李智，齊俊英，郭威，郭卉

不明原因發(fā)熱性疾病的病因與診斷方法分析

李智，齊俊英，郭威，郭卉

目的分析不明原因發(fā)熱(FUO)患者的病因、臨床特征和診斷方法，為FUO患者的診治提供參考。方法回顧性分析2005年1月－2010年12月同濟(jì)醫(yī)院感染科收治的符合FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)的340例患者的臨床資料，總結(jié)病因、診斷方法和臨床特征，分析病因與患者性別、年齡以及發(fā)熱時(shí)間的關(guān)系，了解疾病譜的變遷特點(diǎn)。結(jié)果340例患者中最終明確診斷295例(86.8%)。病因分類：感染性疾病150例(44.1%)，非感染性疾病145例(42.7%)，病因不明者45例(13.2%)。所有患者中，男186例(54.7%)，女154例(45.3%)。男女性別在疾病分布比例上無明顯差異，但女性結(jié)締組織病比例明顯高于男性，男性淋巴瘤發(fā)病率明顯高于女性。年齡分布上以實(shí)體腫瘤的發(fā)病年齡(48.4±17.2歲)最高，而成人Still病的發(fā)病年齡(27.4±11.9歲)最低。熱程：≤4周202例(59.4%)，4～8周50例(14.7%)，＞8周88例(25.9%)。其中以結(jié)締組織病、淋巴瘤和結(jié)核的平均熱程最長(zhǎng)。結(jié)論FUO患者經(jīng)過詳細(xì)詢問病史、查體和各種檢查，大部分可以確診，其病因仍然以感染為主。不同性別、年齡、發(fā)熱時(shí)間的患者疾病譜有所不同。

發(fā)熱，原因不明；診斷；回顧性研究

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)是內(nèi)科臨床常見的疑難病癥，其病因廣泛，個(gè)體差異大，特異檢測(cè)手段缺乏，難以在短時(shí)間內(nèi)確診，給臨床診療工作帶來了極大困難。本文回顧性分析2005年1月－2010年12月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科收治的符合FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)的340例患者的臨床資料，以分析FUO的病因及臨床特征，為臨床診療工作提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過醫(yī)院電子病歷檢索系統(tǒng)檢索2005年1月－2010年12月同濟(jì)醫(yī)院感染科所有以“發(fā)熱”收住院的患者，通過人工核查，篩選出符合FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)的340例患者作為研究對(duì)象，其中男186例，女154例，男女比例1.21:1，年齡39.9±16.9(13～80)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 以1961年P(guān)etersdorf和Beeson[1]提出的經(jīng)典FUO定義為基礎(chǔ)，納入發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫超過38.3℃，經(jīng)完整病史詢問、體檢和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍未明確診斷的患者，排除免疫抑制患者[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 建立Excel數(shù)據(jù)庫，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)。采用SAS 8.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不明原因發(fā)熱患者的病因構(gòu)成 340例患者最終明確診斷295例，確診率86.8%。在細(xì)菌感染的病例中，經(jīng)病原學(xué)確診的有14例，病原菌以陽性球菌為主，占78.6%(11/14)，其中經(jīng)骨髓培養(yǎng)確診10例(表皮葡萄球菌2例，凝固酶陰性葡萄球菌2例，溶血葡萄球菌1例，人葡萄球菌2例，屎腸球菌1例，大腸埃希菌1例，傷寒沙門菌1例)，經(jīng)血培養(yǎng)確診3例[耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)1例，凝固酶陰性葡萄球菌1例，嗜麥芽窄食單孢菌1例]，經(jīng)痰培養(yǎng)確診1例(金黃色葡萄球菌)。未能確診的患者中，有11例高度懷疑血液系統(tǒng)疾病，因未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)而未能最終確診(表1)。

表1 明確診斷的FUO患者的病因構(gòu)成Fig.1 Cause composition of FUO patients

2.2 不同性別患者疾病分布 男性和女性患者在疾病分布比例上沒有明顯差異(P＞0.05)，但女性結(jié)締組織病比例明顯高于男性(P＜0.05)，而男性淋巴瘤比例明顯高于女性(P＜0.05，表2)。

2.3 不同年齡患者疾病分布 各年齡段均以感染性疾病最為常見。成人Still病和淋巴瘤在40歲以下的青年人中比例較高，而腫瘤性疾病比例在60歲以上的老年人中比例較高。在年齡分布上，實(shí)體腫瘤的發(fā)病年齡最大，為48.4±17.2歲，其次是結(jié)締組織病(46.0±15.2歲)，成人Still病的發(fā)病年齡最低，為27.4±11.9歲。

2.4 FUO患者熱程分析 所有患者中，熱程≤4周者202例(59.4%)，4～8周者50例(14.7%)，＞8周者88例(25.9%)。結(jié)締組織病熱程(184.9±321.6d)＞淋巴瘤(175.6±466.6d)＞結(jié)核(102.9±194.9d)＞細(xì)菌感染(91.2±169.3d)＞成人Still病(71.0±106.9d)＞實(shí)體腫瘤(53.3±43.6d)。成人Still病診斷時(shí)間最長(zhǎng)，為16.3±10.1d，其次是結(jié)締組織病(14.3±7.9d)和結(jié)核(10.4±7.1d)。

2.5 病因變化趨勢(shì) 從表3中可以看出，感染性疾病的比例相對(duì)恒定，結(jié)核的比例有上升趨勢(shì)，由2005年的8.6%上升至2010年的15.4%，結(jié)締組織病和腫瘤性疾病的比例也有一定程度升高，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 不同性別患者疾病譜對(duì)比[例(%)]Fig.2 Comparison of disease spectrum between male and female patients [case(%)]

表3 2005－2010年FUO患者主要病因分布特點(diǎn)[例(%)]Fig.3 Characteristics of main etiological distribution from 2005 to 2010[case(%)]

3 討 論

FUO為內(nèi)科常見病，病種多樣且缺乏特異性臨床表現(xiàn)及檢查手段，診斷困難[3]。本研究中的340例FUO患者，最終確診295例，確診率86.8%，與國(guó)內(nèi)外的報(bào)道基本一致[4-6]。對(duì)FUO常見病因的統(tǒng)計(jì)分析顯示，在確診患者中，以感染性疾病最為常見，占44.1%，略低于馬小軍等[6]的報(bào)道。感染性疾病比例的降低考慮與檢查手段和醫(yī)療水平的進(jìn)步有關(guān)。

感染性疾病中，普通細(xì)菌感染位居第一，占27.8%，其次為結(jié)核，占11.9%。非感染性疾病中，以結(jié)締組織病(包括成人Still病)的比例最高(18.0%)，淋巴瘤占第二位(11.5%)，其次是實(shí)體腫瘤(8.8%)和血液系統(tǒng)疾病(8.5%)。在細(xì)菌感染的病例中，經(jīng)病原學(xué)確診的僅14例，病原菌以陽性球菌為主，占78.6%(11/14)，其中通過骨髓培養(yǎng)確診的占71.4%(10/14)，其余均通過臨床分析及抗感染診斷性治療有效而確診。病原學(xué)檢查陽性率較低，考慮與就診的FUO患者在來我院之前，至少在1～3家醫(yī)療機(jī)構(gòu)反復(fù)就診，已使用過多種抗生素有關(guān)。從病原菌的種類可以看出，大部分為葡萄球菌及耐藥菌。71.43%的病原菌通過骨髓培養(yǎng)確診，說明即使已行抗生素治療，骨髓培養(yǎng)在細(xì)菌感染的確診中仍有重要作用。

在發(fā)熱熱程上，以結(jié)締組織病及淋巴瘤的熱程相對(duì)較長(zhǎng)，這與該類疾病起病較隱匿，臨床癥狀不典型以及缺乏組織活檢，患者來院時(shí)均已在院外有較長(zhǎng)時(shí)間的診療經(jīng)歷，診斷相對(duì)困難有關(guān)。實(shí)體腫瘤的平均熱程最短，考慮與目前腫瘤的診斷手段較先進(jìn)有關(guān)。成人Still病、結(jié)締組織病和結(jié)核的平均診斷時(shí)間較長(zhǎng)，因?yàn)檫@三類疾病的診斷在一定程度上都是排他性的，尤其是成人Still病和肺外結(jié)核，常需要長(zhǎng)時(shí)間的診斷性治療及追蹤才能最終確診。從中可以看出隨著發(fā)熱時(shí)間延長(zhǎng)，非感染性疾病的概率增高，而感染性疾病的可能性降低。

2005－2010年，本組確診結(jié)核的比例有上升趨勢(shì)，這與目前結(jié)核的發(fā)病率變化趨勢(shì)是一致的。另外結(jié)締組織病和腫瘤性疾病的比例也呈上升趨勢(shì)，這與近年來免疫學(xué)方法和影像學(xué)檢查的進(jìn)展使該類疾病的確診率提高有關(guān)，但這些變化趨勢(shì)尚缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。淋巴瘤的比例變化不大，說明淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤仍然是診斷的難點(diǎn)。

隨著近年來對(duì)風(fēng)濕類疾病的深入研究與認(rèn)識(shí)，該類疾病的確診率也越來越高。本組病例資料中，結(jié)締組織病占17.97%，位居第二位，符合上述趨勢(shì)。本研究中診斷的結(jié)締組織病包括成人Still病14例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡6例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2例，多肌炎2例，白塞病1例，復(fù)發(fā)性多軟骨炎1例，重疊綜合征1例，其余26例均診斷為未分化結(jié)締組織病，提示對(duì)該類疾病仍需進(jìn)一步深入研究。

成人Still病是一種常見的風(fēng)濕性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與感染、遺傳及機(jī)體的免疫異常等有關(guān)[7-8]。本組資料中發(fā)病人群主要為40歲以下的年輕人，尚未發(fā)現(xiàn)60歲以上的患者，但陳潔等[7]的研究發(fā)現(xiàn)成人Still病可涉及各個(gè)年齡段，最大為71歲。成人Still病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主要靠排除法診斷，咽痛是其重要特點(diǎn)，對(duì)診斷具有較高價(jià)值。實(shí)驗(yàn)室檢查中，幾乎所有患者都存在白細(xì)胞總數(shù)、紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白升高，但缺乏特異性。有研究表明，血清鐵蛋白(SFe)可作為成人Still病診斷和判斷病情活動(dòng)度的特異性指標(biāo)，SFe超過正常值的5倍，應(yīng)考慮成人Still病的存在，且SFe水平與疾病活動(dòng)呈正相關(guān)[9]。本組成人Still病患者中有86.52%出現(xiàn)SFe升高，超過正常值5倍者達(dá)75.23%。SFe顯著增高者(＞10萬)，常提示預(yù)后不佳。另外有研究發(fā)現(xiàn)，成人Still病患者糖基化鐵蛋白?！?0%，在診斷該病時(shí)比SFe更具特異性，但是糖基化鐵蛋白不能作為評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)和療效的指標(biāo)，因?yàn)樗诩膊【徑鈹?shù)月后仍然是降低的[10]。

本組病例中，35例結(jié)核患者主要為60歲以下的中青年，在感染性疾病中排第二位，以肺外結(jié)核多見。肺外結(jié)核癥狀多不典型，體征不明顯，輔助檢查缺乏特征性，是診斷FUO的重點(diǎn)。PPD試驗(yàn)是診斷結(jié)核病的重要手段之一[11]，PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽性，特別是有水皰產(chǎn)生時(shí)，對(duì)結(jié)核的診斷有較大意義。但PPD試驗(yàn)陰性也不能排除結(jié)核，特別是在老年人、嚴(yán)重或全身播散性結(jié)核病、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫缺陷、使用免疫抑制劑者以及肺炎、腫瘤、結(jié)節(jié)病、病毒感染患者[12]。因此，診斷性抗結(jié)核治療是診斷肺外結(jié)核的重要方法。在本組資料中，有70.97%的患者是通過診斷性抗結(jié)核治療最終確診的。對(duì)疑為結(jié)核的患者進(jìn)行診斷性治療時(shí)，觀察時(shí)間要足夠長(zhǎng)，一般以3～4周以上為宜[13]。本研究中進(jìn)行診斷性抗結(jié)核治療后體溫開始下降的時(shí)間最短為5d，最長(zhǎng)為14d。國(guó)外有研究表明，細(xì)胞免疫介導(dǎo)的結(jié)核菌γ干擾素釋放實(shí)驗(yàn)(T-cell interferon gamma release assays，TIGRA) 可用于結(jié)核菌潛伏感染的診斷。TIGRA的敏感性和特異性都強(qiáng)于PPD試驗(yàn)，特別是在HIV感染、自身免疫性疾病、老人和幼兒等免疫力低下人群中，國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究及應(yīng)用也正在逐步開展。

任何藥物都可能引起藥物熱，其中抗生素是引起藥物熱最常見的原因，特別是發(fā)熱待查的患者，抗生素的應(yīng)用幾乎不能避免，而隨著抗生素的應(yīng)用，藥物熱的發(fā)生率也逐步升高，尤其是在外科手術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱的患者中，藥物熱的比例更高。本研究中共有藥物熱5例，占1.69%。藥物熱多在用藥后1～13d出現(xiàn)，可表現(xiàn)為各種熱型，特點(diǎn)多為用藥后體溫先下降或已正常后再上升，無明顯癥狀，外周血白細(xì)胞總數(shù)不高，多數(shù)于停藥后4d內(nèi)體溫迅速趨于正常，少數(shù)可長(zhǎng)至1～2周。

目前放射性核素顯像在FUO診斷中的應(yīng)用越來越廣泛，取得了較大進(jìn)展。在本研究中，有8例實(shí)體腫瘤及4例淋巴瘤經(jīng)放射性核素顯像確診。放射性核素顯像是一種非侵襲性檢查方法，它基于機(jī)體組織的功能改變，能夠顯示全身所有部位感染性病灶和炎性病灶的位置及數(shù)量[14]。目前常用的技術(shù)包括67Ga-檸檬酸鹽核素掃描法、示蹤白細(xì)胞掃描法、抗粒細(xì)胞抗體和氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像(FDG-PET)，其中又以18F-FDG-PET的前景最為讓人看好。不僅僅在腫瘤細(xì)胞中，在所有活化的白細(xì)胞(粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)中，F(xiàn)DG均可在組織中集聚，具有很高的糖酵解率，故可以顯示急性和慢性炎癥過程。目前已經(jīng)有許多關(guān)于FDG在各種感染和炎癥損傷部位蓄積的報(bào)道[15]。FDG-PET相對(duì)于一般的放射性核素成像具有很高的分辨率，對(duì)慢性低毒力感染的敏感度較高[16]。另外，F(xiàn)DG在脈管炎患者血管內(nèi)的吸收率較高，對(duì)脈管炎的診斷具有一定優(yōu)勢(shì)。在理論上，它的缺點(diǎn)是不能區(qū)分腫瘤、感染性疾病和炎癥，但張書文等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤和良性病變SUV值的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張斌青等[18]也認(rèn)為，可從18F-FDG攝取強(qiáng)度(SU Vmax值)、病灶邊界、形狀等方面加以鑒別惡性腫瘤和良性病變。本研究中使用放射性核素顯像確診的均為腫瘤性疾病，其在感染性疾病中的應(yīng)用需進(jìn)一步加強(qiáng)。

通過對(duì)FUO患者病因及診斷方法的分析，我們認(rèn)為，在FUO的診斷過程中，應(yīng)從病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果入手，尋找有潛在診斷價(jià)值的線索，根據(jù)線索進(jìn)行針對(duì)性檢查。診斷的原則是先考慮常見多發(fā)病，再考慮少見病，最后考慮常見病的不典型表現(xiàn)，盡量用一元論進(jìn)行解釋。只要醫(yī)務(wù)人員遵循上述原則，結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，細(xì)致分析，隨著檢查手段的不斷進(jìn)步，F(xiàn)UO的確診率將會(huì)不斷提高。

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Studies on pathogeny and diagnosis of fever of unknown origin

LI Zhi1, QI Jun-ying2*, GUO Wei2, GUO Hui2
1Department of Infectious Diseases, 161 Hospital of PLA, Wuhan 430010, China
2Department of Infectious Diseases, Tongji Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science & Technology, Wuhan 430030, China
*Corresponding author, E-mail: jyqi@tjh.tjmu.edu.cn

ObjectiveTo analyze the etiology, clinical characteristics and diagnostic methods of fever of unknown origin (FUO), so as to provide a reference for the diagnosis and treatment of FUE.MethodsThe clinical data of 340 patients with FUO admitted in Tongji Hospital from Jan. 2005 to Dec. 2010 were retrospectively analyzed. The relationship between etiology and gender, age of the patients, and course of fever were comprehensively evaluated, and the diversity of disease spectrum was also analyzed.ResultsAmong the 340 patients analyzed, 295(86.76%) the diagnosis was definitely made. As to the etiology, 150(50.85%) were suffering from infectious diseases, 145(49.15%) non-infectious diseases, and in 45(13.24%) the etiology remained unknown till they were discharged from hospital. Among all of the patients, 186(54.71%) were male and 154(45.29%) were female. No significant difference existed in the ratio of disease distribution between male and female patients, but the incidence of connective tissue disease was significantly higher in female patients than in male patients, while the incidence of lymphoma was significantly higher in male patients than in females. As to the age distribution of the disease, 66 patients (19.41%) were younger than 20 years old, 98 patients (28.82%) were 21-40, 136(40.00%) were 41-60, and 40(11.76%) were older than 60. The mean age of patients suffering from solid tumors was the highest (48.4±17.2 years), and that of adult Still disease was youngest (27.4±11.9 years). The course of fever in 202 patients (59.41%) was shorter than 4 weeks, that of 50 patients (14.71%) was 4-8 weeks, and in 88 patients (25.88%) it was longer than 8 weeks. Febrile course was longest in patients suffering from connective tissue disease, lymphoma and tuberculosis.ConclusionsMost of the patients with FUO could be definitely diagnosed prudent inquiry of history, followed by scrupulous physical examination, aided by appropriate instrumental examination, most cases of FUO could be definitely diagnosis. Among these patients, infectious diseases remain the main causes of FUO. The disease spectrum will be diverse due to different gender, age and course of fever.

fever of unknown origin; diagnosis; retrospective studies

R441.3

A

0577-7402(2013)03-0217-05

2012-11-21；

2012-12-25)

(責(zé)任編輯：熊曉然)

李智，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。主要從事肝病及不明原因發(fā)熱方面的研究

430010 武漢 解放軍161醫(yī)院感染科(李智)；430030 武漢 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科(齊俊英、郭威、郭卉)

齊俊英，E-mail: jyqi@tjh.tjmu.edu.cn