日色提

H7N9這個(gè)字母加數(shù)字的組合，最近讓國(guó)人心神不寧。

自1931年病毒學(xué)家理查德·蕭普發(fā)覺(jué)流感病毒的蛛絲馬跡以來(lái)，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的流感病毒家族成員已逾百種之多。此次H7N9亞型禽流感病毒感染人類(lèi)病例的首次出現(xiàn)，已讓公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)嚴(yán)陣以待。

初識(shí)禽流感

禽流感是由禽流感病毒引起的動(dòng)物傳染病，常發(fā)于禽鳥(niǎo)中，有時(shí)也出現(xiàn)在豬、馬、海豹和鯨等哺乳類(lèi)動(dòng)物中。相對(duì)于每年季節(jié)性流感的龐大人群，人感染禽流感的病例雖常常引起恐慌，但客觀而言仍屬罕見(jiàn)情形。

禽流感兼具古老和新鮮于一體。這種病在地球上存在已久，肇事的流感病毒通過(guò)頻繁突變，總能先人一步，造成非周期性全球流行。就種屬而言，禽流感病毒與人流感病毒均歸類(lèi)為正粘病毒科旗下。這是一類(lèi)帶包膜的RNA（核糖核酸）病毒。根據(jù)其核蛋白抗原的不同，流感病毒可劃分為甲、乙、丙三型。引發(fā)人和禽鳥(niǎo)流感的主要是甲型流感病毒。

在結(jié)構(gòu)上，流感病毒有個(gè)顯著特點(diǎn)：其包膜上存在兩種由病毒基因編碼的蛋白抗原——血凝素（又稱(chēng)H抗原）和神經(jīng)氨酸酶（又稱(chēng)N抗原）。迄今，研究者已在禽流感病毒中發(fā)現(xiàn)了16種H抗原和9種N抗原。他們用這兩種抗原的首字母，根據(jù)其不同的組合，將病毒分為若干亞型，禽流感中著名的H5N1和H7N9亞型正是由此而來(lái)。

一株流感病毒能否成為一個(gè)狠角色，在很大程度上取決于這兩種抗原的特點(diǎn)，其中尤以H抗原最為重要。在流感病毒感染宿主細(xì)胞的過(guò)程中，H抗原扮演著摧城拔寨的先鋒角色。它先與動(dòng)物細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，并在細(xì)胞膜上打開(kāi)一個(gè)通道，讓病毒長(zhǎng)驅(qū)直入。接著病毒會(huì)接管細(xì)胞內(nèi)的生命物質(zhì)制造廠，并以自身為模板，生成一群新病毒。爾后在N抗原的幫助下，子代病毒脫離老巢，奔向下一個(gè)目標(biāo)。

禽流感走上舞臺(tái)

研究表明，近現(xiàn)代以來(lái)，造成流感全球性大流行的病毒——H1N1（1918年）、H2N2（1957年）和H3N2（1968年）——均來(lái)自禽鳥(niǎo)。尤其是1918年“西班牙小姐”H1N1毀滅性地橫掃全球，在全球范圍內(nèi)致死超過(guò)數(shù)千萬(wàn)人，至今仍是各國(guó)疾控機(jī)構(gòu)的夢(mèng)魘。

慶幸的是，1968年后，流感的屠刀似乎收進(jìn)了刀鞘，研究者長(zhǎng)年未觀測(cè)到人際間流感的流行狀況有大的波動(dòng)。也正因如此，禽流感一直未引起各界的太多關(guān)注。不過(guò)大風(fēng)起于青萍之末，1998年中國(guó)香港的一次人感染禽流感小型疫情讓衛(wèi)生專(zhuān)家們察覺(jué)到了一絲不祥氣息。

當(dāng)時(shí)距流感在人際間最后一次大傳播已經(jīng)過(guò)去近30年。平靜的水面下暗流涌動(dòng)，原本只在雞體內(nèi)存在、不會(huì)引起多大動(dòng)靜的H5N1禽流感病毒勃然露出殺手面目，導(dǎo)致染病家禽大批死亡。更重要的是首例人感染禽流感H5N1病例隨即出現(xiàn)。2003年，H5N1病毒在東亞和東南亞再掀波瀾，泰國(guó)、日本、韓國(guó)、印度尼西亞、巴基斯坦、老撾及中國(guó)均未能幸免。這一輪疫情導(dǎo)致數(shù)十人不治身亡。

此次流行的禽流感病毒傳播速度之快、范圍之廣、毒性之強(qiáng)均前所未有。被病毒攻陷的人會(huì)患上嚴(yán)重的典型肺炎，迅速出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征的癥狀，死亡率高達(dá)75%。這些現(xiàn)象與數(shù)據(jù)都說(shuō)明H5N1病毒發(fā)生了突變，導(dǎo)致其毒性增強(qiáng)，宿主范圍擴(kuò)大。

近一段時(shí)間在中國(guó)長(zhǎng)三角地區(qū)散發(fā)出現(xiàn)的H7N9亞型最早于2008年從西班牙加泰羅尼亞的小水鴨中首次被分離出來(lái)，后來(lái)在中歐、北美等許多國(guó)家相繼現(xiàn)身。本次中國(guó)長(zhǎng)三角的H7N9疫情中，除一位4歲病童順利康復(fù)外，已造成數(shù)人死亡。

要知道這是世界首次發(fā)現(xiàn)的H7N9亞型禽流感直接感染人類(lèi)，其中沒(méi)有通常的中間宿主——豬的幫助。雖然感染者的死亡率尚未達(dá)到H5N1病毒的程度，但考慮到其中重癥比例較高，顯示這株病毒的毒性不容小覷。唯一令人慶幸的是目前尚未發(fā)現(xiàn)該病毒有人際間傳播的跡象，這多少讓人松了口氣。

達(dá)摩克里斯之劍

伴隨著科技進(jìn)步和理念更新，人們對(duì)禽流感的認(rèn)知也愈加深入，但我們離謎底完全揭曉的終點(diǎn)依然有漫漫長(zhǎng)路要走。

2009年，美國(guó)孟菲斯圣猶大兒童研究醫(yī)院著名傳染病學(xué)家雷切爾·薩洛蒙與羅伯特·韋伯斯特合作在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了一篇題為《流感病毒之謎》的綜述。在文中，他們提出，流感病毒最大的未解之謎是病毒H抗原發(fā)生突變后能否使其搖身變?yōu)榱鞲写罅餍械脑獌床《尽?/p>

如上所述，H抗原扮演了病毒侵襲宿主細(xì)胞的先鋒角色。它就像一把鑰匙，如能打開(kāi)宿主細(xì)胞膜上的鎖（即與唾液酸受體相結(jié)合），就意味著病毒可以登堂入室，反客為主。但是不同的宿主相當(dāng)于不同的鎖，而H抗原并非萬(wàn)能鑰匙，它只能通過(guò)不斷突變來(lái)適應(yīng)鎖孔。

此次H7N9病毒似乎也是如此。經(jīng)中國(guó)科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究人員初步鑒定其遺傳背景，它很可能是攜帶H7N3和H7N9亞型病毒的韓國(guó)野鳥(niǎo)遷徙至中國(guó)長(zhǎng)三角地區(qū)，接觸了江浙滬一帶的鴨群，使后者染上了H7亞型病毒，此后再與當(dāng)?shù)財(cái)y帶H9N2亞型病毒的雞群接觸，最終經(jīng)基因重配成為新型H7N9禽流感病毒。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，雖然總體而言H7抗原的片段并未有太多變化，但決定與鎖孔契合度的“鑰匙齒”位置上的關(guān)鍵氨基酸發(fā)生了變化。這種變化似乎為薩洛蒙與韋伯斯特關(guān)注的研究課題提供了重要線索。

有科學(xué)家認(rèn)為，從進(jìn)化角度而言，打破人禽屏障、具備人際間傳播能力的禽流感病毒遲早會(huì)浮現(xiàn)世間，這并非臆想而是大概率事件。當(dāng)這樣的“黑天鵝”出現(xiàn)之際，病毒已發(fā)生哪些變化，如何有針對(duì)性地未雨綢繆？不久前，荷蘭鹿特丹伊拉斯莫斯大學(xué)的羅恩·福徹研究組和美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的河岡義裕研究組，分別開(kāi)展相關(guān)研究，試圖回答這一問(wèn)題。

福徹小組的路線是對(duì)H5N1病毒進(jìn)行修改，使其能與哺乳動(dòng)物鼻腔和呼吸道上皮細(xì)胞相結(jié)合。爾后利用這一人工突變的病毒來(lái)感染雪貂（對(duì)流感病毒的易感性與人類(lèi)很相似）。只經(jīng)過(guò)10輪試驗(yàn)，科學(xué)家就得到了能通過(guò)空氣傳播的新病毒。研究者還發(fā)現(xiàn)，只需5處突變就能讓這種病毒具備空氣傳播的能力，而這些突變?cè)缫汛嬖谟谧匀唤绮煌瑏喰偷那萘鞲胁《局小?/p>

河岡小組的做法更為大膽，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中將H5N1病毒中的H抗原和2009年讓人虛驚一場(chǎng)但傳播力超強(qiáng)的H1N1病毒的基因，進(jìn)行人工重組，同樣得到可借助空氣傳播的新病毒。最終這兩項(xiàng)研究經(jīng)美國(guó)國(guó)家生物安全科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)與世界衛(wèi)生組織允許后，分別發(fā)表于權(quán)威期刊《自然》和《科學(xué)》上。

從這些研究中，我們不難看出，高致病性禽流感的人際間傳播并非什么難事，達(dá)摩克里斯之劍已然懸起。

藥物與疫苗

在禽流感疫情肆虐時(shí)，患者的最大愿望恐怕就是能有藥到病除的治療手段，但面對(duì)病毒的“奇技淫巧”，人類(lèi)目前的一些手段似乎難以招架。

禽流感病毒這類(lèi)RNA病毒在復(fù)制自身時(shí)，需要首先轉(zhuǎn)錄為DNA（脫氧核糖核酸）并以此為模板才能用于復(fù)制。但這一過(guò)程所使用的逆轉(zhuǎn)錄酶相當(dāng)不靠譜，由此得到的DNA突變率十分驚人。雖然這意味著禽流感病毒無(wú)法將遺傳信息穩(wěn)定地傳遞給子代病毒，但藉由這一“錯(cuò)誤”，病毒通過(guò)不斷突變從而有機(jī)會(huì)規(guī)避疫苗作用或藥物追殺。

以疫苗為例，歷史上很多令人聞之色變的傳染病在疫苗的強(qiáng)大作用之下，紛紛停止屠戮的腳步。但禽流感以頻繁突變?yōu)槔魍芎芸炖@過(guò)疫苗的阻礙。這就如同讓擅長(zhǎng)固定靶的槍手去射移動(dòng)靶，成績(jī)?nèi)绾慰上攵?。而且以現(xiàn)有技術(shù)水平，要想研發(fā)一款針對(duì)新興禽流感病毒的疫苗，最快也要4-6個(gè)月。這一時(shí)間差基本無(wú)法滿足早期抗擊疫情的需求。

藥物也不例外。當(dāng)前公認(rèn)的有兩種抗流感藥物：M2離子通道阻斷劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑。這些藥同樣可稱(chēng)為固定靶槍手，因此也會(huì)面臨與疫苗同樣的困境。另外，二者雖對(duì)流感病毒復(fù)制均有抑制作用。但均需在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)服用才有效。在國(guó)內(nèi)現(xiàn)今條件下，很多患者在因禽流感就醫(yī)時(shí)已錯(cuò)過(guò)這一服藥窗口期。在經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生條件差的農(nóng)村，一般患者到醫(yī)院就診時(shí)已發(fā)病數(shù)日。因此在防控新型禽流感方面，很難對(duì)上述兩種藥的效果做出準(zhǔn)確評(píng)估。

禽流感病毒與人類(lèi)間剪不斷理還亂的歷史已經(jīng)糾結(jié)數(shù)十萬(wàn)年之久，二者對(duì)于生存和繁衍的渴望均已深深刻在彼此的基因組深處。如今，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的護(hù)佑下，人類(lèi)與禽流感在賽跑中尚能稍稍領(lǐng)先半個(gè)身位。不過(guò)在人們身后如形隨形、緊追不舍的禽流感病毒在未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間將始終是人類(lèi)的心腹之患。

（作者為科普作家）