劉永升 魏梅 劉會(huì)英 岳媛媛 王樂 張慧敏 劉麗

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是我國老年人群常見疾病且死亡率高［1］，其基礎(chǔ)病變是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，實(shí)質(zhì)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的一系列炎性和纖維增生反應(yīng)。血管斑塊內(nèi)的炎性反應(yīng)可以導(dǎo)致斑塊表面纖維帽變薄，最終導(dǎo)致斑塊破裂及血栓形成，從而發(fā)生急性冠脈事件。白介素-1β(IL-1β)、超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)均為人體內(nèi)的炎性介質(zhì)，在粥樣斑塊形成這一炎性反應(yīng)過程中有著重要的作用［2］。

西洛他唑是目前臨床上一種較新的抗血小板聚集藥物，為選擇性的環(huán)磷酸腺苷磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑。國外研究發(fā)現(xiàn)給予冠心病患者應(yīng)用西洛他唑可通過增加血小板﹑內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP 的濃度，起到良好地抗血小板聚集﹑舒張周圍血管的作用［3-4］，具有改善內(nèi)皮功能、抗平滑肌細(xì)胞增生及抑制新生血管病變等作用［5-6］，對(duì)冠脈AS 的治療有著積極的意義，但目前國內(nèi)外對(duì)于老年人群應(yīng)用西洛他唑的研究較少。本文通過觀察西洛他唑?qū)夏闍CS 患者IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平及血脂的影響，對(duì)炎癥的消除和控制、對(duì)血管內(nèi)皮的作用機(jī)制以及穩(wěn)定斑塊的效用進(jìn)行探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇老年ACS 患者60 例，均為我院2011 年1 ～6 月住院患者，所選對(duì)象均為因個(gè)人原因不同意行介入治療患者。ST 段抬高性心肌梗死(STsegment elevation myocardial infarction，STEMD)和非ST 段抬高性心肌梗死(NSTEMD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)世界衛(wèi)生組織的建議為:＞30 min 持續(xù)胸痛，并且具有典型心電圖變化，心肌酶譜動(dòng)態(tài)改變較為顯著。不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:患者最近48 h 內(nèi)至少有1 次自發(fā)性心絞痛或靜息痛，疼痛發(fā)作時(shí)，通過對(duì)心電圖進(jìn)行觀察可以看到暫時(shí)性連續(xù)＞2 個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST 段缺血性壓低＞0.1 mV 或ST 段抬高＞0.3 mV 的出現(xiàn)，癥狀緩解之后能夠迅速恢復(fù)或接近正常，心肌酶測試指標(biāo)正常。所有參與試驗(yàn)的患者排除感染、結(jié)核、肝腎疾病、血小板減少等抗凝抗血小板治療禁忌證，且2 周內(nèi)未用降脂藥物。

1.2 分組 以入院先后順序隨機(jī)進(jìn)行分組，分為基本治療組和西洛他唑組，其中基本治療組30 例，男21例，女9 例，年齡66 ～72 歲，平均(69.68 ±1.44)歲。根據(jù)患者病情給予常規(guī)藥物治療，并給予阿托伐他汀口服治療;西洛他唑組30 例，男20 例，女10 例，年齡65 ～74 歲，平均(69.65 ±1.58)歲。選用藥物除基本治療組所用藥物外還增加西洛他唑口服治療。同時(shí)選取同期正常健康體檢者30 例組成健康對(duì)照組，男20例，女10 例，年齡65 ～74 歲，平均(69.70 ±1.32)歲。3 組之間基本情況無顯著差異，具有較高的可比性，具體見表1。

表1 3 組臨床資料(n=30)

1.3 方法

1.3.1 治療:基本治療組選用藥物為阿司匹林、低分子肝素、阿托伐他汀、硝酸酯類、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物及其他視患者具體情況采取的降壓藥物。其中阿司匹林3 d 內(nèi)口服300 mg，服用次數(shù)為每日1 次，3 d 后降為100 mg，服用次數(shù)為每日1 次;低分子肝素為皮下注射方式，連續(xù)注射7 ～10 d。阿托伐他汀服用次數(shù)為每天晚上服用20 mg;西洛他唑組則在基本治療組用藥基礎(chǔ)上增加西洛他唑，每日2 次服用，每次50 mg，服用時(shí)間為6 周。

1.3.2 檢測指標(biāo):參與試驗(yàn)患者在胸痛或心肌梗死癥狀出現(xiàn)后，次日清晨在空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行第1 次抽血，抽取靜脈血5 ml，在用藥治療6 周之后，再次進(jìn)行清晨空腹?fàn)顟B(tài)抽取靜脈血5 ml。血樣放置于室溫狀態(tài)下30 min，并在4 ℃、2000 r/min 離心10 min，取血清5 ml，在－30 ℃環(huán)境下保存，等待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定法(ELISA)來測定IL-1β 以及MMP-9 的水平，采用速率散射比濁法測定hs-CRP。采用常規(guī)辦法對(duì)血脂進(jìn)行及時(shí)檢測。用藥期間觀察檢測患者有無出血傾向并監(jiān)測凝血功能。

1.3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 11.5 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以±s 表示，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，觀察藥物療效用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。以P ＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平變化比較 治療前基本治療組和西洛他唑組IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平和正常對(duì)照組相比，均顯著升高(P ＜0.05)，但基本治療組和西洛他唑組之間相比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。通過治療之后，基本治療組和西洛他唑組3 項(xiàng)指標(biāo)均顯著下降(P ＜0.05)。與基本治療組比較，西洛他唑組IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平更低(P ＜0.05)。見表2。

2.2 血脂變化情況 治療前基本治療組和西洛他唑組在血脂檢測方面差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，但2組三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和正常對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)相比均明顯升高(P ＜0.05)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和正常對(duì)照組相比明顯降低(P ＜0.05)。治療后基本治療組TG、HDL-C 水平變化不明顯，TC、LDL-C 水平顯著降低(P ＜0.05);西洛他唑組治療后TG、TC、LDL-C 水平均降低，HDL-C 顯著升高(P ＜0.05)，與基本治療組比較，均有顯著改善(P ＜0.05)。見表3。

表2 各組IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平比較(±s，n=30)

表2 各組IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平比較(±s，n=30)

注:與對(duì)照組比較，* P ＜0.05;與治療前比較，▲P ＜0.05;與基本治療組比較，△P ＜0.05

基本治療組西洛他唑組指標(biāo)對(duì)照組治療前治療后治療前治療后IL-1β(pg/ml)28.47 ±4.55*23.28 ±4.07▲27.88 ±5.36*18.46 ±2.75▲△11.02 ±2.13 hs-CRP(mg/L)4.42 ±0.68*3.24 ±1.14▲4.55 ±0.53*2.37 ±1.58▲△2.08 ±0.26 MMP-9(ng/ml)181.59 ±7.01*163.62 ±9.66▲178.76 ±8.10*141.89 ±9.81▲△82.50 ±6.68

表3 各組血脂水平比較(±s，mmol/L，n=30)

表3 各組血脂水平比較(±s，mmol/L，n=30)

注:與對(duì)照組比較，* P ＜0.05;與治療前比較，▲P ＜0.05;與基本治療組比較，△P ＜0.05

基本治療組西洛他唑組指標(biāo)對(duì)照組用藥前用藥后用藥前用藥后TG1.89 ±0.30*1.84 ±0.251.92 ±0.16*1.65 ±0.48▲△1.48 ±0.19 TC5.78 ±0.63*4.66 ±0.59▲5.69 ±0.79*4.38 ±0.67▲△4.26 ±0.45 LDL-C3.60 ±0.48*2.56 ±0.43▲3.43 ±0.62*2.24 ±0.51▲△2.12 ±0.37 HDL-C0.82 ±0.54*0.85 ±0.460.80 ±0.67*1.18 ±0.38▲△1.43 ±0.21

3 討論

AS 是一種炎癥反應(yīng)，涉及到多種炎癥細(xì)胞和炎性因子，AS 患者的循環(huán)血液中炎性細(xì)胞因子水平明顯升高，細(xì)胞因子間通過合成分泌的相互調(diào)節(jié)、受體表達(dá)的相互調(diào)控、生物學(xué)效應(yīng)的相互影響，從而形成復(fù)雜多變的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，對(duì)炎癥過程產(chǎn)生影響［7］。炎性因子濃度的輕度升高都會(huì)導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)性增加［8］。IL-1β 是人體重要的炎性細(xì)胞因子，在炎性反應(yīng)的過程中有著重要的作用。CRP 同樣是人體內(nèi)重要的炎性因子，由肝臟產(chǎn)生并分泌，它的表達(dá)受其他炎癥因子如IL-1β 的調(diào)控，在AS 的發(fā)生發(fā)展過程中同樣起著重要的作用，國內(nèi)研究表明CRP 水平的高低對(duì)于AS 疾病的診斷及預(yù)后有著重要的意義［9］。本研究中發(fā)現(xiàn)ACS 患者IL-1β、hs-CRP 水平高于正常對(duì)照組，說明了IL-1β、hs-CRP 這樣的炎性因子是ACS 發(fā)生發(fā)展的影響因素?；局委熃M患者和西洛他唑組患者通過治療后，IL-1β、hs-CRP 水平均出現(xiàn)顯著下降，其中西洛他唑組患者相關(guān)指標(biāo)下降得更加明顯，這與西洛他唑增強(qiáng)抗血小板效應(yīng)和穩(wěn)定內(nèi)皮的功能有很大的關(guān)系。

MMPs 是水解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白裂解酶，其存在可以促進(jìn)人體AS，增加粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致血小板聚集，從而使得人體的動(dòng)脈硬化并使得病情逐漸惡化［10］。對(duì)血管系統(tǒng)的基質(zhì)成分來說，最重要的MMPs 是MMP-9，其在細(xì)胞外基質(zhì)重塑中具有重要作用［11］。Manginas 等［12］研究發(fā)現(xiàn)ACS 患者中MMP-9可導(dǎo)致斑塊纖維帽基質(zhì)的降解，使得纖維帽受到持續(xù)削弱，斑塊則更加容易破裂，從而導(dǎo)致AS 病情加重，MMP-9 在ACS 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。本次試驗(yàn)中ACS 患者血漿MMP-9 水平高于正常對(duì)照組，與國外的研究結(jié)論是一致的，說明其是AS 發(fā)病過程中的重要因素。

經(jīng)治療后常規(guī)治療組患者應(yīng)用阿托伐他汀后TC、LDL-C 水平均可見明顯下降，但西洛他唑組在聯(lián)合應(yīng)用西洛他唑后TC、LDL-C 下降較常規(guī)治療組更顯著，且TG 水平降低、HDL-C 水平升高，說明西洛他唑在聯(lián)合阿托伐他汀的情況下具有更好的調(diào)節(jié)脂代謝的作用，且治療期間未發(fā)生出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)于老年人群的ACS 的治療具有積極作用。

通過以上論述我們可以得知，西洛他唑?qū)τ谘“宓木奂兄芎玫囊种谱饔?，能夠有效抑制血栓的形成，并防止因此可能出現(xiàn)的血管阻塞;同時(shí)西洛他唑還有擴(kuò)張血管平滑肌，穩(wěn)定血管內(nèi)皮的功能，有效改善周圍血液循環(huán)的作用;對(duì)于炎癥的控制，血脂代謝的改善，也有一定的作用，綜上所述可見西洛他唑?qū)夏闍CS 患者的治療具有積極作用。

［1］ 宋佳賢，卞葉，萍陸葉，等. 老年急性冠脈綜合征患者危險(xiǎn)因素與預(yù)后分析［J］. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26(3):210-212.

［2］ 王顯，胡大一，楊士偉，等.冠狀動(dòng)脈斑塊形態(tài)學(xué)與血漿炎癥介質(zhì)的關(guān)系［J］.中華內(nèi)科雜志，2008，47(1):27-30.

［3］ Kanlop N，Chattipakorn S，Chattipakorn N. Effects of cilostazol in the heart［J］. J Cardiovasc Med (Hagerstown)，2011，12(2):88-95.

［4］ Pattanaik S，Malhotra S，Sharma YP，et al.Effect of cilostazol on platelet aggregation in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome［J］. Int J Clin Pharmacol Ther，2010，48(2):93-102.

［5］ Katakami N，Kim YS，Kawamori R，et al.The phosphodiesterase inhibitor cilostazol induces regression of carotid atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes mellitus:principal results of the Diabetic Atherosclerosis Prevention by Cilostazol (DAPC)study:a randomized trial［J］. Circulation，2010，121(23):2584-2591.

［5］ Ge J，Han Y，Jiang H，et al. RACTS:a prospective randomized antiplatelet trial of cilostazol versus ticlopidine in patients undergoing coronary stenting:long-term clinical and angiographic outcome［J］. J Cardiovasc Pharmacol，2005，46(2):162-166.

［6］ Weintraub WS，F(xiàn)oster J，Culler SD，et al.Methodsfor the economic and quality of life supplement to the cilostazol for RESTenosis (CREST)trial［J］. J Invasive Cardiol，2004，16(5):257-259.

［7］ 李彬，何家富，劉文衛(wèi)，等.不同類型冠心病患者血漿腦鈉肽、基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物、超敏C 反應(yīng)蛋白水平的變化［J］.臨床心血管病雜志，2009，25(11):827-829.

［8］ Maseri A，Ridker PM，Libby P. Inflammation and atherosclerosis［J］. Circulation，2002，105(9):1135-1143.

［9］ 黎旭，劉小慧，聶紹，等.基線C 反應(yīng)蛋白對(duì)414 例冠心病血管重建患者預(yù)后的最佳預(yù)測切點(diǎn)分析［J］. 心肺血管病雜志，2010，29(3):177-180.

［10］周偉宏，吳永華，張俐.促紅細(xì)胞生成素對(duì)急性腦梗死患者血清的MMP-9、TNF-α、VEGF 影響及療效觀察［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26(5):437-438.

［11］喻學(xué)剛，王軍昌，于娜，等. 強(qiáng)化降脂治療對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者基質(zhì)金屬蛋白酶的影響［J］. 心肺血管病雜志，2011，30(2):119-121.

［12］Manginas A，Bei E，Chaidaroglou A，et al.Peripheral level of matrix metalloproteinasc-9，interleukin (IL)6，and c-reactive protein are elevated acute coronary syndrome patients:correlations with serum troponin I［J］.Clin Cardiol，2005，28(4):182-186.