中山市人民醫(yī)院乳腺外科，廣東 中山 528403

紫杉醇對(duì)早期乳腺癌患者外周血淋巴細(xì)胞的影響

桂安萍 凌飛海 鄭書楷

中山市人民醫(yī)院乳腺外科，廣東 中山 528403

背景與目的：免疫功能是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素之一。外周血及腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的殺傷性T細(xì)胞計(jì)數(shù)能夠預(yù)示乳腺癌的總生存率。另外，輔助化療亦是提高術(shù)后乳腺癌患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率及總生存率的重要環(huán)節(jié)。選擇既對(duì)腫瘤細(xì)胞具有足夠的殺傷作用，又能最大限度保留患者免疫功能的化療藥物對(duì)提高乳腺癌患者生存率具有重大意義。本研究旨在比較兩種化療方案，即蒽環(huán)類藥物為主的CEF(環(huán)磷酰胺、表柔比星、5-氟尿嘧啶)方案以及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉醇的EC序貫P(紫杉醇)方案對(duì)早期乳腺癌患者外周血淋巴細(xì)胞的影響。方法：回顧性分析自2012年11月—2013年5月在中山市人民醫(yī)院乳腺外科行CEF方案(CEF組，n=20)或者EC序貫P方案(EC-P組，n=22)的早期乳腺癌術(shù)后患者的臨床病理特征以及化療前后患者外周血淋巴細(xì)胞的變化。關(guān)注的外周血淋巴細(xì)胞指標(biāo)包括：總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)以及T淋巴細(xì)胞、殺傷性T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞、活化T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞的比例。結(jié)果：EC-P組患者較高危，臨床分期、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)狀況、雌孕激素受體表達(dá)水平、組織分型等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。化療前，兩組患者的各項(xiàng)外周血淋巴細(xì)胞指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；熯^程中，CEF組患者化療4個(gè)及5個(gè)療程后，外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)分別為(1 077±359)個(gè)/μL和(1 181±271)個(gè)/μL，明顯較化療前[(1 607±322)個(gè)/μL]減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。EC-P組患者化療4個(gè)及5個(gè)療程后，外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)分別為(1 500±312)個(gè)/μL和(1 623±468)個(gè)/μ L，與化療前[(1 746±576)個(gè)/μ L]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組活化T細(xì)胞比例均隨化療療程升高，CEF組化療前(11.8±7.1)%，第5個(gè)療程后(23±9.3)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；EC-P組化療前(11.8±5.8)%，第5個(gè)療程后(17.6±8.2)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在EC-P組中，序貫使用1次紫杉醇后，輔助性T細(xì)胞比例為(37.8±5.7)%，較化療前[(41.3±4.3)%]及使用紫杉醇前[(41.9±5.6)%]均顯著下降(P＜0.05)；NK細(xì)胞比例為(21.5±5.2)%，較化療前[(15.3±7.6)%]及使用紫杉醇前[(14.9±5.9)%]均顯著升高(P＜0.01)。結(jié)論：相較于CEF方案，EC序貫P方案對(duì)術(shù)后乳腺癌患者的免疫功能影響較小。同時(shí)，紫杉醇能增加乳腺癌患者NK細(xì)胞比例，而不影響總T淋巴細(xì)胞及殺傷性T淋巴細(xì)胞比例，在保留早期乳腺癌患者抗腫瘤免疫功能方面具有優(yōu)越性。

免疫；乳腺癌；淋巴細(xì)胞；化療；紫杉醇

輔助化療是提高手術(shù)后乳腺癌患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率及總生存率的重要環(huán)節(jié)。從上世紀(jì)70年代至今，化療藥物不斷推陳出新。20世紀(jì)70年代以環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶等非蒽環(huán)類藥物為主，80年代出現(xiàn)以多柔比星及表柔比星為代表的蒽環(huán)類藥物，90年代紫杉醇及多西紫杉醇等紫杉醇類藥物問世。乳腺癌術(shù)后輔助化療方案從非蒽環(huán)類的CMF (環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶)發(fā)展到含有蒽環(huán)類藥物的AC 或CAF，繼而發(fā)展含紫杉醇的AT(紫杉醇類藥物)，TAC及AC后序貫T。近年來(lái)，紫杉醇類藥物與貝伐珠單抗等分子靶向藥物聯(lián)用治療晚期乳腺癌［1］。

免疫功能與乳腺癌預(yù)后緊密相關(guān)。外周血及腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞提示新輔助化療的敏感性［2-3］；外周血及腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞尤其是CD8+殺傷性T細(xì)胞預(yù)示乳腺癌的總生存率［4-5］。另外，自然殺傷(NK)細(xì)胞亦對(duì)癌細(xì)胞，尤其是一些因低表達(dá)MHC Ⅰ型抗原而逃離殺傷性T淋巴細(xì)胞作用的癌細(xì)胞具有重要的殺傷作用。

本研究旨在探討早期乳腺癌術(shù)后輔助化療的兩個(gè)化療方案，即蒽環(huán)類藥物為主的CEF(環(huán)磷酰胺、表柔比星、5-氟尿嘧啶)方案以及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉醇的EC序貫P(紫杉醇)方案對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫功能的影響。

1 資料和方法

1.1 對(duì)象

選擇2012年11月—2013年5月在中山市人民醫(yī)院乳腺外科行乳腺癌改良根治術(shù)+術(shù)后輔助化療的42例患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)前未接受過化療藥物；②手術(shù)恢復(fù)順利，血常規(guī)、肝腎功能等檢查正常；③術(shù)后病理為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；④能夠較好耐受化療，化療過程中未出現(xiàn)4度粒細(xì)胞缺少、粒細(xì)胞缺少性發(fā)熱、重度貧血、血小板缺失及肝腎功能障礙等；⑤免疫組化雖提示HER-2蛋白過表達(dá)(+/++)，F(xiàn)ish基因檢測(cè)結(jié)果提示HER-2基因不擴(kuò)增，因而不使用曲妥珠單抗靶向治療。

1.2 治療方案

經(jīng)過對(duì)患者年齡、臨床分期、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)狀況、激素受體表達(dá)、HER-2基因是否擴(kuò)增以及組織類型等臨床病理因素的綜合分析，較低危的患者行CEF方案(CEF組，n=20)：環(huán)磷酰胺500 mg/m2，靜脈滴注，第1天；表柔吡星80 mg/m2，靜脈滴注，第1天；氟尿嘧啶500 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；21 d為1個(gè)周期，連續(xù)6個(gè)周期。較高?；颊咝蠩C序貫P方案(EC-P組，n=22)：環(huán)磷酰胺500 mg/m2，靜脈滴注，第1天；表柔比星80 mg/m2，靜脈滴注，第1天；21 d為1個(gè)周期，連續(xù)4個(gè)周期后，序貫紫杉醇脂質(zhì)體(力樸素)175 mg/m2，心電監(jiān)護(hù)下緩慢靜脈滴注3 h；21 d為1個(gè)周期，連續(xù)使用4個(gè)周期?；熯^程中均加護(hù)肝、止吐、營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞等治療，每個(gè)療程后使用G-CSF(粒細(xì)胞刺激因子)1周(首日化療后6～12 d)，預(yù)防因中性粒細(xì)胞下降引起的嚴(yán)重感染。

1.3 淋巴細(xì)胞總數(shù)及細(xì)胞免疫淋巴細(xì)胞亞群比例

測(cè)量化療前、第3次化療前、第5次化療前、第6次化療前一天患者外周血中淋巴細(xì)胞總數(shù)以及細(xì)胞免疫相關(guān)淋巴細(xì)胞亞群的比例。具體測(cè)量方法如下：清晨抽取患者空腹靜脈血，肝素抗凝，立即送檢。應(yīng)用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀計(jì)算樣本中淋巴細(xì)胞總數(shù)。同時(shí)取25 μL的抗凝血漿與10 μL相應(yīng)單克隆抗體混勻后室溫避光靜置30 min。本研究使用的抗體及相應(yīng)淋巴細(xì)胞亞群有：FITC(異硫氰酸熒光素)標(biāo)記的CD3抗體(CD3+T淋巴細(xì)胞)，F(xiàn)ITC標(biāo)記的CD3抗體/ PE(藻紅蛋白)標(biāo)記的CD4抗體(CD3+CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞)，F(xiàn)ITC標(biāo)記的CD3抗體/PE標(biāo)記的CD8抗體(CD3+CD8+殺傷性T淋巴細(xì)胞)，F(xiàn)ITC標(biāo)記的抗CD3抗體/ PE標(biāo)記的CD16抗體+PE標(biāo)記的CD56抗體(NK細(xì)胞)，F(xiàn)ITC標(biāo)記的CD3抗體/ PE標(biāo)記的HLA-DR抗體(活化T細(xì)胞)。流式細(xì)胞分析采用了FACS Calibur (Becton Dickinson，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ，USA)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

兩組患者除年齡及HER-2表達(dá)狀況外，腫瘤分期、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)狀況、激素受體表達(dá)及組織分型差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。EC-P組患者的病情較高危(表1)。

表 1 患者的臨床病理特征Tab. 1 Clinico-pathological data of the early stage breast cancer patients

2.2 化療前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞亞群比例

化療前，兩組患者的各項(xiàng)外周血淋巴細(xì)胞指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?；熯^程中，CEF組化療4個(gè)及5個(gè)療程后，患者的外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)分別為(1 077±359)個(gè)/μL和(1 181±271)個(gè)/μL，明顯較化療前［(1 607±322)個(gè)/μL］減少(P＜0.05)。EC-P組化療4個(gè)及5個(gè)療程后，患者的外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)分別為(1 500±312)個(gè)/μL和(1 623±468)個(gè)/μL，與化療前［(1 746±576)個(gè)/μL］比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，圖1A)。兩組T淋巴細(xì)胞及殺傷性T細(xì)胞比例與化療療程均無(wú)相關(guān)性(圖1B、D)。兩組活化T細(xì)胞比例均隨化療療程升高，CEF組化療前為(11.8±7.1)%，第5個(gè)療程后(23.0±9.3)%(P＜0.05)；EC-P組化療前為(11.8±5.8)%，第5個(gè)療程后為(17.6±8.2)%(P＜0.05，圖1E)。在EC-P組中，序貫使用一次紫杉醇后，輔助性T細(xì)胞比例為(37.8±5.7)%，較化療前［(41.3±4.3)%］及使用紫杉醇前［(41.9±5.6)%］均顯著下降(P＜0.05，圖1C)；NK細(xì)胞比例為(21.5±5.2)%，較化療前［(15.3±7.6)%］及使用紫杉醇前［(14.9±5.9)%］均顯著升高(P＜0.01，圖1F)。圖2為CEF及EC序貫P方案對(duì)患者活化T細(xì)胞比例的影響的流式細(xì)胞分析圖。圖3為EC序貫P方案患者中，使用一個(gè)療程紫杉醇后NK細(xì)胞比例增加以及輔助性T淋巴細(xì)胞比例減少的流式細(xì)胞分析圖。

圖 2 CEF及EC序貫P方案對(duì)患者活化T細(xì)胞比例的影響Fig. 2 The effect of CEF and EC-P regime on the percentage of active T lymphocyte of breast cancer patients

圖 3 EC序貫P方案使用一個(gè)療程紫杉醇對(duì)外周血NK細(xì)胞及輔助性T淋巴細(xì)胞比例的影響Fig. 3 The effect of one cycle of paclitaxel treatment on the percentages of NK cells and helper T lymphocyte after 4 cycles of EC regime

3 討 論

免疫功能是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素。在選擇化療藥物時(shí)，除需權(quán)衡藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用及可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)外，還應(yīng)該考慮化療藥物對(duì)免疫功能的影響。國(guó)外研究顯示，CEF方案能減少乳腺癌患者外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量［6］；多柔比星聯(lián)合紫杉醇方案增加T淋巴細(xì)胞、殺傷性T細(xì)胞以及輔助性T細(xì)胞的絕對(duì)值并升高T淋巴細(xì)胞的活性［7］。本次研究顯示，EC-P組患者的外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)及T淋巴細(xì)胞比例較化療前比較無(wú)明顯改變，而活化T細(xì)胞比例隨化療療程不斷升高。因此，我們認(rèn)為相較于CEF方案，EC序貫P方案對(duì)機(jī)體免疫功能影響較小。

紫杉醇類藥物對(duì)癌癥患者的免疫功能影響在以往的研究中已有報(bào)道。使用多西他賽后，腫瘤患者外周淋巴細(xì)胞，CD3+、CD4+、CD8+、CD56+淋巴細(xì)胞比例顯著下降［8］。相較于多西他賽，紫杉醇對(duì)免疫功能的影響小。經(jīng)過1個(gè)療程的紫杉醇治療后，外周血T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞比例及CD4/CD8不變［9］。運(yùn)用紫杉醇類藥物的患者在化療結(jié)束1年后，NK細(xì)胞毒性等免疫功能較不使用紫杉醇類藥物的患者好［10］。本次研究顯示，紫杉醇能顯著提高NK細(xì)胞比例，進(jìn)一步表明紫杉醇藥物在保留患者免疫功能方面的優(yōu)越性。

蒽環(huán)類及紫杉醇類藥物的化療可使早期乳腺癌患者10年死亡率下降1/3［11］。多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺4個(gè)療程后序貫使用紫杉醇較不序貫紫杉醇能使腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的早期乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降17%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降18%［12］。由于機(jī)體免疫功能與乳腺癌預(yù)后密切相關(guān)，紫杉醇對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫功能的影響較小可能是其改善早期乳腺癌患者預(yù)后的機(jī)制之一。

由于本次研究中兩組患者的腫瘤危險(xiǎn)度存在明顯差異，因此不能完全排除兩組患者對(duì)化療藥物的反應(yīng)與腫瘤危險(xiǎn)程度存在著一定關(guān)系。然而，該因素對(duì)患者免疫功能的影響作用應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于化療藥物，況且年齡這一重要的基礎(chǔ)因素在兩組患者中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，本研究關(guān)于CEF以及EC序貫P方案對(duì)患者免疫功能的影響結(jié)果具有準(zhǔn)確性。另外，本次研究表明，紫杉醇能降低CD4+輔助性T細(xì)胞比例。由于目前尚缺乏輔助性T細(xì)胞對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響的直接證據(jù)，該結(jié)果對(duì)乳腺癌患者抗腫瘤免疫功能的影響尚待進(jìn)一步研究。

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《循證醫(yī)學(xué)編輯部》

The effect of paclitaxel on the peripheral blood lymphocytes in early stage breast cancer

GUI Anping, LING Fei-hai, ZHENG Shu-kai (Department of Breast Surgery, Zhongshan Hospital of Zhongshan University, Zhongshan Guangdong 528400, China)

LING Fei-hai E-mail: maillfh@21cn.com

Background and purpose: Immunity function is one of the most profound factors in affecting the prognosis of breast cancer patients. Cytotoxic T lymphocytes counts in the peripheral blood and focal tumor tissue could indicate the overall survival time of these patients. On the other hand, adjuvant chemotherapy is also an important part in improving both the disease free survival and overall survival time of breast cancer patients. Selecting chemotherapy regime which is both able to kill all the tumor cells and reserve the immunity function to the greatest extent is of great importance in improving the survival rate of breast cancer patients. The aim of this study was to compare the effect of two chemotherapy regimens CEF (cyclophosphamide, epirubicin and fluorouracil) and EC followed by P (paclitaxel) on the peripheral blood lymphocytes in early stage breast cancer. Methods: The clinicopathological characteristics andperipheral blood lymphocyte parameters before and after chemotherapy of CEF or EC-P regimen were retrospectively analyzed in post-operate patients with early stage breast cancer during the period from Nov. 2012 to May 2013. The lymphocyte parameters included: total blood lymphocytes count, percentages of T lymphocytes, cytotoxic T lymphocytes, helper T lymphocytes, active T lymphocytes and nature killer (NK) cells. Results: Patients undertook EC-P regimen were those at comparably high risk (significant differences of clinical stage, tumor size, axillary lymph node status, estrogen/progestogen receptor and histological subtype were observed). There was no difference of lymphocyte parameters between these two groups before adjuvant chemotherapy. However, during the process of chemotherapy, peripheral blood lymphocytes counts decreased significantly after 4 and 5 cycles of chemotherapy of CEF regime (1 077±359/μL; 1 181±271/μL) compared with the level before chemotherapy (1 607±322/μL, P＜0.05). On the contrary, there was no significant difference of peripheral blood lymphocytes count before (1 746±576 /μL) and after 4 and 5 cycles of chemotherapy (1 500±312/μL; 1 623±468/μL) in EC-P group (P＞0.05). Percentage of active T lymphocyte increased significantly along with the chemotherapy in both groups (CEF group: 11.8±7.1 vs 23±9.3, P＜0.05; EC-P group: 11.8±5.8 vs 17.6±8.2, P＜0.05) (pre-chemotherapy vs after 5 cycles of chemotherapy). In EC-P group, the percentage of helper T lymphocyte (37.8±5.7) decreased significantly compared with the levels before chemotherapy (41.3±4.3) and before paclitaxel was undertaken (41.9±5.6, P＜0.05) and the percentage of NK cells (21.5±5.2) increased significantly compared with the levels before chemotherapy (15.3±7.6) and before paclitaxel was undertaken (14.9±5.9, P＜0.01) after one cycle of paclitaxel therapy. Conclusion:The effect of chemotherapy on peripheral blood lymphocyte is less profound in EC-P group compared to CEF group. Furthermore, paclitaxel can increase the NK cells without any effect to the levels of T lymphocytes and cytotoxic T lymphocyte. It is superior over other drug in conserving immune function in early stage breast cancer.

Immunity; Breast cancer; Lymphocyte; Chemotherapy; Paclitaxel

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.09.008

R737.9

：A

：1007-3639(2013)09-0737-07

2013-07-02

2013-08-05 ）

凌飛海 E-mail:maillfh@21cn.com