的影響[37]。該研究共納入2 773例MHD患者，年齡50～80歲，中位透析齡3.5年，排除6月內(nèi)應(yīng)用過他汀類藥物、嚴(yán)重血液系統(tǒng)或胃腸道疾病、惡性腫瘤、重度感染、代謝性疾病(糖尿病除外)者?；颊唠S機(jī)入組瑞舒伐他汀組(10 mg/d)和安慰劑組，平均隨訪3.2年。主要研究終點(diǎn)包括各種心腦血管病死亡及非致死性心肌梗死或中風(fēng)的發(fā)生率，次要終點(diǎn)為全因死亡率及各種心腦血管事件或血管重建。結(jié)果顯示(1)血脂變化：治療3月后瑞舒伐他汀組LDL濃度中位值由2.5 mmol/L降至1.4 mmol/L，降幅達(dá)42.9%；安慰劑組LDL濃度中位值由2.4 mmol/L降至2.3 mmol/L，降幅僅為1.9%。與“4D”研究結(jié)果類似，隨訪期末兩組間LDL水平差異有所減少，但仍非常顯著。(2)臨床獲益：瑞舒伐他汀組與安慰劑組主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率分別為9.2和9.5(單位：次/100患者·年，下同)，風(fēng)險比(HR)為0.96；其中心血管病死亡、非致死性心肌梗死或中風(fēng)的發(fā)生率均無差異，甚至以性別、年齡、吸煙狀況、合并糖尿病、血壓水平、LDL水平、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平等因素進(jìn)一步分組，各亞組間主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率也均無差異。次要研究終點(diǎn)中兩組全因死亡發(fā)生率分別為13.5和14.0，HR為0.96，亦無差異。(3)安全性評價：與“4D”研究結(jié)果類似，兩組間不良事件的發(fā)生率無差異，其中藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1.2%和0.8%?？傊癆URORA”研究表明，瑞舒伐他汀不能降低非糖尿病MHD患者的心腦血管病死亡、非致死性心肌梗死或中風(fēng)等事件的發(fā)生率。

“SHARP”研究(Study of Heart and Renal Protection) 2011年公布的“SHARP”研究是迄今為止包含MHD患者在內(nèi)的最大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)[38,39]，納入標(biāo)準(zhǔn)為血清肌酐≥150.2 μmol/L(男)或132.6 μmol/L(女)且年齡≥40歲的CKD患者，包括MHD或PD患者，排除心肌梗死或冠脈血運(yùn)重建病史患者?！癝HARP”研究共納入9 270例不同階段的CKD患者，其中2 527例為MHD患者，占總病例數(shù)的27%?；颊唠S機(jī)進(jìn)入聯(lián)合治療組(辛伐他汀20 mg/d+依折麥布10 mg/d)和安慰劑組，中位隨訪4.9年。主要研究終點(diǎn)包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、非出血性中風(fēng)及所有動脈血管血運(yùn)重建。結(jié)果顯示(1)血脂變化：治療前聯(lián)合治療組LDL中位值為2.77 mmol/L,1年后下降38%，2.5年后下降36%，4年后下降30%，安慰劑組LDL中位值為2.78 mmol/L，1年后略有升高，2.5年后下降5%，4年后下降2%，兩組間各年份差異均非常顯著。(2)臨床獲益：聯(lián)合治療組隨訪期末主要終點(diǎn)事件發(fā)生率較安慰劑組降低17%，差異非常顯著。其中聯(lián)合治療組在非出血性中風(fēng)和冠脈血運(yùn)重建事件發(fā)生率低于安慰劑組，而非致死性心肌梗死、冠心病死亡、出血性中風(fēng)、非冠脈血運(yùn)重建事件均無差異；在心腦血管病死亡、非心腦血管病死亡及全因死亡等死亡“硬終點(diǎn)”的比較均無差異。矯正性別、年齡、血壓、糖尿病、血脂分層、估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)、MHD、腹膜透析(PD)等因素后，各水平亞組間比較均無差異。(3)安全性評價：兩組間不良事件包括激酶、轉(zhuǎn)氨酶升高及膽石癥、肌痛發(fā)生率均無差異，但聯(lián)合治療組終止治療發(fā)生率為1.1%，高于安慰劑組的0.6%。需要指出的是，“SHARP”研究納入的對象包含了CKD 2～5期的所有患者，盡管其總體病例數(shù)規(guī)模龐大，但MHD病例數(shù)卻略低于早些的“AURORA”研究，如單純進(jìn)行MHD患者亞組分析其統(tǒng)計(jì)學(xué)效力并不高于“AURORA”研究。為此，“SHARP”研究中采用了“第三方評估”的手段，即通過比較發(fā)現(xiàn)兩組間透析患者(包括MHD、PD)與非透析患者構(gòu)成比以及各類事件構(gòu)成比的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，間接推斷MHD患者與其他階段的CKD患者一樣可從辛伐他汀和依折麥布聯(lián)合降脂治療中獲益，但對MHD患者的心腦血管病死亡及全因死亡等“硬終點(diǎn)”均無改善。

對臨床研究結(jié)果的解讀

“4D”、“AURORA”和“SHARP”研究是迄今關(guān)于MHD患者應(yīng)用他汀類藥物降脂治療的僅有的三項(xiàng)大型前瞻性、隨機(jī)、對照研究，研究的設(shè)計(jì)及結(jié)果見表3。這三項(xiàng)研究共同揭示了單純他汀類藥物降脂治療對MHD患者的總體生存無改善作用。因此，他汀能否成為MHD患者一線治療藥物仍存在較多疑問。Heymann等[40]提出“后SHARP時代”(post-sharp era)他汀應(yīng)用于CKD患者需要解決六個方面問題：(1)CKD能否視為CVD獨(dú)立危險因素；(2)CKD患者需要降脂治療的血脂閾值；(3)CKD患者臨床獲益與血脂下降水平關(guān)聯(lián)性如何；(4)他汀是否僅應(yīng)作為CKD患者出現(xiàn)CVD后的二級預(yù)防用藥；(5)CKD合并糖尿病與不合并糖尿病的降脂策略是否有所區(qū)別；(6)CKD患者使用他汀的安全性是否已充分確認(rèn)。上述六個方面問題同樣適用于MHD患者。 盡管存在一些設(shè)計(jì)上的不足，“4D”、“AURORA”和“SHARP”研究仍然提供了重要的線索。

表3 CKD患者降脂治療指南[32-35]

首先，MHD患者具有降脂治療的適應(yīng)證。2004年發(fā)表的一項(xiàng)大宗人群隊(duì)列研究指出在矯正性別、年齡、種族、伴隨疾病及社會經(jīng)濟(jì)狀況后，以膳食改良計(jì)劃公式(MDRD)所估計(jì)的eGFR水平與患者的全因死亡、心血管事件及住院率呈顯著負(fù)相關(guān)[41]。2012年9月《Lancet》發(fā)表的一項(xiàng)研究更進(jìn)一步指出[42]，CKD與糖尿病一樣，是冠心病的等危癥。這項(xiàng)涉及近130萬人群、平均隨訪4年的回顧性對照研究顯示，對既往無心肌梗死、eGFR 為15～59.9 ml/(min·1.73m2)的 CKD 3～4期患者急性冠脈事件發(fā)生率平均為6.9/1000例患者·年，顯著高于合并糖尿病患者的5.4/1 000例患者·年，特別是eGFR<45ml/(min·1.73m2)伴嚴(yán)重蛋白尿的CKD患者其發(fā)生率甚至接近后者的2倍。對照上述人群研究，當(dāng)CKD進(jìn)展至MHD階段時，“4D”研究中糖尿病MHD患者心肌梗死或冠心病死亡年發(fā)生率高達(dá)8.2%，“AURORA”研究中對照組患者相應(yīng)事件的發(fā)生率也達(dá)5.3/100例患者·年，均遠(yuǎn)高于上述CKD或糖尿病人群。因此，MHD患者既是冠心病事件的極高危人群，同時也是降脂治療的合適人群。MHD患者如此之高的冠心病事件發(fā)生率一方面提示臨床應(yīng)盡早干預(yù)CKD患者的血脂異常，減緩動脈粥樣硬化的發(fā)生；另一方面也提示MHD患者發(fā)生冠心病事件的主要風(fēng)險并非血脂異常，降脂治療必須配合對其他危險因素的干預(yù)。

其次，MHD患者他汀類藥物治療的臨床獲益已相對局限?！?D”、“AURORA”和“SHARP”研究共同的結(jié)論是盡管血脂LDL水平均有顯著的降低，但有關(guān)死亡的“硬終點(diǎn)”均未有獲益。有學(xué)者嘗試對上述研究結(jié)果進(jìn)行解讀，Navaneethan等[43]分析主要原因如下：(1)MHD患者具有特殊的心血管病病理基礎(chǔ)。CKD患者存在顯著的血流動力學(xué)的紊亂和代謝功能的異常，兩者共同作用導(dǎo)致動脈血管壁病理性重構(gòu)，具體包括與礦物質(zhì)代謝異常相關(guān)的動脈血管鈣化及修飾、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性亢進(jìn)、內(nèi)皮素合成分泌增加、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、氧化應(yīng)激和非對稱性二甲基精氨酸、抗衰老分子Klotho的增加等因素。進(jìn)入ESRD/MHD階段的患者隨透析齡的增長，上述血管病理性重構(gòu)明顯加速[44]。顯然他汀類藥物的單一治療方式干預(yù)不能阻斷或逆轉(zhuǎn)該病理過程。(2)MHD患者具有特殊的死因構(gòu)成，猝死和心律失常超過了致死性心肌梗死或中風(fēng)?！?D”研究中阿托伐他汀組死因構(gòu)成中猝死占13%，超過了致死性心肌梗死或中風(fēng)的比重(7%)，影響研究終點(diǎn)的評價。(3)研究設(shè)計(jì)或?qū)嵤┲械娜毕荩骸?D”和“AURORA”研究中部分患者服用了其他類型他汀藥物，如研究者推測“AURORA”中該部分患者占總?cè)藬?shù)的35%～40%，這些“混雜因素”的存在降低了統(tǒng)計(jì)學(xué)效力；“SHARP”研究聯(lián)用了依折麥布，最終的臨床獲益不能完全歸為他汀類藥物。此外，Strippoli等[45]認(rèn)為“4D”和“AURORA”研究將非動脈粥樣硬化事件納入研究終點(diǎn)客觀上削弱了兩組間的差異。Baigent等[46]則提出“SHARP”研究中將MHD與PD患者合并進(jìn)行“第三方評估”并不恰當(dāng)，因?yàn)镻D患者脂代謝異常較MHD患者更突出，他汀類藥物對PD患者的心血管保護(hù)作用較MHD患者更顯著。因此，迫切需要設(shè)計(jì)良好、更大樣本量的前瞻性臨床研究驗(yàn)證他汀類藥物對MHD患者的療效。

表4 MHD患者應(yīng)用他汀類藥物臨床試驗(yàn)[38-41]

再者，MHD患者降脂治療的閾值和靶目標(biāo)尚有待更深入研究。MHD患者血脂異常并非表現(xiàn)為LDL水平的異常升高，“4D”、“AURORA”和“SHARP”研究治療前他汀組的LDL水平中位值分別為3.2 mmol/L、2.5 mmol/L和2.77 mmol/L。“4D”和“SHARP”研究根據(jù)指南推薦的CKD 2～4期LDL閾值100 mg/dl(2.5 mmol/L)進(jìn)行了亞組分析，“AURORA”研究由于LDL平均水平較低，以2.0～2.8 mmol/L為界進(jìn)行了比較。三項(xiàng)研究中他汀治療后LDL降幅均能達(dá)到或接近40%，但LDL不同水平的亞組間臨床獲益比較均無顯著差異，表明MHD患者的血脂因素在冠心病事件風(fēng)險中的權(quán)重有別于早中期CKD患者。未來的研究設(shè)計(jì)，有必要參考上述三項(xiàng)研究重新擬定降脂治療的閾值和靶目標(biāo)水平，同時篩選對MHD患者靈敏度和特異性更好的血脂評價指標(biāo)。由于non-HDL較LDL固有的優(yōu)勢，對MHD患者開展non-HDL相關(guān)研究不失為一條新途徑。

最后，“4D”、“AURORA”和“SHARP”研究均顯示他汀類藥物在MHD患者中同樣具有良好的安全性，為后續(xù)開展新的試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。他汀類藥物罕見的不良反應(yīng)有肌炎、橫紋肌溶解，后者可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。對于MHD患者,“強(qiáng)化他汀”治療方案單純增加劑量存在較大的風(fēng)險?！癝HARP”研究中辛伐他汀劑量減半同時聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑依折麥布同樣取得良好的降脂效果，且并發(fā)癥未見顯著增加，有望為將來的研究提供新選擇。

小結(jié)：目前的臨床研究顯示MHD患者應(yīng)用他汀類藥物可有效降低LDL水平，但未能從總體上改善MHD患者CVD死亡風(fēng)險。他汀類藥物能否成為MHD患者一線治療藥物尚需設(shè)計(jì)良好的更大規(guī)模臨床研究以明確。

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