張學(xué)會 牛菲菲 張曉蘭 沈曉嵐

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)簡稱哮喘，是由肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞參與的慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥性疾病，是臨床常見的呼吸道疾病，可伴有氣道對多種刺激因子反應(yīng)性增高及廣泛、可逆性氣流阻塞癥狀發(fā)生［1］。甲基黃嘌呤是一類廣泛用于治療哮喘的藥物，它可以全面降低氣管阻力而消除肺氣管梗阻，改善氣血交換和呼吸困難［2］。氨茶堿和多索茶堿為臨床常用的甲基黃嘌呤類藥物。研究表明，多索茶堿與傳統(tǒng)藥物茶堿和氨茶堿相比，療效高且毒性低，治療效果較氨茶堿顯著［3］，未見本品引起的成癮性和對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心功能等的影響［4］。

本研究運(yùn)用RevMan 5.0 軟件，對甲基黃嘌呤類藥物氨茶堿與多索茶堿進(jìn)行分析，比較其治療哮喘的有效性、安全性。

1 資料與方法

文獻(xiàn)來源于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI 及萬方數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于氨茶堿與多索茶堿治療哮喘的試驗，發(fā)表時間為2002 ～2012 年。檢索主題詞或關(guān)鍵詞為“氨茶堿”、“多索茶堿”及“哮喘”，匹配度為模糊。

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)原始資料為已公開發(fā)表的中文文獻(xiàn);(2)原始文獻(xiàn)內(nèi)容為有關(guān)氨茶堿與多索茶堿治療哮喘的臨床試驗;(3)原始資料類型為前瞻性隨機(jī)研究或設(shè)計良好的非隨機(jī)對照研究，有明確的臨床總有效率、肺功能改善率及不良反應(yīng)發(fā)生率3 個結(jié)局變量資料。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):(1)原始文獻(xiàn)內(nèi)容不是直接進(jìn)行氨茶堿與多索茶堿治療哮喘疾病的研究;(2)治療組或?qū)φ战M無具體療效的例數(shù);(3)原始文獻(xiàn)中所采用結(jié)局變量不全或與其他文獻(xiàn)不一致。

1.2 發(fā)表偏倚性及同質(zhì)性的分析 以Meta 分析結(jié)果中的2 組療效的比值比(OR)為橫坐標(biāo)，以SE 為縱坐標(biāo)繪出漏斗圖，分析文獻(xiàn)資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚性，并分析其同質(zhì)性。

1.3 統(tǒng)計方法 統(tǒng)計分析方法應(yīng)用國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計軟件RevMan 5.0，對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，對臨床總有效率、肺功能改善率及不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行Meta 分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索到294 篇，人工初選關(guān)于氨茶堿與多索茶堿治療哮喘的文獻(xiàn)32 篇，有14 篇與納入標(biāo)準(zhǔn)相符，入選文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗研究。由2 名獨(dú)立的研究者分別對納入的各臨床試驗采用修改后Jadad 量表進(jìn)行評分，1 ～3 分視為低質(zhì)量，4 ～7 分視為高質(zhì)量。其中5 篇文獻(xiàn)質(zhì)量較高，均為4 分;其余質(zhì)量較一般。

2.2 數(shù)據(jù)提取 從文獻(xiàn)中提取出試驗總例數(shù)、有效例數(shù)、肺功能改善例數(shù)及不良反應(yīng)例數(shù)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)(例數(shù)/總例數(shù))

2.3 原始文獻(xiàn)偏倚性及同質(zhì)性的分析結(jié)果

2.3.1 偏倚性分析結(jié)果:根據(jù)入選的原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)繪制的漏斗圖(圖1)分析，中軸越靠近右側(cè)，則研究結(jié)果越提示為有效的結(jié)果;中軸越靠近左側(cè)，則研究結(jié)果越提示為無效的結(jié)果;沒有偏倚，則呈現(xiàn)對漏斗狀;如果存在偏倚，就會出現(xiàn)缺角。圖1 大致呈現(xiàn)對稱的倒漏斗狀，主要分布在中部和頂部，散在圖形左右分布不均，提示可能存在一些偏倚，但偏倚性不大。

2.3.2 同質(zhì)性分析結(jié)果:2 組的臨床有效率、肺功能改善率及不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析結(jié)果(圖2 ～4)顯示各試驗間有同質(zhì)性，可用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。2.4 臨床總有效率的Meta 分析結(jié)果 有1506 例患者參與臨床有效性評價，其中氨茶堿組738 例，552 例有效，有效率為74.8%。多索茶堿組768 例，693 例有效，有效率為90.2%，2 組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR =0.31，95%CI:0.23 ～0.42，P ＜0.01)。見圖2。

圖1 氨茶堿與多索茶堿臨床有效率比較的漏斗圖

2.5 肺功能改善率的Meta 分析結(jié)果 有610 例患者參與肺功能評價，其中氨茶堿組292 例，212 例有效，有效率為72.6%。多索茶堿組318 例，283 例有效，有效率為89.0%，2 組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR =0.33，95%CI:0.21 ～0.50，P ＜0.01)。見圖3。

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析結(jié)果 有1468 例患者參與安全性評價，其中氨茶堿組718 例，138 例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為19.2%。多索茶堿組750 例，47 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為6.23%，2 組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR =3.62，95%CI:2.55 ～5.14，P ＜0.01)。見圖4。

3 討論

多索茶堿是一種新型甲基黃嘌呤衍生物，是在氨茶堿分子結(jié)構(gòu)的N-7 位增加了一個黃嘌呤環(huán)狀結(jié)構(gòu)，對呼吸系統(tǒng)的作用更勝過茶堿類藥物［19-20］，對肺外其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的腺苷受體親和力僅是茶堿的1/10，因而對這些系統(tǒng)作用輕微，臨床應(yīng)用不良反應(yīng)更少［21］。

Meta 分析作為一種新的文獻(xiàn)研究分析方法，能系統(tǒng)、客觀地對多個研究結(jié)果進(jìn)行評價和定量分析，從而提高了檢驗統(tǒng)計效能。本文研究對象為近10 年發(fā)表的研究氨茶堿與多索茶堿治療哮喘的文獻(xiàn)，共14 篇文獻(xiàn)入選，采用Meta 分析的方法對2 種藥物的有效性及安全性進(jìn)行綜合比較，得出結(jié)論為多索茶堿的療效與安全性均優(yōu)于氨茶堿。

由于本次評價納入文獻(xiàn)在方法學(xué)質(zhì)量方面存在不足，影響結(jié)果的可靠性。14 個研究的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整，而且每個研究治療療程只有7 ～14 d，沒有隨訪資料及相關(guān)數(shù)據(jù)，可能影響本次研究的結(jié)論。本研究只能反映近期內(nèi)多索茶堿對哮喘的有效性和安全性發(fā)生率，還有待更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗予以證實。

［1］ 梁景強(qiáng)，梁燕芳. 支氣管哮喘患者外周血IL-18mRNA 及IgE 的表達(dá)及其意義［J］. 海南醫(yī)學(xué)，2010，21(4):100-102.

［2］ Manning HL. Bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease［J］. Curr Opin Med，2000，6 (2):99-103.

［3］ Poggi R，Brandolese R，Bernasconi M，et al.Doxofylline and respiratory mechanics. Short-term effects in mechanically ventilated patients with airflow obstruction and respiratory failure［J］.Chest，1989，96(4):772-778.

［4］ Franzone JS，Reboani MC，F(xiàn)onzo D，et al. Pharmacological researches on 2-(7'-theophyllinemethyl)1，3-dioxolane［J］.Farmaco Ed Scient，1981，36(3):201-219.

［5］ 萬秋華. 多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘的療效比較［J］.臨床肺科雜志，2012，17(7):1315-1316.

［6］ 譚磊. 多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘臨床療效的對比觀察［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18(8):11-12.

［7］ 谷峰. 多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘臨床療效的對比觀察［J］. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，17(10):150.

［8］ 刁鑫，宋小梅. 多索茶堿治療喘息性疾病30 例療效觀察［J］.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2007，36(1):120-121.

［9］ 許文超，李麗輝. 多索茶堿治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病的短期臨床觀察［J］.航空航天醫(yī)藥，2003，14(2):80.

［10］楊紅雨. 多索茶堿治療哮喘及慢性阻塞性肺病70 例臨床觀察［J］.沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，10(4):226-229.

［11］苗云霞. 多索茶堿治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病96 例臨床觀察［J］.中外醫(yī)療，2010(26):49;51.

［12］許曉東. 多索茶堿治療支氣管哮喘46 例臨床觀［J］. 臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2011，10(18):1441-1442.

［13］汪蓮，謝偉國，侯昕. 多索茶堿與氨茶堿治療支氣管哮喘臨床療效的對比觀察［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18(8):11-12.

［14］劉英. 多索茶堿治療支氣管哮喘療效評定［J］.中外健康文摘，2010，7(3):252-253.

［15］倪國鋒. 多索茶堿治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病的療效觀察［J］.臨床合理用藥，2012，5(6):39-40.

［16］程新軍，刑曉龍. 氨茶堿與多索茶堿治療輕中度支氣管哮喘療效比較［J］.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，31(16):2589-2590.

［17］張令. 氨茶堿與多索茶堿治療中度哮喘60 例臨床療效觀察［J］.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2012，9(14):1737-1738.

［18］姚玉敏，馬淑華，費(fèi)學(xué)萍，等. 多索茶堿治療哮喘75 例臨床觀察［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2012，34(3):389-390.

［19］Hauber HP，Goldmann T，Vollmer E，et al. Effect of dexamethasone and ACC on bacteria-induced mucin expression in human airway mucosa［J］. Am J Respir Cell Mol Biol，2007，37(5):606-616.

［20］Casoni GL，Poletti V. Dexamethasone for bronchiolitis［J］.N Engl J Med，2007，357(16):1659-1659.

［21］Singh RR，Moritz KM，Bertram JF，et al. Effects of dexamethasone exposure on rat metanephric development:in vitro and in vivo studies［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2007，293(2):F548-F554.