方三高李昱馬強(qiáng)杜娟林俐肖華亮

1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所病理科，重慶 400042；

2.重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，重慶 400042

骨外黏液樣軟骨肉瘤的臨床病理分析

方三高1李昱2馬強(qiáng)1杜娟1林俐1肖華亮1

1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所病理科，重慶 400042；

2.重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，重慶 400042

背景與目的：骨外黏液樣軟骨肉瘤(extraskeletal myxoid chondrosarcoma，EMC)是一種好發(fā)于四肢深部軟組織分化不定的惡性腫瘤，以形成多結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)、富含黏液為特點。本研究旨在探討EMC的臨床病理特征、診斷及鑒別診斷。方法：對7例EMC進(jìn)行病理形態(tài)學(xué)及免疫組化觀察，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果：7例EMC患者病理巨檢顯示，灰白色多結(jié)節(jié)狀半透明腫物，邊界清楚。鏡下卵圓形或短梭形細(xì)胞排列成條索，由纖細(xì)的纖維組織分隔，呈分葉狀，富含黏液樣基質(zhì)但血管稀少。免疫組化腫瘤細(xì)胞表達(dá)vimentin，部分患者表達(dá)S-100及EMA，但不表達(dá)CK。結(jié)論：EMC是一種罕見的具有獨特病理特點的軟組織腫瘤，應(yīng)與脊索瘤、軟骨肉瘤等富含黏液樣基質(zhì)或軟骨樣分化的腫瘤相鑒別。

軟組織腫瘤；骨外黏液樣軟骨肉瘤；臨床病理；鑒別診斷

骨外黏液樣軟骨肉瘤(extraskeletal myxoid chondrosarcoma，EMC)是一類罕見的軟組織惡性腫瘤，具有多向分化潛能。其組織起源飽受爭議，1972年，Enzinger等［1］研究并命名為EMC之前，曾有多種名稱。新的WHO分類歸到分化不定的軟組織腫瘤中［2］。本研究分析EMC的臨床特點、病理形態(tài)學(xué)改變及免疫組化表達(dá)，結(jié)合文獻(xiàn)重點探討其診斷及鑒別診斷。

1 資料和方法

1.1 材料

收集第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所病理科(病例1～3)及重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室(病例4～7)2005—2012年明確診斷的7例EMS，查詢臨床病史并調(diào)閱影像學(xué)資料。

1.2 方法

標(biāo)本經(jīng)4%甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，臘塊(包括會診的)經(jīng)4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision法。所選一抗vimentin、S–100、EMA、CK、HMB–45、Melan–A、Syn、CK19、p63、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CD99、CD34、CD31、Calretinin、CD68、Ki–67和二抗分別購自福州邁新公司和北京中杉金橋公司。操作步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。用PBS代替一抗作空白對照。陽性細(xì)胞數(shù)占總細(xì)胞數(shù)的比例＞5%時即判為陽性。p63、MyoD1、Myogenin及Ki–67細(xì)胞膜或細(xì)胞核陽性，其余抗體細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)陽性?；颊呓?jīng)電話或電子郵件獲得隨訪。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

7例患者中男性2例，女性5例；年齡50～71歲，平均59.3歲。病變發(fā)生于下肢6例(小腿2例，膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、足跟及足背各1例)，腋窩1例。臨床表現(xiàn)為局部腫脹、輕度疼痛或無痛性腫塊。影像學(xué)顯示腫塊呈卵圓形或分葉狀(圖1)，大多邊界清楚。所有患者手術(shù)治療，充分考慮腫瘤毗鄰關(guān)節(jié)功能及力求保證切緣安全的腫塊切除術(shù)。腫塊直徑3.0～7.0 cm。部分患者經(jīng)會診及免疫組織化學(xué)染色協(xié)助診斷。7例患者病變均位于軟組織，與相毗鄰的骨骼無明顯關(guān)系(表1)。

圖 1 影像學(xué)表現(xiàn)Fig. 1 Image findings

2.2 病理檢查

2.2.1 巨檢

腫物呈多結(jié)節(jié)樣或分葉狀(圖2)，腫瘤直徑3.0～7.0 cm，表面光滑，邊界清，包膜完整，外附著薄層肌組織；切面實性，質(zhì)脆有彈性，呈灰白色膠凍狀，部分區(qū)域呈黏液樣，有黏滑感。

圖 2 EMC的大體觀察Fig. 2 General observation of EMC

表 1 EMC患者的臨床資料Tab. 1 Clinical data of the extraskeletal myxoid chondrosarcoma patients

2.2.2 光鏡下診斷

腫瘤被纖細(xì)纖維分隔為小葉狀或多結(jié)節(jié)狀(圖3A)，瘤細(xì)胞為圓形、卵圓形或短梭形，細(xì)胞較小，成束狀或條索狀排列于黏液樣或軟骨基質(zhì)中(圖3B)，由周邊向中心放射狀分布，周圍細(xì)胞較豐富但間質(zhì)血管分布稀疏。腫瘤部分區(qū)域出血、囊形變，灶性可見地圖狀壞死(圖3C)。細(xì)胞質(zhì)淡染或嗜酸，核圓形或卵圓形，核分裂象少見(圖3D)。

2.2.3 免疫組化診斷

腫瘤細(xì)胞表達(dá)vimentin(圖3E)，部分表達(dá)S–100(圖3F)或EMA。除了1例表達(dá)MyoD1外，其他患者Syn、Myogenin、SMA、HMB–45、Melan–A、CK、CK19、CK20、p63、CD99、CD31、CD34、calretinin及CD68均呈陰性。Ki–67約6%。

2.3 隨訪結(jié)果

7例患者術(shù)后隨訪6～84個月，除2例局部復(fù)發(fā)外，其余患者均未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

圖 3 EMC的病理學(xué)特點Fig. 3 Pathological features of EMC

3 討 論

EMC是一種好發(fā)于四肢遠(yuǎn)端及肢帶部軟組織分化不定的惡性腫瘤，以形成多結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)、富含黏液為特點［2-3］。因與軟骨肉瘤聯(lián)系在一起，EMC的組織起源及命名頗受爭議，如外周性脊索瘤、有脊索樣特征的黏液樣肉瘤及脊索樣肉瘤［4］等。臨床上EMC非常罕見，不足軟組織肉瘤的3%［2］，患者平均發(fā)病年齡為52歲(6～89歲)，男女比例2∶1［2］。文獻(xiàn)中既有綜合分析［1,4-6］，也有個案報告［7］，但迄今僅有200多例報道［2］。EMC主要臨床表現(xiàn)為緩慢增大的軟組織腫物，可伴有局部疼痛，近關(guān)節(jié)處腫物可致活動受限。組織學(xué)上腫瘤細(xì)胞以相互連接成索狀或簇狀為特征?？蓪MC分為經(jīng)典型、細(xì)胞型和實性非黏液型［2,4］。EMC唯一恒定表達(dá)的標(biāo)志物是vimentin，少數(shù)表達(dá)S–100、CK及EMA，個別患者可表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌及橫紋肌標(biāo)志物［8-10］，表明其多向分化的特點。S–100被認(rèn)為是診斷EMC的依據(jù)之一［2］，但實際只有約20%的患者表達(dá)，且一般多為局灶陽性。電鏡下＜50%的患者腫瘤細(xì)胞特征性的超微表現(xiàn)是出現(xiàn)微管樣結(jié)構(gòu)。EMC以NR4A3基因重排為特征［2］，約75%EMC具有相對特征性的染色體易位t(9;22)(q22;q12)，產(chǎn)生融合蛋白EWS/NOR1［11-12］。EMC絕大多數(shù)發(fā)生在下肢，本研究7例中6例發(fā)生于下肢，與文獻(xiàn)報道基本一致。

本組大體所見、鏡下形態(tài)及免疫組織化學(xué)染色均支持EMC，診斷明確。特別之處在于：①與文獻(xiàn)報道不同［4］，女性多見；②均為中老年人；③腫塊均位于四肢且鄰近關(guān)節(jié)。

EMC應(yīng)與多種骨及軟組織腫瘤尤其富含黏液者相鑒別。①脊索樣腫瘤：良性脊索樣細(xì)胞瘤多位于顱底、椎體和骶尾部，大體似果凍樣，位于骨內(nèi)，不僅缺乏分葉狀結(jié)構(gòu)、寬的纖維帶分隔及細(xì)胞外黏液樣基質(zhì)，而且缺乏血管及壞死。透明樣細(xì)胞類似成熟性脂肪細(xì)胞，無異型性，有的顯示空泡狀嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，包含有嗜酸性玻璃樣小球［2］。脊索瘤發(fā)生在中軸脊柱兩端如骶尾骨、蝶骨或鼻咽等部，大體呈灰紅色膠凍狀，質(zhì)軟。鏡下可見體積大，細(xì)胞質(zhì)透明核呈泡狀的液滴細(xì)胞及體積小呈星芒狀的星形細(xì)胞，CK呈陰性。②軟骨肉瘤黏液樣變：鏡下灰藍(lán)色的黏液樣基質(zhì)中可見腫瘤性軟骨灶，雙核或多核，有的區(qū)域富含糖原，可滲透或浸潤宿主骨并形成陷窩，但好發(fā)于髖、肩等大關(guān)節(jié)周圍的骨組織，除非突破骨皮質(zhì)才累及軟組織，瘤體大部仍在骨內(nèi)。③混合瘤、肌上皮瘤、副脊索瘤：是一組異質(zhì)性分化腫瘤，形態(tài)多樣，富于上皮和肌上皮，間質(zhì)玻璃樣變或軟骨黏液樣。而EMC中無上皮和肌上皮成分，CK陰性。④軟骨黏液樣纖維瘤：見于長骨干骺端或肋骨等扁骨，位于髓內(nèi)偏心性生長，典型者X線呈“扇貝樣”低密度區(qū)。鏡下富含黏液及分葉狀結(jié)構(gòu)與EMC相似，但梭形細(xì)胞藍(lán)染或透明，細(xì)胞質(zhì)突起明顯，呈星芒狀，形態(tài)溫和，無核分裂。⑤黏液樣脂肪肉瘤：質(zhì)軟淡黃色腫瘤由大量的“肺水腫”樣黏液性間質(zhì)和成熟性脂肪細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞組成，其間可見豐富的分支狀薄壁毛細(xì)血管，少許脂肪母細(xì)胞散布其中。⑥神經(jīng)源性腫瘤黏液變性：神經(jīng)鞘瘤往往位于軟組織淺層，質(zhì)脆。典型者由Antoni A區(qū)(柵欄狀排列的紡錘狀細(xì)胞較致密，無血管)及多發(fā)囊性變的Antoni B區(qū)構(gòu)成，黏液樣變性很常見，細(xì)胞瘦長而溫和，并可見特征性觸覺樣小體(Velocay)。神經(jīng)纖維瘤常與神經(jīng)相連，多無包膜，波浪狀核很具特點，多發(fā)者與遺傳性疾病有關(guān)。惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤(ma1ignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)疏密不均，部分排列致密呈束狀、漩渦狀或柵欄狀，瘤細(xì)胞呈梭形，細(xì)胞質(zhì)淡染，核呈梭形或波浪狀，疏松區(qū)細(xì)胞形態(tài)多樣，常圍繞血管形成旋渦狀或束狀。大體及鏡下表現(xiàn)與EMC非常相似，但MPNST表達(dá)Syn和(或) GFAP。⑦黏液性滑膜肉瘤：常發(fā)生于四肢大關(guān)節(jié)旁的深部軟組織。上皮腺樣及間葉雙向分化為其特點，除了梭形和(或)上皮樣細(xì)胞外，還伴有大量的黏液樣基質(zhì)，可表達(dá)CK、EMA。形成特征性的SYT–SSX融合基因［13］，而非EWS/NOR1。⑧低度惡性纖維黏液樣肉瘤：梭形細(xì)胞腫瘤好發(fā)于青年人，瘤組織呈漩渦狀排列，富于曲線或弓狀彎曲血管，細(xì)胞瘦長，細(xì)胞質(zhì)嗜堿，核細(xì)長，兩頭尖，黏液樣變性區(qū)與顯著膠原區(qū)交錯存在，伴或不伴巨大的膠原菊形團(tuán)，無軟骨樣分化。Calponin常陽性表達(dá)，而S–100呈陰性。⑨惡性黑色素瘤或軟組織透明細(xì)胞肉瘤：惡性黑色素瘤中親上皮現(xiàn)象、黑色素顆粒和大紅核仁常為診斷線索。形如其名，軟組織透明細(xì)胞肉瘤常位于青年人關(guān)節(jié)旁，胖梭形或多角形細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)淡染透明，缺乏黏液樣基質(zhì)。二者S–100和(或)HMB–45、Melan–A陽性，可與EMC鑒別。⑩橫紋肌肉瘤：由未分化圓形細(xì)胞及奇異形蝌蚪形、球拍樣的細(xì)胞構(gòu)成，異型性明顯，細(xì)胞質(zhì)嗜伊紅，可見特征性橫紋。

大宗病例分析表明，EMC為低–中度惡性腫瘤，轉(zhuǎn)移較晚，但易復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)率高達(dá)48%［4-6,14］。EMC對放化療均不敏感，治療首選手術(shù)，安全手術(shù)切緣是防止復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素［3-4,15］。影響預(yù)后的因素包括年老患者、瘤體較大、核分裂活性高及伴有橫紋肌樣特征細(xì)胞分化［10］。本組7例患者，術(shù)后隨訪6～82個月，除2例局部復(fù)發(fā)外，無轉(zhuǎn)移患者，但長期預(yù)后尚需進(jìn)一步觀察。

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Extraskeletal myxoid chondrosarcoma: a clinicopathological analysis

FANG San-gao, LI Yu, MA Qiang, DU Juan, LIN Li, XIAO Hua–liang (1.Department of Pathology, Daping Hospital and Research Institute of Surgery, the Third Military Medical University, Chongqing 400042, China; 2.Department of Pathology, College of Basic Medical Science, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

FANG San-gao E-mail: fangsangaode@163.com

Background and purpose: Extraskeletal myxoid chondrosarcoma (EMC) is a malignancy of uncertain differentiation tumor characterized by a multinodular structure and abundant myxoid matrix. Its preferred sites were the deep soft tissues of the extremities. The aim of this study was to investigate the clinicopathologic characteristics, diagnosis and differential diagnosis of EMC. Methods: Seven cases of EMC were analyzed for clinicopathological and immunohistochemical features with review of the related literature. Results: It occurred predominantly in females (male/female=2︰5). Five cases were located in low extremities and two in upper limb girdles, more commonly near the joint. Grossly, the masses showed as grey, lobular and somewhat transparent with a relatively well–defined margin. Microscopically, the small ovary or plump spindle–shaped cells arranged in strand and cord patterns and lobular architecture which separated by delicate fibrous networks with an abundant myxoid but hypovascular background. And the tumors were immunoreactive for vimentin, and partly for S-100 and EMA, meanwhile, negative for CK. Conclusion: EMC is a rare soft tissue sarcoma with distinctive histopathological features. It should be distinguished from some mimics especially those tumors with a myxoid stroma or chondroid differentiation, such as chordoma and chondrosarcoma.

Soft tissure neoplasm; Extraskeletal myxoid chondrosarcoma; Clinicopathology; Differential diagnosis

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.09.006

R738.3

：A

：1007-3639(2013)09-0728-05

2013-03-11

2013-08-01 ）

方三高 E-mail:fangsangaode@163.com