李長(zhǎng)恭,薛峰,焦星星,緱坤武,尚靜艷

（河南科技學(xué)院,河南新鄉(xiāng)453003）

由1,3-丙二硫醇與醛／酮進(jìn)行縮合反應(yīng)合成的1,3-二噻烷類化合物在有機(jī)合成中是一類重要的有機(jī)合成前體或中間體,同時(shí)在多步反應(yīng)或復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成中作為醛／酮羰基的保護(hù)基團(tuán)[1-4].然而,1,3-丙二硫醇具有難聞的惡臭氣味、有毒,它既危害操作者的身體健康,又污染環(huán)境.因此,開發(fā)環(huán)境友好的1,3-丙二硫醇的替代品具有重要的實(shí)際意義[5-8].2-苯基-1,3-丙二硫醇與1,3-丙二硫醇相比,分子量較大、沸點(diǎn)較高和更難揮發(fā),完全可以作為1,3-丙二硫醇的替代品[9].本文以苯乙酸乙酯為起始原料,經(jīng)多步反應(yīng)合成了2-苯基-1,3-丙二硫醇.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

Bruker AV-400型核磁共振儀；Bruker TENSOR 27紅外光譜儀；X-4數(shù)字顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀,北京泰克儀器有限公司（溫度計(jì)未校正）；RE52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器,上海亞榮生化儀器廠.

苯乙酸乙酯,碳酸二乙酯,無水乙醚,四氫化鋁鋰,四溴化碳,三苯基膦,硫代乙酸鉀,85%水合肼（上海國(guó)藥集團(tuán),所用試劑均為分析純）.

1.2 合成

目標(biāo)產(chǎn)物2-苯基-1,3-丙二硫醇及中間產(chǎn)物的合成步驟如圖1所示.

圖1 目標(biāo)化合物2-苯基-1,3-丙二硫醇的合成步驟Fig.1 Synthesis process for 2-phenyl-1,3-propanedithiol

1.2.1 2-苯基丙二酸二乙酯的合成 無水無氧條件下,取500mL三口燒瓶,加入苯乙酸乙酯17g（0.104mol）,碳酸二乙酯250 mL,塊狀鈉4 g（0.176 mol）,油浴加熱使內(nèi)溫達(dá)到100℃,瓶?jī)?nèi)劇烈反應(yīng),有大量氣體產(chǎn)生,此時(shí)撤掉油浴,反應(yīng)自行進(jìn)行,待反應(yīng)平息之后,加熱回流1.5 h.冷卻反應(yīng)液,攪拌下緩慢滴加64 mL冰乙酸,在50℃油泵減壓蒸餾出乙醇、碳酸二乙酯.倒入200 g冰水混合物中,乙醚萃取,有機(jī)相用無水碳酸鈉干燥,減壓濃縮,收集93 kPa下140～150℃間的餾分,得到苯基丙二酸二乙酯16.8 g,產(chǎn)率68.6%.1 H NMR（CDCl3）：1.259（t,6H）,4.230（m,4H）,4.614（s,1H）,7.324～7.419（m,5H）.

1.2.2 2-苯基-1,3-丙二醇的合成 無水無氧條件下,在帶有磁力攪拌器、冷凝器和恒壓滴液漏斗的100 mL三口瓶中,加入四氫化鋰鋁2.0 g（0.053 mol）,無水乙醚50 mL,冰水浴冷卻.把上述合成的苯基丙二酸二乙酯2.8 g（0.012 mol）溶于10 mL無水乙醚中緩慢滴入反應(yīng)瓶中,2 h內(nèi)加完.室溫反應(yīng)12 h后,再回流2 h.冰水浴冷卻,緩慢滴加入水,加濃鹽酸至白色沉淀消失.然后用乙醚萃取3次,所得有機(jī)相用無水碳酸鈉干燥.過濾,減壓除去乙醚.所得油狀物用甲苯重結(jié)晶,得無色晶體1.26 g,產(chǎn)率69%,熔點(diǎn)52～53℃.1H NMR（CDCl3）：2.093（s,1H）,3.114（m,1H）,4.010（m,4H）,7.223～7.358（m,5H）.

1.2.3 2-苯基-1,3-二溴丙烷的合成 無水無氧條件下,向50mL的Schlenk瓶中加入154.6mg（1.02mmol）2-苯基-1,3-丙二醇,1.315 g（5 mmol）PPh3和40 mL二氯甲烷,室溫?cái)嚢柚脸浞秩芙?分批加入1.655 g（5 mmol）CBr4,室溫?cái)嚢?0 h,濃縮,flash柱分離,石油醚洗脫,石油醚作展開劑薄層色譜分離,收集第二條帶,得淡黃色液體,產(chǎn)率 65%.1H NMR（CDCl3）：3.380（m,1H）,3.758（m,4H）,7.218～7.384（m,5H）.

1.2.4 2-苯基-1,3-丙二硫二乙酸酯的合成 無水無氧條件,將2–苯基–1,3–二溴丙烷184.4 mg（0.66 mmol）溶解在 20 mL丙酮中,然后加入 0.340 g（3 mmol）硫代乙酸鉀,室溫?cái)嚢?大約反應(yīng) 4 h,有大量KBr白色沉淀產(chǎn)生.過濾,濾液旋蒸,殘留物用石油醚/二氯甲烷（3∶2）作展開劑進(jìn)行薄層色譜分離得淡黃色帶臭味液體,產(chǎn)率為 73%.1H NMR（CDCl3）：2.286（s,6H）,2.995（m,1H）,3.159（m,2H）,3.293（m,2H）,7.171～7.337（m,5H）.IR：1695 cm-（1C=O）.

1.2.5 2-苯基1,3-丙二硫醇的合成 無水無氧條件,將2-苯基-1,3-丙二硫乙酸酯129.7 mg（0.48 mmol）溶解在8 mLDMF中,加入0.15 mL（1.68 mmol）80%水合肼溶液,在室溫條件下攪拌10 min,加入0.15 mL乙酸（1.68 mmol）,室溫?cái)嚢?0.5 h,加 12 mL水,乙酸乙酯萃?。?×10 mL）,少量水萃取有機(jī)相,有機(jī)相用無水Na2SO4干燥,過濾,減壓濃縮,濃縮液用石油醚/二氯甲烷（1∶1）作展開劑進(jìn)行薄層色譜分離得淡黃色液體,產(chǎn)率為 67.8%.1H NMR（CDCl3）：1.175（s,2H）,2.835（m,4H）,3.040（m,1H）,7.105～7.288（m,5H）.IR：2564 cm-（1-SH）.

2 結(jié)果與討論

苯基丙二酸二乙酯的合成是本合成路線的關(guān)鍵一步.反應(yīng)機(jī)理是利用苯乙酸乙酯中亞甲基活潑氫與金屬鈉反應(yīng),生成高活性的碳負(fù)離子,然后與碳酸二乙酯發(fā)生克萊森縮合反應(yīng),生成苯基丙二酸二乙酯.這一步反應(yīng)必須嚴(yán)格控制在無水無氧條件下進(jìn)行,防止生成的碳負(fù)離子的氧化和失活.用四氫化鋁鋰還原苯基丙二酸二乙酯合成2-苯基-1,3-丙二醇.由于四氫化鋁鋰與水發(fā)生劇烈反應(yīng),因此本步操作也必須在嚴(yán)格的無水無氧條件下進(jìn)行.

文獻(xiàn)中從2-苯基-1,3-丙二醇合成2-苯基-1,3-丙二硫醇主要有4條路線：①?gòu)?-苯基-1,3-丙二醇出發(fā)合成雙溴代物、對(duì)甲苯磺酸酯或甲磺酸酯,然后與硫脲反應(yīng),再堿性條件下水解后酸化[10]；②雙溴代物與多硫代碳酸鈉反應(yīng)再酸化[11]；③雙溴代物與硫氫化鈉鈉反應(yīng)再酸化；④雙溴代物與硫代乙酸鉀反應(yīng)后再脫保護(hù).合成路線①雖然一步就可完成目標(biāo)產(chǎn)物的合成,但與硫脲反應(yīng)和堿處理需要長(zhǎng)時(shí)間加熱,且后處理比較麻煩；合成路線②所需的多硫代碳酸鈉要現(xiàn)場(chǎng)制得,且產(chǎn)率不高；合成路線③所用的硫氫化鈉要現(xiàn)場(chǎng)制得,必須用無水的甲醇鈉或乙醇鈉溶液和干燥的硫化氫反應(yīng),工作量非常大；合成路線④用雙溴代物和硫代乙酸鉀反應(yīng),所用試劑不需要現(xiàn)場(chǎng)制得,且所有反應(yīng)均在室溫進(jìn)行.為此選擇合成路線④.

在由2-苯基-1,3-丙二醇合成2-苯基-1,3-二溴丙烷的反應(yīng)中,選用比較緩和的溴化試劑四溴化碳/三苯基膦.盡管用溴化氫、氯化亞砜、三或五溴化膦、三苯基膦/溴[12-15]也可將羥基轉(zhuǎn)變成鹵原子,但這些轉(zhuǎn)變?cè)诩訜釛l件下進(jìn)行或用到高揮發(fā)性、高刺激性的單質(zhì)溴.由于苯環(huán)連有活沷次甲基,高溫容易產(chǎn)生副產(chǎn)物,因此選用四溴化碳/三苯基膦作溴化試劑.

選擇用硫代乙酸鉀將溴代物轉(zhuǎn)化成硫代乙酸酯,即乙酰基保護(hù)的硫醇,再用水合肼脫保護(hù)[16],最終合成2-苯基-1,3-丙二硫醇.用水合肼在室溫下脫保護(hù)后加乙酸酸化,合成2-苯基-1,3-丙二硫醇.紅外光譜（圖2）在2 564 cm-1顯示有巰基的特征吸收峰.

圖2 2-苯基-1,3-丙二硫醇的紅外光譜Fig.2 Infrared spectroscopy of2-phenyl-1,3-propanedithiol

3 結(jié)論

以苯乙酸乙酯為起始原料,經(jīng)克萊森縮合反應(yīng)合成苯基丙二酸二乙酯,該酯經(jīng)四氫化鋁鋰還原合成2-苯基-1,3-丙二醇,最后用四溴化碳/三苯基膦、硫代乙酸鉀、水合肼將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼?合成了目標(biāo)產(chǎn)物2-苯基-1,3-丙二硫醇.所有中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜或紅外光譜表征.

[1]Kim W K,Paik S C,Lee H,et al.Direct synthesis of 1,3-dithiane substituted nitroarenes via vicarious nucleophilic substitution with 2-phenylthio-1,3-dithiane[J].Tetrahedron Lett.,2000,41（26）：5111-5114.

[2]Smith Ⅲ A B,Pitram S M,Gaunt M J,et al.Dithiane additions to vinyl epoxides：steric control over the SN2 and SN2'Manifolds[J]J.Am.Chem.Soc.,2002,124（49）：14516-14517.

[3]Mechlke M F,Wiemer D F.Preparation of（2E,6E）-10,11-dihydrofarnesol via a（bisphenyl）dithioacetal reduction[J].Tetrahedron Lett.,1998,39：9609-9612.

[4]Breit B.Dithioacetals as an entry to Titanium alkylidene chemistry：a new and efficient carbonyl olefination[J].Angew.Chem.Int.Ed.,1998,37（4）：453-456.

[5]Bertini V,Lucchesini E,Pocci M,et al.Polymeric reagents with Propane-1,3-dithiol functions and their precursors for supported organic syntheses[J].J.Org.Chem.,2000,65（16）：4839-4842.

[6]Evans D A,Truesdale L K,Grinlnl K G,et al.Thiosilanes,a promising class of reagents for selective carbonyl protection[J].J.Am.Chem.Soc.,1977,99（15）：5009-5017.

[7]林春,于海豐,劉群,等.無氣味的二硫縮烯酮作為1,3-丙二硫醇替代試劑的縮硫醛/酮化反應(yīng)[J].有機(jī)化學(xué),2005,25（7）：819-821.

[8]歐陽(yáng)艷,于海豐,董德文,等.2-（1,3-亞丙二硫）亞甲基-3-羰基丁酸作為硫醇替代試劑在縮硫醛/酮化反應(yīng)中的應(yīng)用[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào),2005,26（12）：2237-2240.

[10]Speziale John A.Organic syntheses[J].Coll.,1963,4：401.

[11]黃載輻,陳立欽.α,ω- 二巰基化合物的合成[J].化學(xué)試劑,1992,14：105-106.

[12]Schubert W M,Leahy S M.Base induced rearrangements.Action of iodide ion on certain 1,3-dihalides[J].J.Am.Chem.Soc.,1957,79：381-385.

[13]Haramoto Y,Akazawa K,Kamogawa H.Liquid crystal materials with sulfur atoms incorporated in the principal structure 2.new liquid crystal compounds；2-substituted-5-（p-substituted phenyl）-1,3-dithianes[J].Bull.Chem.Soc.Jpn.,1984,57：3173-3176.

[14]Orfanopoulos M,Smonou I,Foote C S.Intermediates in the ene reactions of singlet oxygen and N phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione with olefins[J].J.Am.Chem.Soc.,1990,112（9）：3607-3614.

[15]Hu J,Mattern D L.Ferrocenyl derivatives with one,two,or three Sulfur containing arms for self assembled monolayer formation[J].J.Org.Chem.,2000,65（8）：2277-2281.

[16]Salyi S,Kritikos M,kermark B,et al.Synthesis of an Amino-functionalized model of the Fe-only hydrogenase active site[J].Chem.Eur.J.,2003,9（2）：557-560.