楊振顯

【摘 要】目的：探討農(nóng)村地區(qū)4種抗高血壓藥物4周治療降壓療效及不良反應的差異。方法：以社區(qū)為基礎(chǔ)的隨機、雙盲臨床試驗。在巴州地區(qū)入選40-75歲未經(jīng)治療的高血壓患者3 408例。隨機分配到阿替洛爾組（12·5-25 mg/d）594例，雙氫克尿噻組（12·5-25 mg/d）891例，硝苯地平緩釋劑組（20-40 mg/d）947例，卡托普利組（25-50 mg/d）976例。隨訪治療4周后血壓和不良反應。結(jié)果：治療4周整體達標率收縮壓44·5%，舒張壓56·2%。雙氫克尿噻組和硝苯地平緩釋劑組男、女性收縮壓和舒張壓達標率均顯著優(yōu)于卡托普利組和阿替洛爾組（均P<0·001）。調(diào)整年齡、血糖、藥物劑量、治療前血壓等因素后，收縮壓降壓反應在雙氫克尿噻組[男（-18·7±1·2）mmHg（1 mmHg=0·133 kPa），女（-21·5±1·9）mmHg]和硝苯地平緩釋劑組[男（-20·9±1·3）mmHg，女（-23·1±1·7）mmHg]顯著優(yōu)于阿替洛爾組[男（-11·2±1·5）mmHg，女（-16·6±1·0）mmHg]和卡托普利組[男（-15·7±1·1）mmHg，女（-14·9±1·6）mmHg]，P<0·001?？ㄍ衅绽M舒張壓降壓反應顯著低于其他治療組（P<0·001）。雙氫克尿噻組不良反應（4·62%）顯著低于阿替洛爾組（11·1%）、硝苯地平緩釋劑組（8·03%）和卡托普利組（7·52%）（P<0·001）。結(jié)論：小劑量雙氫克尿噻的收縮壓降壓反應和達標率相對較高，不良反應發(fā)生率低，價格便宜，適合我國農(nóng)村高血壓患者的一線治療。

【關(guān)鍵詞】高血壓；抗高血壓藥物；降壓反應；不良反應

高血壓是腦卒中最重要的危險因素〔1〕，收縮壓降低10～12 mmHg（1 mmHg=0·133 kPa）和舒張壓降低5～6 mmHg可使腦卒中發(fā)病危險減少40%，冠心病發(fā)病危險減少16%，總死亡率減少20%〔2〕。中國農(nóng)村人群高血壓患病率迅速增加，從991年的15·9%（男性）和16·5%（女性）到2001年時的29·3%（男性）和26·9%（女性）〔3-4〕，城鄉(xiāng)差距縮小。但農(nóng)村高血壓患者的知曉率低，治療率和控制率更低，腦卒中的發(fā)病率高。許多患者從未接受過任何抗高血壓藥物治療，通常只有癥狀明顯的患者才間斷服用藥物治療。本研究旨在尋找價格便宜、降壓療效確定且不良反應較少的適合農(nóng)村高血壓患者的抗高血壓藥物。

1 對象與方法

1.1 試驗設計和入選人群以農(nóng)村社區(qū)為基礎(chǔ)的隨機、雙盲臨床試驗。運

用階段性隨機整群抽樣的方法選擇了庫爾勒市7個鄉(xiāng)鎮(zhèn)，篩選當?shù)貪h族、維族年齡40～75歲的農(nóng)村居民，每戶只邀請1人入選，以避免有近親血緣關(guān)系者重復參加。高血壓診斷標準為2個月內(nèi)3次不同時間檢查收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg。要求SBP≤180mmHg，DBP≤110 mmHg，且不合并研究藥物禁忌證。通過病史、體檢、心電圖、超聲心動圖、血尿生化檢查等排除繼發(fā)性高血壓通過3次篩查入選了未接受任何高血壓藥物治療或近8周內(nèi)未接受過藥物治療的高血壓患者3 408例，男1 158例，女2 250例，年齡（58·7±8·5）歲。體質(zhì)指數(shù)（BMI）26·1±3·6，腰臀比0·87±0·06， SBP（160·5±19·2） mm-Hg， DBP（95·9±11·0 ）mmHg，空腹血糖（5·58±1·8 ）mmol/L，TC（5·54±1·1） mmol/L，HDL-C（1·56±0·34） mmol/L， LDL-C （3·15±0·87）mmol/L，伴冠心病283例（占8.3%）、糖尿病341例（占10%），吸煙385例（占11.3%），飲酒528例（占15.5%）。

1.2 方法

1.2.1 血壓測量 由醫(yī)務人員依據(jù)標準血壓測量程序，采用立式水銀血壓計、并根據(jù)調(diào)查對象的右上臂圍選擇適當?shù)男鋷y量血壓。血壓測量前休息至少5 min后坐位測量3次血壓，每次測量間隔至少30 s，取3次血壓平均值作為分析血壓值。用藥前、2周和4周隨訪血壓均由同相同的醫(yī)務人員按標準程序在早上7～10點之間測量。

1.2.2 藥物治療方案及隨訪 3 408例按1∶1·5∶1·5∶1·5的比例隨機分到4個藥物治療組：阿替洛爾組（12·5～25 mg/d）594例，雙氫克尿噻組（12·5～25 mg/d）891例，硝苯地平緩釋劑組（10～20 mg/d）947例，卡托普利組（25～50 mg/d）976例。阿替洛爾、雙氫克尿噻、硝苯地平、卡托普利分別為北京益民制藥公司、中國常州制藥公司、青島黃海制藥公司、山東濰坊制藥公司產(chǎn)品。所有藥物外觀一樣，均使用代碼隱藏藥物名稱，2次/d，治療4周。4種藥物均從小劑量開始，在2周隨訪時根據(jù)血壓增加藥物劑量。治療2周和4周時檢測血壓和血鉀水平，如果2周時血鉀水平<3·5 mmol/L，則給予2～4 g/d的口服鉀補充治療。治療4周降壓反應定義為4周隨訪血壓值減去治療前血壓值；降壓達標定為SBP<140 mmHg，DBP<90 mmHg。不良反應根據(jù)患者自述的癥狀結(jié)合體檢結(jié)果、由專門臨床小組鑒定后確定。

1.3 統(tǒng)計學處理計量資料符合正態(tài)分布以-x±s表示。計量資料組間比較采用t檢驗或單因素方差分析（ANO-VA）。三酰甘油（TG）不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)分析（Mann-Whitney test）。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用協(xié)方差調(diào)整年齡、治療前血壓、BMI、身高、體重和血糖之后分析各藥物組間降壓反應的差異。采用SPSS13.0軟件包進行統(tǒng)計處理。

2 結(jié)果

2.1 各組研究對象基線臨床資料比較治療前SBP<140 mmHg和DBP<90 mmHg的比例非常低，各組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0·05）。年齡、性別、治療前血壓水平及血脂、血糖、吸煙、飲酒等基線資料在4個藥物治療組間差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0·05），

2.2 降壓反應 藥物治療4周后整體SBP降壓達標率為44·5%， DBP達標率為56·2%。治療4周后男性和女性的SBP及DBP降壓達標率在各組間均差異有統(tǒng)計學意義（P<0·01）。男、女性SBP降壓達標率在雙氫克尿噻組與硝苯地平緩釋片組相似，均顯著高于阿替洛爾組和卡托普利組。男性DBP降壓達標率雙氫克尿噻組、阿替洛爾組和卡托普利組，均顯著低于硝苯地平緩釋片組，但各組之間比較均差異無統(tǒng)計學意義（均P>0·05）；女性DBP降壓達標率則雙氫克尿噻組、阿替洛爾組和硝苯地平緩釋片組，顯著高于卡托普利組，但各組之間比較亦均差異無統(tǒng)計學意義（均P>0·05）

治療4周后整體SBP較基線血壓下降（18·0±2·5）mmHg，DBP下降（8·7±1·2）mm-Hg。男性和女性治療4周后各組SBP和DBP降壓反應都有顯著差異（P<0·001）。由于治療前血壓、年齡、血糖、藥物劑量等因素都可能影響藥物的降壓反應，應用協(xié)方差分析調(diào)整上述因素后，男性SBP降壓反應雙氫克尿噻組（-18·7±1·2 mmHg）和硝苯地平緩釋劑組（-20·9±1·3mmHg）相似，顯著高于卡托普利組（-15·7±1·1 mmHg）和阿替洛爾組（-11·2±1·5 mm-Hg）；同樣女性SBP降壓反應雙氫克尿噻組（-21·5±1·9 mmHg）和硝苯地平緩釋劑組（-23·1±1·7 mmHg）顯著優(yōu)于卡托普利組（-14·9±1·6 mmHg）和阿替洛爾組（-16·6±1·0mmHg）。男、女性DBP降壓反應均為卡托普利組顯著低于其他3組

4周后男女性的SBP和DBP降壓反應多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，SBP降壓反應與藥物劑量

無顯著關(guān)系，即增加藥物劑量并未顯著增加降壓反應；而SBP降壓反應與基線SBP水平和年齡顯著相關(guān)（P<0·05）；即基線SBP越高，SBP降壓反應越大（基線SBP回歸系數(shù)值男性-0·62，女性-0·66），年齡越大，SBP降壓反應越?。挲g回歸系數(shù)值男性0·30，女性0·38）。DBP降壓反應同樣顯著與基線DBP水平相關(guān)（基線DBP回歸系數(shù)值男性-0·57，女性-0·57），而年齡和藥物劑量對DBP降壓反應無顯著影響（P>0·05）。

2.3 不良反應

整體藥物不良反應發(fā)生率為7·51%（256例/3 408例）。雙氫克尿噻組不良反應發(fā)生率（4·6%）顯著低于其他藥物組（阿替洛爾組不良反應11·1%，硝苯地平緩釋片組8·09%，卡托普利組7·5%）。雙氫克尿噻組不良反應主要表現(xiàn)為頭暈頭痛（1·6%），低鉀（1·1%），補鉀引起的胃部不適（1·2%），口苦、乏力、頭暈等；阿替洛爾組不良反應主要表現(xiàn)為竇性心動過緩（ 7·36%）、胸悶（1·28%）、口干、乏力、頭暈等；硝苯地平緩釋片組主要為顏面和雙下肢水腫（5·79%）、面部發(fā)紅、頭痛（2·48%）、低血壓、嗜睡、心慌等；卡托普利組主要為干咳（6·46%），大部分可以耐受并繼續(xù)治療，口苦、下肢水腫少見。

3 討論

早期，使用大劑量利尿劑（50～200 mg/d）作為降壓一線治療，雖可顯著降低腦卒中發(fā)病率，但長期使用可引起電解質(zhì)紊亂、血糖水平增高、產(chǎn)生胰島素抵抗、增加血漿尿酸水平等不良反應。噻嗪類利尿劑降壓的有益作用能否抵消其不良反應的危害，是否仍應作為一線降壓藥物曾在國際上引起強烈的爭論〔5〕。隨后一系列臨床試驗證實，小劑量的噻嗪類利尿劑（12·5～25 mg/d）預防冠心病、心肌梗死、腦卒中的作用顯著優(yōu)于大劑量利尿劑，而不良作用顯著減少〔6-9〕。其中SHEP研究〔7〕證實，小劑量氫氯噻嗪（12·5～25 mg/d）具有與大劑量相同的降壓效果，使腦卒中事件下降36%，冠心病事件下降25%，同時使2型糖尿病伴老年單純收縮期高血壓患者心肌梗死發(fā)生率下降36%，且不良反應發(fā)生率較低，對糖、脂肪、電解質(zhì)代謝無不良影響。而增加利尿劑的劑量不能顯著增加降壓效果，反而使不良反應發(fā)生率顯著增加〔10〕。ALLHAT試驗〔9〕則在西方人群中證實，噻嗪類利尿劑（氯噻酮）和鈣通道阻滯劑（氨氯地平）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（賴諾普利）等新型抗高血壓藥物有相似的良好效果，同時發(fā)現(xiàn)降低SBP比降低DBP對于改善預后更為重要，而噻嗪類利尿劑降低SBP的作用還要優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。本臨床試驗證實，在中國農(nóng)村人群中，小劑量雙氫克尿噻SBP和DBP降壓反應與硝苯地平緩釋片無差異，且顯著優(yōu)于小劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（卡托普利）和β受體阻滯劑（阿替洛爾）。多個臨床試驗〔9，11〕的結(jié)果均證實，有效降壓是保護靶器官、降低心腦血管事件的最重要治療原則，心血管獲益的長遠效果在各類降壓藥物間的差別，可能來自于降壓水平的差異。中國腦卒中的發(fā)病率相對西方國家更高〔12〕。而利尿劑降低腦卒中的益處已在多個臨床試驗中得到驗證，因此農(nóng)民患者應用利尿劑可通過有效控制血壓，降低我國農(nóng)村腦卒中的發(fā)病率。另外，流行病學研究提供了飲食中鹽攝入與血壓升高相關(guān)的證據(jù)〔13〕。鹽敏感者在血壓正常人群中的檢出率15%到42%；高血壓人群為28%到74%〔14〕。而農(nóng)村居民喜愛吃含鹽量高的腌菜，高鹽飲食是農(nóng)村高血壓患病率增高的主要危險因素之一。利尿劑是鹽敏感性高血壓的首先治療藥物，本研究則提供了小劑量雙氫克尿噻（12·5～25 mg/d）治療農(nóng)村高血壓患者SBP降壓達標率和降壓反應優(yōu)于其他幾類藥物的臨床證據(jù)。本研究中硝苯地平緩釋片SBP降壓反應和達標率與小劑量雙氫克尿噻組相似，但不良反應發(fā)生率顯著高于雙氫克尿噻組。Furberg等曾用衛(wèi)生經(jīng)濟學的方法評價了硝苯地平控釋片和雙氫克尿噻的降壓效果，結(jié)果顯示硝苯地平控釋片降壓成本是雙氫克尿噻的74倍。低血鉀是噻嗪類利尿劑的嚴重不良反應，但服用小劑量噻嗪類利尿劑后鉀的丟失是少量的，而且主要是在治療的最初幾天，然后由攝入鉀而恢復平衡。且用藥過程中可監(jiān)測生化指標，如發(fā)現(xiàn)異常及時停藥也不晚。本研究單藥短期治療總體降壓達標率相對較低，提示應及早開始聯(lián)合治療。聯(lián)合治療有助于干預各種主要高血壓維持機制，中和不同藥物引起的不良反應，從而防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，同時也具有較高的效價比。本研究提示，無論單藥治療或聯(lián)合治療，小劑量雙氫克尿噻均是適合農(nóng)村地區(qū)抗高血壓治療的首選一線藥物。