彭大為 許振勝 程小珍

【摘 要】目的：研究四聯(lián)療法治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效[1]。方法：采用非隨機(jī)對(duì)照方法，76例病人接受觀察四聯(lián)療法（化療+放療+唑來(lái)磷酸+云克）、70例病人接受三聯(lián)療法（化療+放療+唑萊膦酸）[2]、76例病人接受二聯(lián)療法（放療[3]+唑萊膦酸），12周治療后，各組評(píng)價(jià)病人對(duì)疼痛緩解程度、起效時(shí)間、血清鈣及堿性磷酸酶水平等變化情況。總共觀察1年。結(jié)果：①12周治療后：四聯(lián)療法治療后疼痛由中重度轉(zhuǎn)為輕度的百分率為57.9%，三聯(lián)療法百分率為45.9%，二聯(lián)療法為34.2%；②起效時(shí)間：二聯(lián)、三聯(lián)療法均為3天-14天，中位時(shí)間約7.6天；四聯(lián)療法為1天～10天，中位時(shí)間約4.8天；③血清鈣及堿性磷酸酶水平：76例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)四聯(lián)療法治療1個(gè)多月后，血鈣水平基本降至正常；四聯(lián)療法治療后堿性磷酸酶大部分降至正常水平；④骨轉(zhuǎn)移瘤穩(wěn)定率：二聯(lián)為23.7%，三聯(lián)為38.6%，四聯(lián)為47.4%；⑤不良反應(yīng)：三組療法主要不良反應(yīng)有：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、血管炎等，四聯(lián)療法未見不良反應(yīng)增加；⑥1年生存率：四聯(lián)療法治療后1年生存率稍高于二聯(lián)、三聯(lián)療法，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：通過研究發(fā)現(xiàn)：“云克”聯(lián)合放療、化療、唑來(lái)磷酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床可操作性強(qiáng)，對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者疼痛緩解效果好、起效時(shí)間快、血清鈣水平有所降低、1年生存率相對(duì)較高、副作用相對(duì)較小，能抑制和修補(bǔ)腫瘤所致的骨破壞和防止病理性骨折的發(fā)生。此外，使用“云克”醫(yī)療費(fèi)用增加不多，病人大多可以接受治療，具有很好的臨床實(shí)用價(jià)值及社會(huì)效益。

【關(guān)鍵詞】肺癌；骨轉(zhuǎn)移；云克；四聯(lián)療法

【中圖分類號(hào)】R45 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2013）05-0176-02

肺癌晚期患者發(fā)生廣泛的骨轉(zhuǎn)移、頑固性骨痛是最常見和最難解決的問題之一，它嚴(yán)重的影響患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。當(dāng)前，肺癌骨轉(zhuǎn)移治療方法多為放療±化療+唑來(lái)膦酸[4]，療效有限，對(duì)于多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤及難治性骨轉(zhuǎn)移瘤療效差。目前為止，國(guó)內(nèi)尚未見四聯(lián)療法（放療±化療+唑來(lái)膦酸+云克）治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的報(bào)道[5]。本研究創(chuàng)新點(diǎn)是在傳統(tǒng)療法上加用云克，采用四聯(lián)療法治療肺癌骨轉(zhuǎn)移有重要的臨床價(jià)值。

云克是人工微量元素锝（99Tc）與亞甲基二膦酸（MDP）的螫合物 [6]。其藥理作用有：能明顯抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，有抗炎抗風(fēng)濕作用；MDP通過螫合金屬離子可降低膠原酶對(duì)關(guān)節(jié)滑膜組織的破壞作用；“锝”可清除人體內(nèi)自由基，調(diào)節(jié)人體自身免疫；能抑制前列腺素的合成，具有明顯鎮(zhèn)痛作用；對(duì)骨關(guān)節(jié)和滑膜組織具有良好的靶向性，修補(bǔ)骨轉(zhuǎn)移灶造成的骨破壞；同時(shí)抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收，防止病理性骨折。

以往研究表明，使用“云克”治療骨轉(zhuǎn)移起到很好的效果，對(duì)人體副作用小，不殺傷人體白細(xì)胞，人體免疫功能不受破壞，即使血象偏低及一般情況差的患者也可選擇繼續(xù)治療。在四聯(lián)療法中起到全身用藥及加強(qiáng)局部骨轉(zhuǎn)移瘤的藥物濃度，彌補(bǔ)化療、放療的局限性，同時(shí)由于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移瘤同步治療，能有效的預(yù)防和控制骨轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)行性增多和擴(kuò)大，延緩了疾病的進(jìn)展。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象：選擇2007年2月～2012年5月，我科同期收治肺癌骨轉(zhuǎn)移病人共計(jì)222例，均有明確的肺癌原發(fā)灶病理組織細(xì)胞學(xué)證據(jù)以及骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)證據(jù)。采取非隨機(jī)對(duì)照方法，按傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案以及患者對(duì)治療方法的理解和接受程度將患者分為三組，①對(duì)照組（采用放療+唑萊膦酸治療，簡(jiǎn)稱二聯(lián)療法）：病理類型：腺癌28人，鱗癌20人，小細(xì)胞未分化癌17人，腺鱗癌11人；KPS評(píng)分：70分26人，80分29人，90分21人；年齡：36～78歲，中位年齡59.5歲；疼痛程度：中度56人，重度20人；性別 ：男50人，女26人；骨轉(zhuǎn)移灶：多發(fā)40人，單發(fā)36人。②觀察1組（采用化療+放療+唑萊膦酸治療，簡(jiǎn)稱三聯(lián)療法）：病理類型：腺癌26人，鱗癌19人，小細(xì)胞未分化癌16人，腺鱗癌9人；KPS評(píng)分：70分24人，80分27人，90分19人；年齡 ：40～75歲，中位年齡59.2歲；疼痛程度：中度52人，重度18人；性別：男46人，女24人；骨轉(zhuǎn)移灶：多發(fā)38人，單發(fā)32人。③觀察2組（采用化療+放療+唑萊膦酸+云克，簡(jiǎn)稱四聯(lián)療法）：病理類型：腺癌27人，鱗癌21人，小細(xì)胞未分化癌18人，腺鱗癌10人；KPS評(píng)分：70分26人，80分29人，90分21人；年齡：34～73歲，中位年齡59歲；疼痛程度：中度55人，重度21人；性別：男49人，女27人；骨轉(zhuǎn)移灶：多發(fā)41人，單發(fā)35人。

1.2 研究方法：放療：劑量30Gy/15次2Gy/次，5次/周；照射野為病灶外放1.5～2cm[7]?；煟憾辔魉?奧沙利鉑共化療6周期[8]。唑來(lái)磷酸：4mg/次，3～4周/次，總共4次[9]。云克：云克22毫克/日，連用5天為1療程，共4療程。唑來(lái)膦酸、云克治療與放化療同期進(jìn)行，唑來(lái)膦酸與云克交替使用各4次。

1.3 骨轉(zhuǎn)移瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR） ：X線及掃描等檢查，原有病灶完全消失，至少4周；部分緩解（PR ）：溶骨性病灶部分縮小、鈣化或成骨病變密度減低，至少4周；病變穩(wěn)定（NC）：病變無(wú)明顯變化。由于骨病變往往變化緩慢，判定NC至少應(yīng)在開始治療的第8周后；病變進(jìn)展（PD）：原有病灶擴(kuò)大及/或新病灶出現(xiàn)。

1.4 疼痛程度評(píng)分：輕度（1～3分）：有輕微疼痛，患者能忍受；中度（4～6分）：疼痛并影響睡眠，尚能忍受，應(yīng)給予臨床處理；重度（7～10分）：患者有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛劇烈或難忍受。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所有計(jì)數(shù)資料均以百分比表示，采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行X2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解程度對(duì)比：四聯(lián)療法治療后疼痛由中重度轉(zhuǎn)為輕度的百分率為57.9%，三聯(lián)療法百分率為45.9%，二聯(lián)療法為34.2%[10]，三種療法均能改善肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤患者的疼痛程度，但四聯(lián)療法改善效果更為顯著（P<0.001）。

2.2 中位起效時(shí)間：二聯(lián)、三聯(lián)療法均為3～14天，中位時(shí)間約7.6天；四聯(lián)療法為1～10天，中位時(shí)間約4.8天，四聯(lián)療法起效時(shí)間較短。

2.3 血清鈣及堿性磷酸酶水平：四聯(lián)組76例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)四聯(lián)療法治療1個(gè)多月后，血鈣水平基本降至正常[11]；二聯(lián)、三聯(lián)組治療血鈣分別43.4%、54.3%下降至正常；四聯(lián)療法治療后堿性磷酸酶92.1%降至正常水平，二聯(lián)、三聯(lián)組則分別為34.2%、52.9%[12]。

2.4 骨轉(zhuǎn)移瘤穩(wěn)定率：二聯(lián)為23.7%（18/76），三聯(lián)為38.6%（27/70），四聯(lián)為47.4%（36/76），四聯(lián)療法對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤穩(wěn)定率較二聯(lián)、三聯(lián)療法高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

2.5 不良反應(yīng)：三組療法主要不良反應(yīng)有：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、血管炎等。三聯(lián)、四聯(lián)間不良反應(yīng)發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.49）。

2.6 1年生存率：四聯(lián)療法治療后1年生存率稍高于二聯(lián)、三聯(lián)療法，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）

3 討論

云克（99Tc-MDP）主要由兩種有效成分（微量元素锝和亞甲基二膦酸）組成，治療機(jī)制是這兩種成分的協(xié)同作用。云克與唑來(lái)膦酸[13]理論上雖然是同類產(chǎn)品，主要成分為二膦酸鹽，但實(shí)際臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合效果優(yōu)于單用。云克，它是放射性核素99Tc的標(biāo)記螯合物99Tc—MDP， 99Tc是放射性很低，半衰期很長(zhǎng)的一種放射性核素，其標(biāo)記的MDP屬二膦酸鹽，是二膦酸鹽中結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的，便于吸收，且毒性最小，锝是地球上的失落元素，自然界中不存在，通過高科技手段制得的微量元素，能清除人體內(nèi)的自由基，調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)抗腫瘤作用，對(duì)腫瘤的原發(fā)灶有一定抑制作用。云克彌補(bǔ)化療、放療治療方法的局限性。

亞甲基二膦酸具有非甾體抗炎藥和腎上腺皮質(zhì)激素的作用，通過抑制前列腺素的產(chǎn)生，抑制組胺釋放，具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用[14]，并且起效快。亞甲基二磷酸鹽有四環(huán)素類藥的作用，通過亞甲基二磷酸螯合若干金屬離子，從而抑制結(jié)締組織中MMP的活性，阻止膠原酶對(duì)關(guān)節(jié)軟骨組織的分解破壞作用。微量元素锝（99TC）在低價(jià)態(tài)時(shí)容易獲得和失去電子而清除人體內(nèi)的自由基，保護(hù)人體內(nèi)的超氧化物歧化酶活力，抑制病理復(fù)合物的產(chǎn)生，防止自由基對(duì)組織的破壞。锝與亞甲基螯合后有免疫抑制作用，對(duì)癌癥的原發(fā)灶有抑制作用。云克治療癌骨轉(zhuǎn)移不同于其他核素，對(duì)人體副作用小，不殺傷人體白細(xì)胞，人體免疫功能不受破壞，因此可配合化療、放療等同時(shí)進(jìn)行治療。

通過研究我們發(fā)現(xiàn)：“云克”聯(lián)合放療、化療、唑來(lái)磷酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床可操作性強(qiáng)，對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者疼痛緩解效果好、起效時(shí)間快、血清鈣水平有所降低、1年生存率相對(duì)較高、副作用相對(duì)較小、能抑制和修補(bǔ)腫瘤所致的骨破壞和防止病理性骨折的發(fā)生。此外，使用“云克”醫(yī)療費(fèi)用增加不多，病人大多可以接受治療，具有很好的臨床實(shí)用價(jià)值及社會(huì)效益[15]。

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