管 燕 劉 兵 廖小娟

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，湖南 長沙 410005）

丹參多酚酸鹽輔助治療不穩(wěn)定型心絞痛有效性和安全性的系統(tǒng)評價

管 燕 劉 兵 廖小娟

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，湖南 長沙 410005）

目的 系統(tǒng)評價丹參多酚酸鹽治療不穩(wěn)定型心絞痛的有效性和安全性，為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)。方法 全面檢索文獻，并進行篩選。對納入文獻進行質(zhì)量評價之后，采用RevMan5.0軟件對同質(zhì)研究進行Meta分析，對具臨床異質(zhì)性研究進行定性評價，潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析。結(jié)果 共納入20個研究，1547個病例。分析結(jié)果顯示：在常規(guī)西醫(yī)藥治療基礎(chǔ)上輔以丹參多酚酸鹽，與只采用西醫(yī)藥治療相比，在臨床有效性和心電圖改善方面RR及95%CI分別為1.33（1.25，1.41）、1.36（1.27,1.45），P值均＜0.001，有統(tǒng)計學(xué)意義；而與其他中藥注射劑相比，臨床有效性和心電圖改善均不確切。使用丹參多酚酸鹽的主要不良反應(yīng)為頭痛、頭暈，但基本能耐受。結(jié)論 丹參多酚酸鹽對不穩(wěn)定型心絞痛有一定的輔助治療效果，且不良反應(yīng)較少、較輕。

丹參多酚酸鹽；不穩(wěn)定型心絞痛；系統(tǒng)評價；有效性；安全性

丹參多酚酸鹽是從中藥丹參中提取的以丹參乙酸鎂為主要成分的丹參多酚酸鹽類化合物，2005年經(jīng)SFDA批準作為中藥二類新藥上市。丹參多酚酸鹽具有活血化瘀作用，在臨床上越來越多的用于不穩(wěn)定型心絞痛的治療，對丹參多酚酸鹽輔助治療不穩(wěn)定型心絞痛有效性和安全性的研究和報道也逐漸增多。本研究對丹參多酚酸鹽輔助治療不穩(wěn)定型心絞痛有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，為臨床治療決策和合理用藥提供證據(jù)。

表1 納入研究的數(shù)據(jù)基本特征

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究檢索的數(shù)據(jù)庫主要包括有中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed數(shù)據(jù)庫、Elsevier數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：丹參多酚酸鹽（不穩(wěn)定性心絞痛或不穩(wěn)定型心絞痛）。手工檢索心血管會議論文集，盡量與藥業(yè)公司聯(lián)系索取相關(guān)文獻，并對納入文獻的參考文獻進行追溯查找。檢索年限為2005～2012年。

1.2 文獻納入標準

①研究設(shè)計：隨機對照試驗是否采用盲法和分配隱藏，有無隨訪不限。語言限制在中文和英文。②研究對象：診斷標準符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會和中華心血管病雜志編輯委員會制定的《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》，不考慮患者性別、年齡，不考慮患者基礎(chǔ)性疾病狀況。③干預(yù)措施：在采用相同的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，試驗組采用丹參多酚酸鹽注射治療，對照組不論是空白對照還是其他中藥注射劑。常規(guī)治療包括臥床、吸氧，并給與硝酸酯類及其他抗心絞痛藥、抗血小板聚集藥、抗凝藥、調(diào)脂藥等以及其他對癥治療。④結(jié)局指標：依據(jù)依據(jù)冠心病、心絞痛療效標準，至少包括以下指標中的一項：a.臨床有效情況。標準：顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間減少＞80%；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間減少50%-80%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間減少＜50%或惡化。b.心電圖復(fù)查改善情況。標準：靜息心電圖原有缺血性ST段恢復(fù)正常或恢復(fù)≥0.1mv,缺血性倒置T波變?yōu)橹绷?；有效：靜息心電圖原有缺血性ST段恢復(fù)≥0.05mv,或主要導(dǎo)聯(lián)T波變淺≥50%，或由平坦轉(zhuǎn)為直立；無效：靜息心電圖與治療前比較無明顯改善或惡化。c.不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價

按納入標準篩選文獻并提取數(shù)據(jù)。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.1提供的RCT質(zhì)量評價標準進行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價由2名研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧通過討論或參考第三位研究者意見決定。

1.4 統(tǒng)計分析

采用Revman5.0版軟件對所收集的文獻進行處理。計數(shù)資料的效應(yīng)尺度采用相對危險度（RR），計量資料的效應(yīng)尺度采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），兩者均以95%CI表示。在進行合并分析之前先對各試驗進行異質(zhì)性檢驗，當試驗結(jié)果未出現(xiàn)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）時，使用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析。有臨床異質(zhì)性資料則分別描述分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 研究的一般情況

①文獻資料及納入研究的觀察對象：依據(jù)檢索策略，共檢索到43篇相關(guān)文獻，并且全部為中文文獻。按照文獻納入標準進行篩選，剔除不符合診斷標準、文章數(shù)據(jù)不符合要求等，最后納入20個研究，各納入研究的病例數(shù)量從40到210例不等，20個研究共納入觀察對象1547例。所納入研究的基線均可比。②干預(yù)措施：17個研究為丹參多酚酸鹽+常規(guī)治療與常規(guī)治療比較，3個研究為丹參多酚酸鹽+常規(guī)治療與其他中藥注射劑+常規(guī)治療比較。③納入研究的結(jié)局指標：20個研究均以治療前后臨床有效性和心電圖復(fù)查改善情況進行臨床療效評價。除6個研究[6，13，15， 16，18，20]外，其余研究均報告了藥物的不良反應(yīng)。各納入研究的基本情況見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

各納入研究的質(zhì)量不等。所有研究都提到了隨機，其中2個[10,18]對具體的隨機方法進行了描述，方法正確，其余研究雖然提到了隨機分組，但對具體隨機分組方法并未給出。所有研究均未提到分配是否隱藏，1個[19]采用了單盲法，但未具體描述。有1個研究[10]報道了實驗組和對照組退出人數(shù)分別為1和2，但并未描述理由；有1個研究報道了對照組有1例患者退出，但未描述理由；有1個研究報道了試驗組和對照組各有2個病例退出，并有說明理由。

2.3 結(jié)果分析

由于納入的20個研究中，對照組的干預(yù)措施不同，我們分成2個亞組進行分析：①組：丹參多酚酸鹽+常規(guī)治療與常規(guī)治療比較，目的是了解丹參多酚酸鹽對不穩(wěn)定性心絞痛是否有輔助治療作用；②組：丹參多酚酸鹽+常規(guī)治療與其他中藥注射劑+常規(guī)治療比較，目的是了解丹參多酚酸鹽是否優(yōu)于其他活血化瘀中藥注射劑。

2.3.1 ①組：丹參多酚酸鹽+常規(guī)治療與常規(guī)治療比較

臨床有效性分析：所納入研究合并后I2=17%，P=0.26，說明研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果為：RR=1.33，95%CI，P＜0.001，表明兩種治療方案在治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床有效性方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。心電圖改善分析：所納入研究合并后I2=0%，P=0.77，說明研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果為：RR=1.36，95%CI，P＜0.001，表明兩種治療方案在治療不穩(wěn)定型心絞痛心電圖改善方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.2 ②組：丹參多酚酸鹽+常規(guī)治療與其他中藥注射劑+常規(guī)治療比較

本組納入的3個研究分別采用了3個不同的中藥注射液作為對照，具有明顯臨床異質(zhì)性，且只有3篇文獻，采用描述性分析。韓亞萍[2]的研究采用紅花黃色素作對照，結(jié)果顯示治療組與對照組在臨床有效性方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，心電圖改善方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示丹參多酚酸鹽治療不穩(wěn)定型心絞痛與紅花黃色素相當；吳興利[7]的研究采用丹紅注射液作對照，結(jié)果顯示治療組與對照組臨床有效性方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，心電圖改善方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示丹參多酚酸鹽治療不穩(wěn)定型心絞痛丹紅注射液相當；韋玉華[3]的研究采用丹參注射液作對照，結(jié)果顯示治療組與對照組臨床有效性方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，心電圖改善方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示丹參多酚酸鹽治療不穩(wěn)定型心絞痛優(yōu)于丹參注射液。

2.3.3 發(fā)表偏倚分析

由于②組納入研究3篇文獻，不適宜做漏斗圖，只對①組進行分析。各項研究效應(yīng)的點呈倒漏斗形分布，但左右不太對稱，說明納入研究的文獻有一定發(fā)表偏倚。

2.4 安全性評價

納入的20個研究共756例患者使用了丹參多酚酸鹽，其中1個研究[1]報道4例出現(xiàn)搏動性頭痛，1個研究[4]報道出現(xiàn)1例顏面潮紅、2例頭痛，1個研究[7]報道1例出現(xiàn)頭痛頭脹，1個研究[9]報道1例出現(xiàn)頭暈，1個研究[17]報道出現(xiàn)1例乏力，均能耐受或減慢滴速癥狀均消失。

3 討 論

研究顯示，炎癥反應(yīng)以及內(nèi)皮功能損傷在不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用，丹參多酚酸鹽在改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管局部炎癥方面有較好效果。但由于所納入研究對血清NO、內(nèi)皮素等細胞因子報道不全，我們未能對這些指標進行有效的合并分析，而只是以臨床有效性及心電圖改善作為結(jié)局指標進行了系統(tǒng)評價。

本系統(tǒng)評價，共納入20個研究，根據(jù)納入研究試驗組和對照組用藥狀況，我們分成了2個亞組進行分析。研究結(jié)果表明，在西醫(yī)藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以丹參多酚酸鹽對不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床有效性和心電圖改善方面均優(yōu)于常規(guī)治療，提示丹參多酚酸鹽對不穩(wěn)定型心絞痛患者有一定的輔助治療作用。而從納入的研究來看，與其他活血化瘀類中藥注射劑比較，臨床有效性和心電圖改善方面的優(yōu)劣均不確切。丹參多酚酸鹽不良反應(yīng)較少，主要為頭痛、頭暈，且均能耐受或改變滴速癥狀均消失。

本研究的局限性：①納入研究均為隨機對照試驗，但僅一個研究描述了具體的隨機方法，所有研究均未描述分配是否隱藏，只一個研究描述采用了單盲，，因此納入文獻均為低質(zhì)量文獻，部分研究結(jié)局指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義；②納入的20個研究均為中國國內(nèi)已發(fā)表文獻，無灰色文獻；③各臨床試驗的常規(guī)治療的具體措施不盡相同。因此系統(tǒng)評價結(jié)果存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性，雖然使用了漏斗圖分析，但僅限于發(fā)表偏倚，使本研究的結(jié)論強度受到影響，對本評價的結(jié)論也要謹慎對待。特別是與中藥注射劑的比較分析，納入的3個研究分別是以丹參注射液、丹紅注射液、紅花黃色素作為對照干預(yù)，臨床研究數(shù)目少，病例少。為獲得全面、客觀的結(jié)論，尚需進行更多的設(shè)計嚴謹、方法可靠、質(zhì)量較高隨機對照試驗，來做進一步的研究證實。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，丹參多酚酸鹽可用于不穩(wěn)定型心絞痛的輔助治療。

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Systematic Evaluation on the Efficacy and Safety of Salvianolate for Unstable Angina Pectoris

GUAN Yan, LIU Bing, LIAO Xiao-juan
(Department of Pharmacy, the Second Affiliated Hospital, Hunan University of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410005, China)

Objective To evaluate systematically the efficacy and the safety of Salvianolate for unstable angina pectoris, from which to provide scientific proofs for clinical decision making. Methods We retrieved and selected publications. We evaluated the quality of eligible studies. And then Meta-analyses were performed for homogeneous studies by RevMan 5.0 software. If clinical heterogeneity existed among the studies, descriptive analysis was conducted. The potential publication-bias were analyzed by funnel plot analysis. Results A total of 20 papers and 1547 cases were included in the study.The analysis indicated that compared supplementing by Salvianolate on the basis of common drug with only using common drug, both in the clinical efficacy and the improvement of electrocardiogram,RRs and 95% CI were 1.33(1.25,1.41) and 1.36(1.27,1.45)respectively, and P values were less than 0.001 which have statistical significance. Compared to other traditional Chinese medicine injections, there were no clear differences both in the clinical efficacy and the improvement of electrocardiogram.Adverse reactions of Salvianolate were mainly headache and dizzy, which could be basically endured. Conclusion The preliminary studies have shown the positive clinical effect of Salvianolate in treating unstable angina pectoris,and the adverse reactions were light and few.

Salvianolate; Unstable angina pectoris; Systematic evaluation; Efficacy; Safety

R541.4

B

1671-8194（2013）19-0050-03