戚蘭君 陳 莉 崔冬梅

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江 杭州 310014）

炔丙基醇類化合物作為重要有機合成中間體，被廣泛應用于前列腺素、類固醇、類胡蘿卜素等天然產(chǎn)物的合成中[1,2,3]。目前文獻報道的炔丙基醇類化合物的常規(guī)合成方法有炔烴類化合物與醛酮類化合物的加成反應；如在丁基鋰催化條件下或在氯化鋅和三乙胺的催化體系下的加成反應，能夠得到較高收率[4]；也有報道使用叔丁醇鉀作為催化劑，在DMSO溶劑中，通過加成反應得到相應的炔醇類化合物，同樣可以得到較好收率[5]；之后有報道直接使用無溶劑研磨法同樣可以得到滿意的結果[6]。

近年來關于微波法應用于有機反應的實例越來越多，大量的有機反應在使用微波法后收率明顯提高，并且所需反應時間更短，反應條件更為溫和，操作簡便且易于控制[7-11]。本文使用無溶劑室溫微波照射，以端基炔烴與酮類化合物為原料合成相應的炔醇類化合物 （3a～3k,Scheme 1），通過與無溶劑研磨法進行比較，發(fā)現(xiàn)微波法具有明顯的優(yōu)勢。各類產(chǎn)物結構經(jīng)1H NMR進行了表征。

Scheme1

表1 微波合成炔丙基醇類適用范圍Table1 substrate scope of synthesis of propargylic alcohols by microwave

續(xù)上表

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Breker AC-8025O MHz～500 MHz型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標）；

所用試劑均為化學純。

1.2 合成方法

1.2.1 微波法制備炔醇

在圓底燒瓶中依次加入1a (2.5 mmol)、2a(2.5 mmol)，在超聲條件下緩慢加入叔丁醇鉀 (2.5 mmol)，室溫微波反應約2 h。停止反應，加入一定量的乙酸乙酯溶解，用飽和NH4Cl溶液水洗，分液，水層用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，再用飽和食鹽水洗滌一次，有機層用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾，得到粗產(chǎn)物，柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯 =10：1），得到目標產(chǎn)物3a。

用類似方法合成3b～3k。

3a：淡黃色油狀液體；產(chǎn)率：65%；1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ 7.74～7.72 (m,2H),7.49～7.48(m,2H),7.41～7.32 (m,6H),2.47 (s,1H),1.87(s,3H)。

3b：淡黃色油狀液體；產(chǎn)率：82%；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.62～7.59 (m,2H),7.48～7.45(m,2H),7.32～7.29 (m,3H),7.19～7.17 (m,2H),2.55(s,1H),2.49(s,3H),1.85(s,3H)。

3c：黃色油狀液體；產(chǎn)率：73%；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.56～7.46 (m,4H),7.40～7.32(m,4H),2.55(s,1H),1.84(s,3H)。

3d：無色油狀液體；產(chǎn)率：78%；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.44～7.42 (m,2H),7.32～7.29(m,3H),2.03(s,1H),1.64(s,6H)。

3e：黃色固體；產(chǎn)率：54%；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.44～7.42 (m,2H),7.32～7.30 (m,3H),2.07 (br,1H),2.03～1.98 (m,2H),1.76～1.72(m,2H),1.69～1.57(m,6H)。

3f：淡黃色油狀液體；產(chǎn)率：84%；1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ 7.86～7.84 (m,1H),7.45～7.43(m,2H),7.31～7.28 (m,3H),7.27～7.13 (m,2H),7.13～7.11(m,1H),2.87～2.83(m,2H),2.37(s,1H),2.31～2.29 (m,2H),2.09～2.06 (m,1H),2.00～1.97(m,1H)。

3g：黃色油狀液體；產(chǎn)率：55%；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.34(d,J=9.0 Hz,2H),6.82(d,J=9.0 Hz,2H),3.80(s,3H),2.32(br,1H),1.61(s,6H)。

3h：淡黃色油狀液體；產(chǎn)率：76%；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.02 (dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.92(d,J=1.5 Hz,1H),6.78(d,J=8.0 Hz,1H),3.88 (s,3H),3.87 (s,3H),2.14 (br,1H),1.62(s,6H)。

3i：黃色油狀液體；產(chǎn)率：60%;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ 7.44 (d,J=8.5 Hz,2H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),1.62(s,6H)。

3j：黃色油狀液體；產(chǎn)率：76%；1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.27～7.24 (m,1H),7.20～7.18(m,1H),7.12～7.10(m,1H),7.02～7.01(m,1H),2.15(s,1H),1.62(s,6H)。

3k：淡黃色油狀液體；產(chǎn)率：20%；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ 7.39～7.28(m,5 H),6.94(d,J=16.5 Hz,1H),6.18 (d,J=16.5 Hz,1H),2.02(br,1H),1.60(s,6H)。

1.2.2 研磨法制備炔醇

在研缽中依次加入1a(2.5 mmol)、叔丁醇鉀(2.5 mmol)、和 2f(2.5 mmol)，室溫研磨反應約 1 h,反應過程中使用TLC監(jiān)測。停止反應，加入一定量的乙酸乙酯溶解，用飽和NH4Cl溶液洗，分液，水層用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，再用飽和食鹽水洗一次，所得有機層用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾，得到粗產(chǎn)物，用柱層析法分離（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到目標產(chǎn)物3f。

2 結果與討論

2.1 微波反應的適用范圍

首先，我們探討了無溶劑微波法的適用范圍。由表1中可見，不同類型的酮均能很好的適應該反應，且收率較好；當使用萘酮時，收率有所降低，為44%；其次，我們探討了不同的炔烴對反應影響，芳香族炔的苯環(huán)上不論帶有供電性基團，還是吸電子基團，反應收率均較好；肉桂炔對反應的適用性較差，收率只有20%，可能是烯炔的端位氫與芳香族炔烴的端位氫相比活性較低，在叔丁醇鉀堿性條件下較難形成碳負離子。

2.2 微波法和研磨法的比較

作者嘗試將微波法與研磨法進行比較，探討了改研磨為微波法后，收率的變化情況見表2。由表2可見，嘗試的三組不同的底物，研磨法的收率較微波法都有較大幅度的降低。且微波的有以下優(yōu)勢：（1）反應較充分，減少了原料的浪費，更為經(jīng)濟環(huán)保；（2）操作簡便；（3）避免了因研磨時暴露在空氣中的叔丁醇鉀會吸收水分，使催化效果降低。

表2 微波法和研磨法的比較aTable2 Comparison of synthetic methods between microwave irradiation and pestle reaction for 3

3 結論

綜上所述，對于耗時耗力的研磨法，微波法有明顯的優(yōu)勢，在收率方面有較大的提高，減少了原料的浪費，操作更為簡單，是合成炔醇的一種理想方法。

[1]Fried J,Lin C,Mehro M,et al.Synthesis and biological activity of prostaglandin antagonists[J].Sci.1971,180:38.

[2]Johnson W S,Brinkmeyer R S,Kapoor U M,et al.Asymmetric total synthesis of 11 -alpha -hydroxyprogesterone via a biomimetic polyene cyclization[J].J.Am.Chem.Soc.,1977,99:8341.

[3]Chan K K,Cohen N C,Denoble J P,et al.Synthetic studies on (2R,4'R,8'R)-alpha-tocopherol facile syntheses of optically-active, saturated, acyclic isoprenoids via stereospecific[3,3]sigmatropic rearrangements[J].J.Org.Chem.,1976,41:3497.

[4]Jiang B,Si Y G.Alkynylation of carbonyl compounds with terminal acetylenes promoted by ZnCl2and Et3N:simple,mild and efficient preparation of propargylic alcohols[J].Tetrahedron Lett.,2002,43;8323–8325.

[5]Babler J H,Liptak V P,Phan N.Alkoxide-catalyzed addition of terminal alkynes to ketones[J].J.Org.Chem.,1996,61:416.

[6]Hisakazu Miyamoto,Shunpei Yasaka,Koichi Tanaka.Solvent-free addition of ethynylbenzene to ketones[J].Bull.Chem.Soc.Jpn.,2001,74:185–186.

[7]Winum J Y,Kamal M,Leydet A.Homologation of carboxylic acids by Arndt-Eistert reaction under ultrasonic waves[J].Tetrahedron Lett.,1996,37:1781.

[8]Ando T,Cork D G,Kimura T.Sodium percarbonate(SPC)as a hydrogen-peroxide source for organic-synthesis[J].Chem.Lett.,1986,173:665.

[9]FuentesA,Sinisterra JV.Single electron transfer mechanism of the Cannizzaro reaction in heterogeneous phase,under ultrasonic conditions[J].Tetrahedron Lett.1986,27:2967.

[10]Jayasree J,Rao J M.Sonochemical acetylation reactions of tertiary alkyl halides[J].Synth.Commun.,1996,26:1103.