俞 璐 林水淼周如倩 王 健 黃品賢 董 英

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海，201203;2 上海市中醫(yī)老年醫(yī)學(xué)研究所，上海，200031;3 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海，201203)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一種起病隱匿、漸進(jìn)性發(fā)展的大腦退行性變性疾病。據(jù)有關(guān)研究報(bào)道，2001－2040年癡呆人數(shù)增長最快的是中國、印度、南亞及西太平洋地區(qū)一些國家，可能高達(dá)300%的增長［1］。對(duì)于這一嚴(yán)重危害人類健康的疾病，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于其發(fā)病機(jī)理尚未明確，缺乏有效的治療藥物。近年來，中醫(yī)藥對(duì)AD的研究逐步深入。辨證論治是中醫(yī)理論的特色優(yōu)勢(shì)，本研究旨在通過對(duì)不同程度AD患者進(jìn)行每月1次的中醫(yī)辨證治療，結(jié)合簡易精神狀態(tài)量表(Mini－Mental State Examination，MMSE)和日常生活能力量表(Activities of Daily Living Scale，ADL)的療效，總結(jié)治療前、治療24周、治療48周及停藥后24周的中醫(yī)辨證結(jié)果，研究不同程度AD患者各時(shí)點(diǎn)中醫(yī)證型的分布特點(diǎn)，及與量表相關(guān)的證型人數(shù)比例，為臨床提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 病例來源 2008年9月至2010年1月，AD患者均從上海5個(gè)社區(qū)街道，4個(gè)福利院通過篩查納入。其中，徐匯區(qū)凌云街道29人，漕河涇街道5人、長橋街道7人、康健街道28人、松江區(qū)岳陽街道7人，上海市第一福利院1人、普陀區(qū)社會(huì)福利院12人、松江區(qū)第四福利院1人、松江區(qū)社會(huì)福利院1人。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所－老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS－ADRDA)有關(guān)AD 診斷中可能癡呆標(biāo)準(zhǔn)制定［2］。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)年齡≥55歲，有漸進(jìn)性記憶力下降史1年以上;2)簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)，文盲≤17分，小學(xué)程度≤20分，中學(xué)及以上≤24分;3)其他神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試有1 項(xiàng)符合癡呆:物體記憶測(cè)驗(yàn)(FOM)，首次回憶正確數(shù)與末次正確回憶物品累計(jì)數(shù)之和≤11分或末次回憶正確數(shù)≤6分;快速詞匯測(cè)驗(yàn)(RVR)，文盲≤15分，小學(xué)≤20，中學(xué)及以上25分;數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(DS)，文盲≤5分，小學(xué)≤6分，中學(xué)及以上≤7分;積木測(cè)驗(yàn)(BD)，文盲≤10分，小學(xué)≤15分，中學(xué)及以上≤25分;4)20 項(xiàng)日常生活能力量表(ADL)＞26分，或2 項(xiàng)以上功能喪失;5)哈金斯基(Hachinski)缺血指數(shù)≤4分;6)頭顱影像學(xué)檢查(MRI 或CT)可有全腦萎縮表現(xiàn)，未見占位性及與年齡不符的腦室周圍病變，血清VitB12，葉酸，T3，T4 在正常范圍;7)不伴譫妄;8)經(jīng)2 位以上臨床醫(yī)師診斷認(rèn)為符合AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);9)已簽署知情同意書;10)中醫(yī)辨證具有心氣虛或腎精虛證表現(xiàn)者。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合診斷和納入標(biāo)準(zhǔn);2)符合NINCDS－ADRDA 排除可能AD 標(biāo)準(zhǔn);3)伴有嚴(yán)重軀體疾病，合并肝功能不全及心、腦、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，有肝炎史;但下列患者可包括在研究中:高血壓已控制，右束支傳導(dǎo)阻滯，安裝起搏器;4)2個(gè)月內(nèi)使用過抗癡呆藥物或1年內(nèi)曾大量應(yīng)用精神病治療藥物;5)漢密爾頓抑郁量表測(cè)驗(yàn)＞17分;6)對(duì)多種藥物過敏者;7)MMSE=0分;8)缺乏合作或理解者。

1.1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) 1)對(duì)研究藥物發(fā)生藥物過敏反應(yīng);2)療程中因遷移或死亡等中斷治療;3)觀察期間病情惡化，改用其他藥物治療;4)在治療開始能按醫(yī)囑服藥2周以上，但以后未按規(guī)定服藥，服藥量小于應(yīng)服藥總量的80%或大于服藥總量的120%;5)在試驗(yàn)過程中發(fā)生與研究不相關(guān)的嚴(yán)重軀體疾病，所用藥物可能影響認(rèn)知功能者;6)發(fā)生與研究不相關(guān)的嚴(yán)重影響受試者心理、精神活動(dòng)的因素，對(duì)療效判斷造成嚴(yán)重影響者;7)與研究藥物療效無關(guān)，受試者主動(dòng)要求退出研究者。

1.1.6 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)入選后發(fā)現(xiàn)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2)取得隨機(jī)號(hào)沒有用任何數(shù)據(jù);3)沒有服用試驗(yàn)藥物者。

1.1.7 病情程度評(píng)定 據(jù)國際通用的CDR 量表［3］:1級(jí)為輕度癡呆，2 級(jí)為中度癡呆，3 級(jí)為重度癡呆。

1.2 研究方法

1.2.1 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［4］心氣虛證:健忘(必備)，表情淡漠，反應(yīng)遲鈍，懶語，靜則欲睡，音低，易驚(以上具備3 項(xiàng)及以上)，面色少華，左寸沉弱，或濡，或浮大而虛(必備);腎精虛:健忘(必備)，行動(dòng)遲緩，動(dòng)作遲緩，操作錯(cuò)誤，語失流暢，頭傾背曲、兩便難控(以上具備3項(xiàng)及以上)，尺脈細(xì)弱(必備)。

1.2.2 治療方案 治療用藥前安慰劑洗脫2周。對(duì)受試者每4周中醫(yī)辨證1次，心氣虛證用調(diào)心方，由黨參2.25 g、石菖蒲0.83 g、遠(yuǎn)志0.38 g、桂枝0.42 g、龍骨0.5 g、甘草0.83 g、白芍0.5 g組成(江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn));腎精虛證用補(bǔ)腎方，由熟地黃2 g、首烏0.75 g、山茱萸1.25 g、淫羊藿0.38 g、鎖陽1.5 g組成(江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn));調(diào)心方和補(bǔ)腎方均采用單味藥處方顆粒，以溫水沖服，上午和下午各服1次。療程為48周。

1.2.3 觀察項(xiàng)目 計(jì)算治療前、治療24周、治療48周、停藥后24周輕中度和重度患者心氣虛證和腎精虛證的人數(shù)比例，以及治療24周、治療48周、停藥后24周，MMSE 和ADL 有效和惡化的中醫(yī)證型人數(shù)比例，并進(jìn)行組間比較。

1.2.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)MMSE 治療后凈增值進(jìn)行療效判斷。顯效:治療后MMSE 凈增值輕中度患者≥4分，重度患者≥3分;有效:治療后MMSE 凈增值輕中度患者≥2分、＜4分，重度患者＞1分、＜3分;無效:治療后MMSE 凈增值＜2分，重度患者=1分;惡化:治療后MMSE 凈減值≤2分。根據(jù)ADL 治療后凈減值進(jìn)行療效判斷。顯效:治療后ADL 凈減值≥6分;有效:治療后ADL 凈減值≥3分，＜6分;無效:治療后ADL 凈減值＜3分;惡化:治療后ADL 凈增值≥6分。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料2組間比較若符合條件用成組χ2檢驗(yàn)，否則用校正χ2檢驗(yàn)或確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 入組病例經(jīng)過兩周洗脫期后，治療前輕中度64人，重度23人;治療后24周輕中度56人，重度19人;治療后48周輕中度54人，重度19人;停藥后24周輕中度53人，重度14人。

入組病例共計(jì)91人，其中輕中度66人，重度25人，其中輕中度患者男性23人，女性43人;重度患者男性4人，女性21人，2組性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。輕中度患者年齡最小61歲，最大85歲，平均年齡(75.45±5.91)歲;重度患者年齡最小69歲，最大85歲，平均年齡(79.60±4.60)歲，2組年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，重度患者年齡大于輕中度患者。

表1 治療各時(shí)點(diǎn)輕中度與重度患者證型比例n(%)比較

2.2 治療不同時(shí)點(diǎn)輕中度、重度病例中醫(yī)證型分布治療前、治療24周、治療48周、停藥24周，輕中度患者心氣虛人數(shù)比例高于腎精虛;重度患者腎精虛人數(shù)比例高于心氣虛。且輕中度心氣虛人數(shù)比例高于重度患者，腎精虛人數(shù)比例低于重度患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 或P＜0.01)。(表1)

2.3 與MMSE、ADL 療效相關(guān)的中醫(yī)證型分布 治療24周和治療48周重度患者、停藥24周輕中度患者，心氣虛MMSE 有效人數(shù)的比例和腎精虛比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 或P＜0.01);治療24周和治療48周重度患者、治療48周輕中度患者，心氣虛ADL 有效人數(shù)的比例和腎精虛比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 或P＜0.01)。心氣虛證中MMSE 和ADL 有效人數(shù)的比例多高于腎精虛證。

且心氣虛證中MMSE 和ADL 惡化人數(shù)的比例低于腎精虛證。停藥24周輕中度患者，心氣虛MMSE 惡化人數(shù)的比例和腎精虛比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療48周輕中度和重度患者，心氣虛ADL 惡化人數(shù)的比例和腎精虛比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。(表2、3)

表2 與MMSE 療效相關(guān)的中醫(yī)證型人數(shù)比例比較(例)

表3 與ADL 療效相關(guān)的中醫(yī)證型人數(shù)比例比較(例)

3 討論

3.1 AD 辨證宜從心、腎入手 中醫(yī)藥對(duì)于AD 辨證治療的方法有很多［5－8］，林水淼教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)提出，治療AD 宜從心、腎入手［4］?！夺t(yī)學(xué)心悟》云:“腎主智，腎虛則智不足”，《素問·宣明五氣篇》云“心藏神”，“心主神明”。腎為先天之本，心為五臟六腑之大主，腎精虧虛，則腦髓失養(yǎng)，神明失用;心氣不足，則血脈不利，神明無以外應(yīng)。故而，心腎虛衰，水火不相既濟(jì)，終致神明失用而成癡呆。遵循《素問·陰陽應(yīng)象大論》:“善診者，察色按脈，先別陰陽”和“陰靜、陽躁”的觀點(diǎn)，林水淼教授將AD患者神情呆滯、表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、少言懶動(dòng)等臨床表現(xiàn)辨證為陰靜型，屬心氣不足，心陽不振，痰濁上蒙而致神明失用，治用調(diào)心方以補(bǔ)益心氣、振奮心陽，佐以化痰通竅以使血脈和利，神有所養(yǎng)。將煩躁多怒、拾臟藏匿、夜間游動(dòng)、隨意作廁等臨床表現(xiàn)辨證為陽動(dòng)型，屬腎精虧虛，髓?？仗?，腦失滋養(yǎng)、陰不戀陽則神明失用，治用補(bǔ)腎方以滋陰補(bǔ)腎，充盈腦海［4］，所謂“壯水之主，以制陽光”。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，入組的AD患者通過中醫(yī)辨證，大都具備多項(xiàng)心氣虛或腎精虛的臨床癥狀，符合其辨證標(biāo)準(zhǔn)，可以被歸入這兩大證型。更有相關(guān)研究表明，該方案能夠改善不同程度AD患者的生活質(zhì)量［9］，提高輕中度AD患者的認(rèn)知功能［10］。因此，本辨證論治方案適用于臨床。

3.2 中醫(yī)證型與AD 病情程度 研究數(shù)據(jù)表明，不同程度AD患者，其中醫(yī)證型各有側(cè)重。治療前與治療的各不同時(shí)點(diǎn)，輕中度AD患者辨證以心氣虛證為多，重度AD患者辨證以腎精虛證為多。AD 始發(fā)之初，心氣不足，心血不旺，血脈不利致元神失舒于心脈，識(shí)神無意外應(yīng)，神明失用，隨著病情的延續(xù)發(fā)展和老年人腎精衰退的生理特點(diǎn)，病情由后天損及先天，漸致心陽虛衰無以溫腎，腎精不足無以上承于心陽，水火不相既濟(jì)，陰陽失衡則致病重難治。由此可見，腎為AD 久病的最終轉(zhuǎn)歸，入腎則難治。正如本病心氣虛證以陰靜表現(xiàn)為主，腎精虛證以陽動(dòng)表現(xiàn)為主，后者比前者更多出現(xiàn)了行為及精神異常方面的癥狀，日常生活能力較前者明顯下降，就臨床表現(xiàn)而言，病情亦趨于嚴(yán)重。此外，老年人腎精隨年齡增高而逐漸衰退，在研究中我們還發(fā)現(xiàn)重度AD患者平均年齡大于輕中度患者。

3.3 中醫(yī)證型與神經(jīng)心理學(xué)量表結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)量表，治療24周、治療48周，輕中度AD患者兩證MMSE 和ADL 有效人數(shù)的比例都高于惡化人數(shù)比例，重度AD患者心氣虛證MMSE 有效人數(shù)的比例高于惡化人數(shù)比例，停藥24周，輕中度和重度患者心氣虛證MMSE 和ADL 有效的人數(shù)比例仍高于惡化人數(shù)比例30%以上。可見，在心、腎辨證指導(dǎo)下采用相應(yīng)的調(diào)心方和補(bǔ)腎方可以改善MMSE 和ADL 量表的分值，提示以上辨證治療方案為臨床治療AD 有效的方法。并且無論是用以評(píng)估AD患者認(rèn)知功能的MMSE 量表、還是用以評(píng)估AD患者日常生活功能的ADL 量表，心氣虛證中有效人數(shù)的比例多高于腎精虛證，而惡化人數(shù)的比例低于腎精虛證。結(jié)果提示，氣虛易治，陰虛則難治;心虛易效，腎虛則難愈。另一方面也提示，中醫(yī)藥治療AD 尚有進(jìn)一步的提高空間。

綜上所述，治療AD 宜從心、腎論治，調(diào)心方和補(bǔ)腎方能改善AD患者M(jìn)MSE、ADL 量表的分值，因此，本中醫(yī)辨證治療方案適用于臨床，為治療AD 有效的方案。輕中度AD患者以心氣虛證為多，重度患者以腎精虛證為多，且病屬氣陽不足的心氣虛證易治，而病屬陰精不足的腎精虛證則難治。

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