顧 虎， 李正東， 姜志寶， 嚴鳳明

胃癌在癌癥原因?qū)е碌乃劳鲋信琶诙?］，其最重要的預后因素是腫瘤侵入深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。臨床上常使用腫瘤標志物對癌癥進行早期診斷，評估疾病階段及治療效果，同時篩選成功治療后復發(fā)的癌癥患者。而血清癌胚抗原(CEA)和糖鏈抗原CA19-9則是胃癌常用的標志物。然而，選擇胃切除術的胃癌患者中，不僅很少存在高水平的腫瘤標志物，而且一直以來認為這些標志物對預后幾乎沒有幫助［2］。盡管腫瘤標志物的敏感度很低，而且無特異性，仍有許多醫(yī)生使用其來監(jiān)測胃切除術后的復發(fā)情況，因為在術后的隨訪中，此方法簡單易行。然而，目前對胃切除術后的隨訪檢測還沒有建立明確的關于腫瘤標志物的指導方針;對于腫瘤標志物在手術前高于正常值，而在有效胃切除術后1～2個月恢復正常的這種早期反應的意義還沒有得到很好的評價。本研究旨在評估進行有效胃切除術后存活的胃癌患者，在隨訪檢查中，早期術后腫瘤標志物正?；瘜λ麄冾A后的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)性入選2002年1月至2012年3月就診于我院的206例行胃切除術作為初始治療的胃癌患者，且其術前癌胚抗原(CEA)＞5 ng/mL，或糖鏈抗原CA19-9＞37 U/mL。排除標準:進行姑息性胃空腸吻合術;無隨訪的腫瘤標志物檢測;進行轉(zhuǎn)移瘤切除術。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 研究入選的206例行根治性胃切除術患者術后1～2個月內(nèi)的腫瘤標志物反應。分析患者的臨床病理學特征，包括年齡、性別、腫瘤位置、組織學類型、TNM分期、復發(fā)率和生存率等。

本研究中，原發(fā)性胃癌的標準手術是D2切除術(晚期胃癌)和D1+β淋巴結(jié)清掃的胃切除術或D2切除術(早期胃癌)。淋巴切除術的定義根據(jù)日本胃癌學會的指南［3］。根治性切除術(R0)是指術后肉眼或顯微鏡下未觀察到腫瘤。除身體狀態(tài)差、有嚴重并發(fā)癥或分期在ⅡA期以內(nèi)的患者外，多數(shù)患者接受輔助化療。

初步評估包括完整的病史和體檢，特別注意胃癌的常見癥狀。常規(guī)行胸片和實驗室檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能和腫瘤標志物CEA、CA19-9等。術前檢查血清CEA和CA19-9，并于術后1或2個月、6個月時進行復檢。根治性胃切除術后1～2個月內(nèi)，給予全身化療藥物之前，對血清CEA和CA19-9反應進行檢查，并規(guī)定其中之一作為標準。早期腫瘤標志物反應定義為胃切除術后1～2個月內(nèi)，術前CEA或CA19-9值恢復正常。

所有研究對象都接受十二指腸內(nèi)窺鏡(EGD)和腹部CT檢查。患者術后1或2個月復診，以后每3至6個月復檢。初始評估時對腹部進行的EGD和CT檢查以及實驗室檢查，在以后每次電話告知患者返院檢查時都要重復進行。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析資料。符合正態(tài)分布的計量資料以±s描述，組間均數(shù)比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率、構(gòu)成比表示，采用χ2或Fisher's檢驗進行比較。使用單因素及多因素Logistic回歸分析確定有關變量間的相互關系。以Cox回歸模型為基礎，采用多因素分析對DFS和OS的預后因素進行分析。模型包括以下變量:年齡、性別、腫瘤標志物水平、化療。標準檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基線特征 206例患者中，年齡范圍29～84歲，平均年齡61歲，其中139例(67.5%)為男性。206例患者術后平均隨訪間期為9.5個月。術前96例(46.6%)血清CEA升高，87例(42.2%)血清CA19-9升高，兩種均升高者23例(11.2%)。基線時，平均CEA和CA19-9分別為(16.0±36.9)ng/mL和(294.5±100.5)U/mL。根據(jù)AJCC第七版分期系統(tǒng)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分別為 49例(23.8%)、41 例(19.9%)和 116例(56.4%)。在206例中，150例(72.8%)出現(xiàn)腫瘤標志物反應，其余56例(27.2%)沒有反應?；€特征包括年齡、性別、腫瘤標志物、腫瘤分期、腫瘤分化程度和輔助化療。除病理分化外，發(fā)生或未發(fā)生腫瘤標志物反應的兩組患者間其他特征無顯著差異(見表1)。

表1 腫瘤標志物反應的基線特征

2.2 腫瘤標志物反應及復發(fā)模式 胃切除術后1～2個月內(nèi)檢查患者CEA和CA19-9水平，并對基線值和隨訪值進行比較。有反應的患者中，基線和隨訪的CEA和CA19-9水平均表現(xiàn)出顯著差異(CEA:12.6 ng/mL vs.2.3 ng/mL，P ＜0.001;CA19-9:219.9 U/mL vs.17.3 U/mL，P ＜0.001)。而沒有出現(xiàn)反應的患者中，基線和隨訪的CEA水平有顯著差異，CA19-9則無差異(CEA:25.5 ng/mL vs.7.1 ng/mL，P=0.008;CA19-9:491.0 U/mL vs.251.7 U/mL，P=0.114)。

91例胃切除術后發(fā)生復發(fā)。最常見的復發(fā)表現(xiàn)是癌擴散(37.4%)，其次是轉(zhuǎn)移到其他器官，如肝、肺、骨、腦(31.9%)、淋巴結(jié)(19.8%)、吻合部位(10.9%)。發(fā)生或未發(fā)生腫瘤標志物反應的兩組患者間，復發(fā)模式?jīng)]有顯著差異(P=0.784)。此外，術前CEA升高、術前CA19-9升高，或術前二者均升高的三組患者間，復發(fā)模式?jīng)]有顯著差異(P=0.271)。

2.3 腫瘤標志物反應與未發(fā)生反應患者的生存結(jié)果比較 根據(jù)是否發(fā)生腫瘤標志物反應分組，根據(jù)生存曲線發(fā)現(xiàn)，對出現(xiàn)腫瘤標志物反應患者和未出現(xiàn)反應的患者間的DFS和OS進行整體比較，結(jié)果顯示前者的生存結(jié)果優(yōu)于后者(DFS:7.6個月vs.6.5個月，P=0.010;OS:7.3個月 vs.5.9 個月，P=0.008)。根據(jù)CEA和CA19-9反應分別對兩組間DFS和OS進行比較，有CEA反應的患者的生存結(jié)果優(yōu)于無反應的患者，但差異無統(tǒng)計學意義(DFS:7.5個月 vs.5.7個月，P=0.077;OS:7.7個月 vs.5.8個月，P=0.088)。而有CA19-9反應的患者的生存結(jié)果明顯優(yōu)于沒有反應的患者(DFS:7.5個月 vs.3.0個月，P=0.022;OS:6.6個月vs.5.2 個月，P=0.012)。

2.4 預后因素 以Cox回歸模型為基礎，采用多因素分析對DFS和OS的預后因素進行分析(見表2)。模型包括以下變量:年齡、性別、腫瘤標志物水平、化療。單因素分析表明，DFS的危險因素是高水平的CA19-9(高于中位數(shù)7.15 U/mL)、腫瘤標志物反應、腫瘤分期和輔助化療。多因素分析表明，高水平CA19-9、腫瘤標志物反應和腫瘤分型是DFS具有統(tǒng)計意義的危險因素。單因素分析認為OS的危險因素為高水平CA19-9、腫瘤標志物反應、腫瘤分期和輔助化療。多因素分析表明，對 OS而言，高CA19-9、腫瘤標志物反應和腫瘤分期是具有統(tǒng)計意義的危險因素。

表2 DFS和OS的多變量因素分析

3 討論

本研究證明胃癌切除術后早期CEA或CA19-9正常是胃癌的有效預后因素，尤其是患者術前擁有高水平的腫瘤標志物時。目前，腫瘤標志物主要用于術前腫瘤分期、術后監(jiān)測治療的有效性及早期診斷復發(fā)［4］。研究已表明腫瘤標志物可以評估根治性手術患者的預后［5-7］。Reiter等［8］發(fā)現(xiàn)對接受胃根治切除術的患者而言，術前CEA和CA19-9升高是獨立的預后因素。其他研究表明CEA水平與疾病的臨床階段和腫瘤組織學分化相關［6］，而CA19-9水平升高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關，這可能有助于發(fā)現(xiàn)晚期癌癥患者［5］。但對接受胃癌根除術的患者，檢測其隨訪期間的腫瘤標志物，尚無指導原則。

多數(shù)醫(yī)生在患者胃切除術后3～6個月檢查患者腫瘤標志物，研究已證明，術后腫瘤標志物增加與復發(fā)和預后不良有關［6］。但對術前升高、胃切除術后正常的腫瘤標志物的臨床影響的研究尚未見報道。在臨床實踐中，胃癌根除術患者腫瘤標志物正常的時期不同，即使是胃癌分期相同的患者。因此，我們的研究就是為了全面了解術后早期腫瘤標志物正?；瘜ξ赴┗颊呶盖谐g后生存的影響。以前有研究發(fā)現(xiàn)肝細胞癌患者局部治療后，腫瘤標志物的早期反應。研究得出，局部治療1～3個月后甲胎蛋白反應是評估腫瘤反應、生存率及疾病進展的早期篩查工具［7］。我們的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物有反應的患者DFS和OS比沒有反應的患者更長。CEA和CA19-9作為細胞間粘附分子，如果細胞表達這些糖蛋白則表明腫瘤細胞可能具有更大的侵入能力［9］。

發(fā)現(xiàn)預后相關因素并篩選高?；颊撸赡苡兄陬A測和改善胃癌患者的臨床結(jié)局。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤的侵入深度是最重要的預后因素，日本胃癌協(xié)會分型指南和AJCC TNM分型系統(tǒng)中均包含這兩個因素在內(nèi)［10-11］。我們的研究也顯示，多因素分析中，TNM分型是DFS和OS的獨立預后因素，而腫瘤標志物的早期反應也是一個獨立的預后因素，因此可以證明腫瘤標志物的早期反應和TNM期可以作為胃癌患者胃切除術后的預后因素。需要認真監(jiān)測那些早期腫瘤標志物沒有正?；幕颊?，因為有復發(fā)的可能性。

有CA19-9反應與沒有反應的患者組比，顯示出更有利的臨床結(jié)局。盡管前者的DFS或OS與后者相比無顯著差異(分別為 P=0.077和 P=0.088)，但卻顯示出更長的DFS或OS的趨勢。Takahashi等［12］研究發(fā)現(xiàn)血清CEA和CA19-9對提示復發(fā)的敏感度分別為65.8%和66%。CA19-9提示復發(fā)的特異性略高于CEA，分別為93.7和81.1%。另一項研究表明，術后CA19-9陽性可能作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測因子，而CEA則是遠處轉(zhuǎn)移的預測因子［13-14］。

總之，胃癌根除術后早期腫瘤標志物的正?；俏赴┗颊呶父g后的一個非常有效的預后因素，特別是對術前腫瘤標志物水平高的患者。因此我們建議，如果患者術前腫瘤標志物為陽性，則在胃切除術后1～2個月進行早期檢查，可能有利于預測根治性胃切除術后的臨床結(jié)局。

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