陳開松 宋瑩瑩 賴光維 艾軍華*

（武警8710部隊(duì)醫(yī)院普外科，福建 莆田 351133）

奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注治療晚期胃癌的臨床療效分析

陳開松 宋瑩瑩 賴光維 艾軍華*

（武警8710部隊(duì)醫(yī)院普外科，福建 莆田 351133）

目的 探討奧沙利鉑聯(lián)合 5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注對胃癌術(shù)后輔助化療的臨床療效。方法 經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的 45 例晚期胃癌患者，采用奧沙利鉑 135mg/m2 加入 5% 葡萄糖注射液 500 mL 中靜脈滴注 3h，第 1 天；亞葉酸鈣 200mg/m2 加入 5% 葡萄糖注射液 250mL中靜脈滴注 2h，第 1 ～ 5 天；5-氟尿嘧啶（5-Fu）500mg/m2 以微量泵進(jìn)行 24h 持續(xù)靜脈滴注，第 1 ～ 5 天。21d 為一周期，每一例患者至少完成 3 個(gè)周期化療。3 個(gè)周期化療結(jié)束后按 WHO 標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)近期療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 入組的 45 例晚期胃癌患者，CR 3 例（6.67%），PR 20 例（44.44%），NC 15 例（33.33%），PD 7 例（15.56%），RR 為 51.11%，生活質(zhì)量改善率達(dá)到 72.35%。全組患者無化療相關(guān)死亡。結(jié)論 奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合 5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注治療晚期胃癌療效較好，不良反應(yīng)輕，在臨床中值得推廣。

胃癌術(shù)后；奧沙利鉑；5-氟尿嘧啶；輔助化療

在全球胃癌是第4位常見腫瘤，在癌癥相關(guān)死因中位于第2位。在我國惡性腫瘤中，胃癌發(fā)病率高居第一位，每年新確診病例達(dá)30萬之多，約占全球總數(shù)的1/3。在亞洲、南美洲及東歐胃癌發(fā)病率特別高[1]，我國每年死于胃癌的人數(shù)約26萬，占所有惡性腫瘤死亡的3.24%[2]。胃癌早期缺乏特異性癥狀，而且我國目前尚未普及胃癌的篩查，診斷時(shí)75%以上的患者屬于晚期。對于無法手術(shù)切除及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，化療已成為常規(guī)的治療手段。即使手術(shù)也無法達(dá)到根治性切除，因此術(shù)后的聯(lián)合化療對于中晚期胃癌患者有著重要的意義。奧沙利鉑（OXA）是第三代鉑類化療藥物，與順鉑（PDD）和卡鉑具有不完全交叉耐藥性，而且奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶（5-Fu）具有協(xié)同作用。即使對5-Fu耐藥的患者也有一定的效果。近年來我們用奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合5-Fu治療無法手術(shù)的晚期胃癌患者，獲得了良好的效果，本文報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2009年1月至2010年12月在我院收治的無法手術(shù)切除的晚期胃癌患者45例，均經(jīng)胃鏡病理活檢確診。本組中男29例，女16例；年齡42～75歲，中位值為56歲；所有患者均為不能手術(shù)根治性切除或根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不能再次手術(shù)的患者。病理檢查結(jié)果為低分化腺癌26例，中分化腺癌11例，印戒細(xì)胞癌3例，黏液腺癌2例，未分化癌3例。所有病例均有臨床或影像學(xué)或胃鏡檢查等可測量指標(biāo)；肝轉(zhuǎn)移28例，肺轉(zhuǎn)移3例，胰腺轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移4例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。Karnofsky評分≥80分。初治病例21例，原發(fā)灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者24例。所有患者近3個(gè)月內(nèi)未接受過含奧沙利鉑方案的任何化療。預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月，化療前血常規(guī)、肝、腎功能及心電圖檢查均無明顯異常。化療前均簽署知情同意書。

1.2 化療方法

采用OLF方案，奧沙利鉑135mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL中靜脈滴注3h，第1天；亞葉酸鈣200mg/m2加入5%葡萄糖注射液250mL中靜脈滴注2h，第1～5天；5-氟尿嘧啶（5-Fu） 500mg/m2以微量泵進(jìn)行24h持續(xù)靜脈滴注，第1～5天。21d為1個(gè)周期，每一例患者至少完成3個(gè)周期化療?；熐?、后分別常規(guī)靜脈滴注格拉司瓊3mg以止吐。對于年齡＞60歲的患者，化療過程中給予持續(xù)心電監(jiān)測和氧飽和度監(jiān)測，必要時(shí)給予低流量吸氧。定期復(fù)查患者血常規(guī)、肝腎功能和心電圖。

1.3 觀察指標(biāo)

化療療程中監(jiān)測患者血常規(guī)及肝腎功能，每2個(gè)周期復(fù)查癌胚抗原、胸部和腹部CT，必要時(shí)行磁共振（MRI）檢查。

1.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效根據(jù)WHO實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（NC）和疾病進(jìn)展（PD）。腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）指化療開始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。中位生存時(shí)間（MST）為治療開始至死亡時(shí)間。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ期[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS15.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，兩組間比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

全組45例患者共接受242個(gè)周期化療，平均完成5.4個(gè)周期（2～8個(gè)周期），中位周期數(shù)6個(gè)，45例患者均可以評價(jià)療效。治療后獲得CR 3例（6.67%），PR 14例（31.11%），SD 13例（28.89%），PD 15例（33.33%），總有效率37.78%。至2010年12月時(shí)，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為5.1個(gè)月，中位生存時(shí)間（MST）為8.5個(gè)月。其中初治組有效率52.38%（11/21），復(fù)治組有效率12.5%（3/24）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，初治組與復(fù)治組有效率比較差異有顯著性（χ2=11.49，P＜0.01），見表1。

表1 初治組與復(fù)治組療效比較（例）

2.2 不良反應(yīng)

主要有惡心、嘔吐、心慌；神經(jīng)感覺異常，表現(xiàn)為手足麻木，對冷刺激敏感，發(fā)生率達(dá)35.56%（16/45）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，發(fā)生率達(dá)46.67%（21/45），停藥后3～7d均恢復(fù)至正常水平；血紅蛋白、血小板下降、黏膜炎癥及腹瀉等癥狀較輕。本組中無治療相關(guān)性死亡，見表2。

表2 OLF方案治療胃癌的不良反應(yīng)（例）

3 討 論

胃癌是指原發(fā)于胃組織的惡性腫瘤，病理分型為腺癌、腺磷癌、印戒細(xì)胞癌和未分化癌。任何年齡均可發(fā)生，以50～60歲居多，近年來有年輕化趨勢。胃癌起病隱匿，早期常無明顯或特異性的癥狀而不被患者及家屬重視，因而漏診率較高，并且我國目前尚未建立對胃癌普查的機(jī)制。目前胃癌的治療方法是以手術(shù)切除為主的綜合治療。晚期胃癌的治療效果欠佳，預(yù)后非常差，5年生存率不到10%，中位生存期（MST）僅6～9個(gè)月[4]。研究表明，晚期胃癌患者雖然是不可治愈的，但晚期胃癌是消化道腫瘤中對化療比較敏感的一種，與最佳支持治療（BSC）相比，規(guī)范化療可以緩解患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，延長生存期。聯(lián)合化療方案中多以5-Fu和/或DDP為基礎(chǔ)，兩種藥物在抗癌作用上形成互補(bǔ)性抑制，而甲酰四氫葉酸鈣是5-Fu的佐劑，可以增加5-Fu的藥效已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。近年來，隨著一些新藥的開發(fā)陸續(xù)應(yīng)用于臨床，如奧沙利鉑、喜樹堿類和紫杉類等，與傳統(tǒng)的化療藥物組成聯(lián)合化療方案使晚期胃癌患者客觀緩解率大多已超過40%[2]。

奧沙利鉑作為第三代鉑類化療藥物，以DNA為作用靶點(diǎn)，機(jī)理與PDD相同，通過鉑化DNA化合物而抑制DNA的合成與修復(fù)，損傷DNA，而且與DNA的結(jié)合速率比PDD具有不完全交叉耐藥性。氟尿嘧啶（5-Fu）與奧沙利鉑具有協(xié)同增效作用，即使對5-Fu耐藥的患者也有效[5]。奧沙利鉑的毒性反應(yīng)較輕，骨髓抑制作用輕微，由于OXA不經(jīng)肝、腎代謝，因此腎毒性和肝毒性較少，常規(guī)劑量不需要水化處理，惡心、嘔吐發(fā)生率較順鉑少，黏膜炎和口腔潰瘍、腹瀉Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生率低（＜1%）。主要不良反應(yīng)是外周感覺神經(jīng)異常，累及感覺神經(jīng)末梢，遇冷刺激時(shí)加重，隨累積劑量增加而加重，累積量達(dá)800mg/ m2時(shí)，出現(xiàn)功能障礙者達(dá)10～15%，但是上述不良反應(yīng)具有可逆性，不影響治療。本組中主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降和神經(jīng)感覺異常，停藥2～3d即恢復(fù)正常。

奧沙利鉑與亞葉酸鈣聯(lián)合5-Fu的FOLFOX方案被公認(rèn)為一線治療晚期結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)方案之一，21世紀(jì)以來已成為國內(nèi)外治療晚期胃癌的最常用新方案之一[6]。FOLFOX6應(yīng)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性的胃癌，客觀緩解率可達(dá)26%～50%，完全緩解率可達(dá)4%[7]。姜明來等應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣、5-Fu持續(xù)靜滴治療晚期胃癌46例，有效率45.65%，中位生存時(shí)間8.5個(gè)月[4]。鮑良生應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜滴治療晚期胃癌42例，有效率52.4%。譚麗華應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣治療晚期胃癌30例，總有效率50.0%，中位生存時(shí)間9.6個(gè)月，不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和外周神經(jīng)毒性[8]。黃朱蘭應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療局部進(jìn)展期胃癌31例，臨床有效率80.6%，組織病理學(xué)有效率61.3%[9]。鄧建良等用5-Fu持續(xù)靜脈滴注聯(lián)合奧沙利鉑對胃癌行輔助化療，結(jié)果1年、3年生存率分別為89.6%和48.2%，顯著高于對照組[10]。本研究中，奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜脈滴注和亞葉酸鈣組成的化療方案治療晚期胃癌的初治組總有效率為52.38%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。

總之，奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜脈滴注和亞葉酸鈣組成的化療方案治療晚期胃癌療效確切，近期療效較高，除惡心、嘔吐、外周神經(jīng)癥狀突出外，其他不良反應(yīng)較輕，且與FOLFOX方案比較療效相似，作為晚期胃癌的化療方案值得推廣。

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Analysis of Clinical Curative Effect on Oxaliplatin,Calcium Folinate and 5-Fluorouracil Treating Advanced Gastric Carcinoma with Continuing Intravenous Drip Infusion

CHEN Kai-song, SONG Ying-ying, LAI Guang-wei, AI Jun-hua
(Department of General Surgery, Chineses People’s Armed Police Force 8710 Hospital, Putian 351133, China)

ObjectiveTo explore the clinical curative effect on oxaliplatin, calcium folinate and 5-fluorouracil treating advanced Gastric Carcinoma after operation with continuing intravenous drip infusion.MethodsForty-five patients with advanced carcinoma of stomach confirmed by histopathology were treated according to the following project: in the first day, 135 mg/m2 oxaliplatin was added to 5% 500mL glucose for intravenous drip infusion for 3 hour; From the first day to the fifth day,200 mg/m2 calcium folinate was added to 5% 250mL glucose for intravenous drip infusion for 2 hour every day; From the first day to the fifth day,500 mg/m2 5-fluorouracil was performed for intravenous drip infusion for 24 hour every day. A course of treatment included 21 days, and every patient

no less than three courses of treatment. After three courses of treatment, the short-term curative effect and untoward reaction were evaluated according to the world health organization(WHO) standard.ResultsIn 45 patients, complete remission(CR)in 3(6.67%), partial remission(PR) in 20(44.44%), naught remission(NR) in 15(33.33%), partial response(PR) in 7(15.56%). The improvement rate of quality of life was 72.35%. There was no death related with chemotherapy in the present study.ConclusionThe clinical curative effect on oxaliplatin, calcium folinate and 5-fluorouracil treating advanced carcinoma of stomach after operation with continuing intravenous drip infusion was valid, the untoward reaction was slight and adjuvant chemotherapy after operation deserved to be extend in clinics.

Gastric Carcinoma after operation; Oxaliplatin; 5-Fluorouracil; Adjuvant Chemotherapy

R735.2

：B

：1671-8194（2013）09-0033-03

*通訊作者: