羅 彬

（河南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450003）

吲達(dá)帕胺在高血壓患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究

羅 彬

（河南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450003）

目的 研究高血壓患者和健康受試者口服吲達(dá)帕胺片后體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異。方法 采用高效液相色譜法測(cè)定給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的全血中吲達(dá)帕胺濃度，依據(jù)血藥濃度對(duì)房室模型進(jìn)行判別。結(jié)果 與健康受試者相比，高血壓患者的 AUC、Cmax及 Tmax等參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而 t1/2β與 MRT(0-t)顯著降低（P ＜ 0.01），CL/F 顯著增高（P ＜ 0.01）。結(jié)論 吲達(dá)帕胺在高血壓患者和健康受試者體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)過程有著明顯的不同，能為吲達(dá)帕胺臨床合理用藥提供更為全面的理論依據(jù)。

吲達(dá)帕胺；高血壓；藥動(dòng)學(xué)

吲達(dá)帕胺為一種具有利尿、擴(kuò)充血管、降壓與鈣拮抗作用的吲哚類衍生物；吲達(dá)帕胺可選擇性地濃集于人體血管內(nèi)壁，對(duì)血管平滑肌具有擴(kuò)張作用，進(jìn)而產(chǎn)生降壓的作用[1]。吲達(dá)帕胺具備口服吸收快，無體位性低血壓等不良反應(yīng)，是當(dāng)前治療中、輕度高血壓的有效藥物之一[2,3]。本研究將患者血樣取出后經(jīng)酸化及乙酸乙酯萃取后以高效液相色譜法測(cè)定健康受試者和高血壓患者體內(nèi)吲達(dá)帕胺濃度，并估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 儀器

Agilent 1260型高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent公司）；吲達(dá)帕胺對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：10257-0002），吲達(dá)帕胺片（批號(hào)：091123，天津力生制藥股份有限公司，規(guī)格2.5mg）。

1.2 色譜條件

色譜柱：Phenomenex Luna C18色譜柱（ 4.6 mm×250 mm，5μm）；流動(dòng)相：pH4磷酸鹽緩沖液-乙腈-甲醇（50∶45∶5）；洗脫方式：先以流動(dòng)相等度洗脫8min，然后在1min內(nèi)調(diào)整為流動(dòng)相-甲醇（15∶85）沖洗5min；流速1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)240nm。

1.3 對(duì)照溶液的配制

精密稱取吲達(dá)帕胺對(duì)照品10mg，置于10mL量瓶中，加入甲醇溶解制成4.0μg/mL的溶液。

1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

受試者在服藥前和服藥后0，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12，16，24，36和48 h采靜脈血4mL，置于肝素化試管中于-20℃冷凍保存待測(cè)。

1.5 全血樣品的處理

取10mL離心管一支，加入全血樣品1.0mL，加入1mg/L格列吡嗪溶液50μL及0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液500μL，渦旋振蕩混勻后加入乙酸乙酯5mL，旋渦混勻30s，于4℃控溫離心（3500r/min） 15min，將有機(jī)相移至另一離心管中，置40℃水浴中以氮?dú)饬鞔蹈?。殘?jiān)?00μL流動(dòng)相渦旋1min使之溶解，于12000r/min離心10min，吸取上清液至自動(dòng)進(jìn)樣器的樣品瓶中，進(jìn)樣20μL分析。

2 結(jié) 果

2.1 色譜行為

吲達(dá)帕胺和內(nèi)標(biāo)理論踏板數(shù)均＞3000，分離度＞1.5，與空白全血中內(nèi)源性干擾物質(zhì)峰分離良好。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線建立和檢測(cè)限測(cè)定

取1.0mL的空白全血8份，加入吲達(dá)帕胺對(duì)照品溶液和50μL內(nèi)標(biāo)溶液，使吲達(dá)帕胺濃度分別為0.01、0.02、0.04、0.10、0.14、0.20、0.30和0.40μg/mL，渦旋振蕩1min。按“1.5”項(xiàng)下方法處理。以吲達(dá)帕胺和內(nèi)標(biāo)的峰面積比值Y為縱坐標(biāo)，吲達(dá)帕胺濃度Ci為橫坐標(biāo)作線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程Y = 4.929×10-3×Ci + 4.827×10-4（r = 0.9997 ），吲達(dá)帕胺在0.01～0.40 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，信噪比S/N=3時(shí)檢測(cè)限為0.2ng （RSD=9.31%）。

2.3 回收率與精密度

回收率與精密度結(jié)果均符合要求。

2.4 藥動(dòng)學(xué)研究

8例高血壓患者及8例健康自愿者口服吲達(dá)帕胺片5mg后平均藥時(shí)曲線過程如圖1，相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表1。

3 討 論

由于吲達(dá)帕胺優(yōu)先與紅細(xì)胞結(jié)合，受試者口服吲達(dá)帕胺后，全血樣中的血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血漿中的血藥濃度[4]，因此本研究對(duì)全血樣品進(jìn)行測(cè)定。與健康受試者相比，高血壓患者的AUC、Cmax及Tmax無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而t1/2β與MRT（0-t）顯著降低，CL/F顯著增高；表明吲達(dá)帕胺在患者體內(nèi)的滯留時(shí)間較短、消除加快；影響t1/2β的因素有很多，其中主要因素是人體內(nèi)負(fù)責(zé)代謝藥物的肝藥酶系統(tǒng)活性；準(zhǔn)確掌握個(gè)體對(duì)特定藥物的消除半衰期，可以有針對(duì)性地設(shè)計(jì)給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。因此，研究吲達(dá)帕胺在高血壓患者體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過程，能為吲達(dá)帕胺臨床合理用藥提供更為全面的理論依據(jù)。

圖1 平均血藥濃度-時(shí)間曲線[(χ—±s)，n=8]

表1 相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[（χ—±s），n=8]

[1] 梁創(chuàng).吲達(dá)帕胺對(duì)原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J].天津藥學(xué),2002,14(3): 59-61.

[2] 鄭專杰,郝光濤,高洪志,等.國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口吲達(dá)帕胺片在健康人體的生物等效性[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2010,26(12):904-907.

[3] 羅亞虹,陳瑩,周穎.高效液相色譜法測(cè)定吲達(dá)帕胺片的含量和含量均勻度[J].海峽藥學(xué),2010,22(8):62-65.

[4] 楊龍華,丁黎,趙陸華,等.吲達(dá)帕胺人體藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2006,41(14):1102-1104.

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：1671-8194（2013）06-0065-02