湯有堅(jiān) 徐 輝 丁志亮 鐘為慧
(1.浙江永寧藥業(yè)股份有限公司,臺(tái)州 318020; 2.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,杭州 310014)
頭孢地尼1(Cefdinir)是第三代口服頭孢類抗生素,化學(xué)名為:(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羥基亞胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在7-氨基頭孢烷酸骨架的7位側(cè)鏈上引入羥亞胺基,3位側(cè)鏈上引入乙烯基。不僅保持了革蘭氏陰性球菌的抗菌效力,而且還增強(qiáng)了現(xiàn)有口服頭孢類抗生素時(shí)革蘭氏陽性球菌的作用,特別是對(duì)葡萄球菌屬的抗菌效力,可抑制90%~100%的臨床分離菌。臨床主要適用于慢性支氣管炎急性發(fā)作、細(xì)菌性肺炎、上呼吸道感染、皮膚及軟組織感染等的治療[1-3]。
Scheme1 頭孢地尼結(jié)構(gòu)式
國(guó)內(nèi)1的工業(yè)化生產(chǎn)主要采用活性酯法,即三苯甲基保護(hù)的去甲氨噻肟酸乙酯與7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸(7-AVCA)縮合,再與對(duì)甲苯磺酸絡(luò)合形成中間體,經(jīng)甲酸或三氟乙酸脫去三苯甲基得到1[4-5]。該工藝的不足有:①產(chǎn)品HPLC純度不高(僅98%),患者服用后,會(huì)產(chǎn)生副作用;②使用了五種溶媒(N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醚、四氫呋喃和乙酸乙酯),導(dǎo)致混合共沸,不易回收套用,而且溶劑耗比大 (總?cè)軇┖谋葹?2);③后處理操作繁瑣。
為了克服以上缺點(diǎn),我們對(duì)1的現(xiàn)有工藝進(jìn)行了改進(jìn)[6],即采用乙酰基替代三苯甲基來保護(hù)去甲氨噻肟酸乙酯中的羥基,以(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-乙酰氧亞氨基-乙酸2為起始原料,與2,2'-二硫代二苯并噻唑(簡(jiǎn)稱DM)反應(yīng),合成苯并噻唑-2-基 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸酯3,再與7-AVCA反應(yīng)縮合制得中間體乙?;^孢地尼4,4不經(jīng)分離,最后用飽和碳酸鈉溶液水解即得到1,如Scheme 2所示。
Scheme 2 頭孢地尼的綠色合成路線
改進(jìn)后的工藝有如下優(yōu)點(diǎn):①頭孢地尼純度高(99%~99.5%),有效避免了三苯甲基的副作用;②縮合反應(yīng)采用綠色溶媒2-甲基四氫呋喃,其回收率可達(dá)95%,脫保護(hù)反應(yīng)使用純水作溶媒,大大降低了有機(jī)溶媒耗比,耗比為4.5。③縮合和水解反應(yīng)合二為一,4中間體無需析晶分離、烘料,提高了30%的車間生產(chǎn)效率、節(jié)約了近55%能耗(包括溶媒回收能耗)。④在此基礎(chǔ)上,我們應(yīng)用三苯基膦和DM的再生利用技術(shù)[7-9],即采用雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)將3生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物三苯基氧膦 (TPPO)轉(zhuǎn)化為二氯三苯基膦,并與另一個(gè)副產(chǎn)物2-巰基苯并噻唑(M)反應(yīng),再生為合成頭孢地尼活性酯的原料三苯基膦(TPP)和DM,實(shí)現(xiàn)了副產(chǎn)物的循環(huán)利用,TPPO的回收率90%,M的回收率89%,固廢排放降低72%,見 Scheme 3。
Scheme 3 TPP和DM的再生工藝
在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的1 L三頸燒瓶中,加入二氯甲烷(340 mL), 2(34 g,148 mmol),冰浴下滴加三丁胺 (39 mL,164 mmol),控制反應(yīng)溫度0 ℃~5 ℃,滴畢加入 DM(64 g,169 mmol),控制反應(yīng)溫度-5℃~5℃,然后滴加 TPP(50.4 g,192 mmol)的二氯甲烷溶液(100 mL),攪拌反應(yīng) 2 h左右。反應(yīng)結(jié)束后過濾,濾餅用二氯甲烷(58 mL)洗滌,真空干燥,得黃色固體3(50.7 g),收率90.3%,HPLC純度為98.5%,單一雜質(zhì)峰小于1.0%。冷凍、密封、干燥儲(chǔ)藏,熔點(diǎn):142℃~144℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)σ:2.23 (s,3H),7.36(s,1H),7.50(br s,2H),7.60(m,2H),8.08(d,1H,J=9.0 Hz),8.20(d,1H,J=9.0 Hz).
在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的500 mL三頸燒瓶中,加入 7-AVCA(32 g,141.4 mmol),2-甲基四氫呋喃(240 mL),水(2.4 mL),5 ℃~10 ℃下加入三乙胺(18.6 g,183.8 mmol),攪拌 10 min,再加入3(61.6 g,162.6 mmol),室溫下攪拌反應(yīng)至澄清,反應(yīng)結(jié)束后加水120 mL,用5 mol/L鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至5.5。將料液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,用水洗滌(3×40 mL),(有機(jī)相留待回收),合并水相并向其中加入氯化銨(32 g),滴加飽和碳酸鈉溶液,調(diào)節(jié)體系pH至8.5,攪拌水解完全后用5 mol/L鹽酸慢慢調(diào)節(jié)pH=6.0,脫色,過濾,繼續(xù)用5 mol/L鹽酸慢慢調(diào)節(jié)pH=2.5,析出大量固體。養(yǎng)晶1 h,過濾,濾餅用水洗滌(2×40 mL),室溫下真空干燥,得淺黃色 1(48.4 g),兩步總收率 86.5%,滴定含量為98.8%,HPLC純度為99.2%;熔點(diǎn):219℃~220℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)σ:3.55(d,1H,J=17.6 Hz),3.82(d,1H,J=17.6 Hz),5.17(d,1H,J=4.8 Hz),5.30(d,1H,J=11.5 Hz),5.57(d,1H,J=17.5 Hz),5.79(dd,1H,J=8.1,4.8 Hz),6.67(s,1H),6.90(dd,1H,J=17.3,11.3 Hz),7.17(s,2H),9.52(d,1H,J=8.1),11.38(s,1H)。
合成3的母液經(jīng)過回收后的殘留液(留10%左右二氯甲烷),用5%的氫氧化鈉溶液洗滌(2×65 mL),水相用6 mol/L鹽酸調(diào)pH至3.0,0~5℃下攪拌 0.5 h,過濾,用冰水洗滌(2×20 mL),真空干燥,得M(12.7g),收率89%,含量99.3%,有關(guān)雜質(zhì)0.4%。有機(jī)相常壓蒸餾回收二氯甲烷,攪拌下冷至0℃,析出白色結(jié)晶,過濾,少量冰二氯甲烷洗滌,真空干燥,得 TPPO(49.2g),收率 92.1%,HPLC純度為99.3%。
20℃下往裝有溫度計(jì)、滴液漏斗、機(jī)械攪拌的500 mL四口燒瓶?jī)?nèi)依次投入乙酸乙酯(111.2 g)、BTC (30.3 g)、TPPO(27.8 g,),保溫反應(yīng) 5 h;20℃下,往反應(yīng)液中滴加溶有M(33.4 g)、三乙胺(15.2 g)的乙酸乙酯(55.6 g)的混合液,繼續(xù)攪拌反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束后抽濾,濾餅(60±2)℃真空干燥 3 h,得 DM 30.0 g,收率 90.4%,HPLC 純度99.0%。濾液減壓回收溶劑,所得粗產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶,(60 ± 2) ℃真空干燥 3 h,得 TPP(23.6 g),收率90.0%,HPLC純度99.0%。
總之,新工藝具有產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好、三廢量少等特點(diǎn),具有很好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
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