李大偉 馬遠(yuǎn)征

結(jié)核病長期以來嚴(yán)重影響人們健康和生活質(zhì)量，我國是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，發(fā)病例數(shù)在印度之后，列世界第二［1］。骨關(guān)節(jié)結(jié)核是除周圍淋巴結(jié)結(jié)核外，最多見的肺外結(jié)核，約占結(jié)核病總數(shù)的3%～5%。骨關(guān)節(jié)結(jié)核如診療不及時(shí)，極易造成病灶部位組織破壞、寒性膿腫及竇道形成，導(dǎo)致局部畸形或出現(xiàn)截癱癥狀等。藥物治療是治療骨關(guān)節(jié)結(jié)核的基石，但是骨關(guān)節(jié)結(jié)核需要長期的全身抗結(jié)核藥物治療，可能造成周圍神經(jīng)損害，肝、腎毒性作用，免疫系統(tǒng)不良反應(yīng)等。而藥物進(jìn)入體內(nèi)能否產(chǎn)生藥效，很大程度上取決于病灶中的藥物濃度［2］。骨關(guān)節(jié)結(jié)核的病理特點(diǎn)，影響藥物滲透至病灶，難以在病灶內(nèi)達(dá)到足夠的藥物濃度。局部緩釋給藥途徑是研究熱點(diǎn)，結(jié)合骨關(guān)節(jié)結(jié)核手術(shù)治療自身特點(diǎn)，近年來在植骨替代材料負(fù)載抗結(jié)核藥物方面取得了一些突破，筆者對目前骨關(guān)節(jié)結(jié)核局部藥物緩釋材料的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

骨關(guān)節(jié)結(jié)核局部藥物緩釋材料的特點(diǎn)及理化性能要求

骨關(guān)節(jié)結(jié)核病灶組織中包括干酪樣壞死物質(zhì)、死骨、寒性膿腫、結(jié)核肉芽組織，以及結(jié)核分枝桿菌菌群。在非硬化型病灶中外圍被纖維結(jié)締組織包裹，硬化型（約占脊柱結(jié)核70%）中，病灶的外圍為一硬化壁，即硬化骨。在非硬化型病灶中一線抗結(jié)核藥物濃度可以達(dá)到最低抑菌濃度以上。但是在硬化型中，硬化骨局限了病灶的發(fā)展，但幾乎無血運(yùn)，硬化骨內(nèi)抗結(jié)核藥物僅為最低抑菌濃度，達(dá)不到殺菌濃度，并形成屏障阻礙藥物進(jìn)入病灶中。而隱匿于壞死及干酪樣病灶的菌群只對利福平和吡嗪酰胺敏感。極低的藥物濃度及病變局部的相對封閉環(huán)境、缺氧等復(fù)雜因素致使硬化骨內(nèi)壞死及干酪樣病灶中的菌群難以被殺滅，成為結(jié)核復(fù)發(fā)的潛在因素［3］。因此，通過局部給藥途徑直接將藥物置于病灶之內(nèi)，在局部釋放抗結(jié)核藥物，有利于結(jié)核病的治療。

骨關(guān)節(jié)結(jié)核局部藥物緩釋體系的優(yōu)勢在于，在局部可達(dá)到較高的殺菌濃度，有利于殺滅或抑制結(jié)核分枝桿菌的生長、繁殖，減少因局部藥物濃度低導(dǎo)致的耐藥；血藥濃度低，全身不良反應(yīng)小；避免因手術(shù)形成的瘢痕組織及硬化骨阻礙抗結(jié)核藥物達(dá)到病灶內(nèi)；藥物載體材料代替或修復(fù)骨缺損，在植入病灶后逐步被機(jī)體降解、釋放藥物的同時(shí)，最終被骨組織替代。

理想的骨關(guān)節(jié)結(jié)核局部藥物緩釋材料體系應(yīng)具有良好的生物相容性，對細(xì)胞有良好的親和力，細(xì)胞對材料有高的黏附率；材料在體內(nèi)具有骨傳導(dǎo)性及骨誘導(dǎo)性；具備生物降解性質(zhì)，與骨修復(fù)相匹配的生物降解速率［4］，無免疫原性，材料及其降解產(chǎn)物對機(jī)體無不良反應(yīng)；具有良好的可塑性、適宜的孔徑、孔隙率和機(jī)械強(qiáng)度，有良好的物理、化學(xué)性能，并且便于醫(yī)用消毒；具有緩釋藥物的功能，材料與藥物間無不良相互影響；緩釋材料降解時(shí)間長，藥物作用維持2～3個(gè)月以上；多種一線抗結(jié)核藥物聯(lián)合用藥，局部緩釋的藥物濃度穩(wěn)定。

骨關(guān)節(jié)結(jié)核局部藥物緩釋材料進(jìn)展

1970年Buchholz和 Engelbrecht［5］將慶大霉素加入聚甲基丙烯酸甲酯中預(yù)防人工關(guān)節(jié)感染，取得良好效果。近30年來在系列新的生物相容性好的無機(jī)材料和有機(jī)高分子材料基礎(chǔ)上，逐漸發(fā)展骨科領(lǐng)域植入的抗結(jié)核藥物緩釋系統(tǒng)。目前，國內(nèi)外的抗結(jié)核局部藥物緩釋體系主要有兩大類，在支架材料上負(fù)載抗結(jié)核藥物體系和抗結(jié)核藥物緩釋微球類制劑。利用支架材料負(fù)載抗結(jié)核藥物體系，既具有局部藥物緩釋作用，兼具修復(fù)骨缺損的骨傳導(dǎo)性、甚至骨誘導(dǎo)作用。近年國內(nèi)外對于抗結(jié)核藥物緩釋材料系統(tǒng)的研究較多，筆者按照材料的性質(zhì)進(jìn)行分述。

一、天然高分子藥物緩釋材料

天然高分子材料主要為植物膠類和蛋白質(zhì)類，用于醫(yī)學(xué)的有明膠、膠原、海藻酸鹽、殼聚糖等，材料對人體無毒性、可制成微球、膜狀或纖維狀，通過包載藥物，可在體內(nèi)持續(xù)釋放藥物2～8周。材料的缺點(diǎn)是具有一定的抗原性，不同批次材料間純度差別大、可重現(xiàn)性差。此外，由于材料的強(qiáng)度差，在負(fù)重部位骨缺損修復(fù)中的應(yīng)用受到局限。?；萆龋?］采用明膠作為載體，加載異煙肼，制成抗結(jié)核藥物緩釋海綿，置入手術(shù)后的骨結(jié)核病灶缺損處，通過核素示蹤技術(shù)，證實(shí)緩釋材料體系可緩慢釋放異煙肼約1個(gè)月。部分學(xué)者報(bào)道采用異煙肼、利福平與明膠制成的緩釋藥膜，置入骨結(jié)核手術(shù)后病灶處，27例患者中，有1例復(fù)發(fā)，但臨床研究無對照組，亦無確切藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果作為支撐［7］。

二、人工骨類藥物緩釋材料

人工骨主要為鈣磷類物質(zhì)，包括羥基磷灰石、磷酸三鈣、生物玻璃、磷酸鈣骨水泥、硫酸鈣等。此類無機(jī)化合物的化學(xué)成分與人體骨骼的無機(jī)成分組成相似，可用作藥物緩釋載體；在體內(nèi)可降解、無毒性，具備良好的機(jī)械強(qiáng)度和骨傳導(dǎo)性能。材料具備多孔結(jié)構(gòu)可負(fù)載多種藥物、骨生長因子等。藥物釋放速度可通過調(diào)節(jié)材料本身孔徑及添加劑的含量來調(diào)控。單一采用人工骨的缺點(diǎn)是，降解后影響局部微環(huán)境pH值，陶器類人工骨可塑性差，人工骨材料降解速度較慢，與骨修復(fù)速度不匹配［8］。陳安民等［9］研制利福平－多孔羥基磷灰石人工骨核治療骨結(jié)核的植入式緩釋劑，形狀為中空圓柱體，實(shí)驗(yàn)證實(shí)在體內(nèi)至少可持續(xù)釋放有效濃度的藥物27周，對結(jié)核分枝桿菌有明顯的抑菌作用。秦世炳等［10］用含妥布霉素的醫(yī)用硫酸鈣顆粒或自體骨與硫酸鈣顆?；旌衔镉糜诠顷P(guān)節(jié)結(jié)核手術(shù)后骨缺損的修復(fù)，臨床觀察表明，上述材料體系對促進(jìn)骨修復(fù)以及提高骨結(jié)核治愈率起到積極的作用。

三、聚內(nèi)酯類藥物緩釋材料

以聚乳酸（PLA）、聚乳酸－羥基乙酸（PLGA）等為代表的脂肪族聚酯類合成高分子由于可以通過化學(xué)合成批量生產(chǎn)，產(chǎn)品性能可以控制、重復(fù)性好，適宜于工程化的要求，而且可以通過改變合成高分子的結(jié)構(gòu)、組成來調(diào)控力學(xué)性能和生物降解速度，以滿足不同生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的需求；它們在生物體內(nèi)又可由于水解反應(yīng)而使得酯鍵斷裂、發(fā)生降解，降解產(chǎn)物乳酸或乙醇酸又可通過三羧酸循環(huán)進(jìn)一步代謝成對人體組織沒有毒害作用的二氧化碳和水，因此已獲得我國和美國等國家批準(zhǔn)認(rèn)證，可以用于制備植入人體的醫(yī)療材料。材料植入人體后具有一定的初始力學(xué)性能；可降解材料的力學(xué)性能下降速度與骨愈合速度相匹配。Hsu、Kailasam等［11－12］對負(fù)載有異煙肼的圓柱體狀PLGA材料進(jìn)行系列研究，研究釋藥特性，以及對骨缺損的修復(fù)作用進(jìn)行研究，表明該緩釋材料體系具備6周以上的局部緩釋異煙肼能力，并且材料的緩釋降解速率與骨修復(fù)速度相匹配。但是聚內(nèi)酯類材料缺乏良好的親水性、生物活性及足夠的機(jī)械強(qiáng)度，且被水解后生成大量帶羧基的低分子產(chǎn)物，其可降低生物內(nèi)環(huán)境的pH值，較低的pH值會(huì)引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)，對機(jī)體造成損傷。

四、天然骨類材料

應(yīng)用于臨床的天然骨類材料主要為同種異體骨加工而成，包括凍干骨、脫鈣骨基質(zhì)、脫蛋白骨基質(zhì)、脫細(xì)胞骨基質(zhì)等，具備骨傳導(dǎo)作用和一定的骨誘導(dǎo)活性。具有多孔結(jié)構(gòu)，微孔大小規(guī)則，可負(fù)載多種藥物。但單獨(dú)作為藥物載體尚存在骨強(qiáng)度不足、殘留免疫原性、載藥量比較小、可塑性差等缺點(diǎn)。

五、復(fù)合材料體系

鑒于單一載體材料作為骨關(guān)節(jié)結(jié)核緩釋載藥體系用于修復(fù)骨缺損，可能存在力學(xué)強(qiáng)度差，只具備骨傳導(dǎo)能力，不具備骨誘導(dǎo)能力，可塑性較差，親水性差，微觀結(jié)構(gòu)影響細(xì)胞黏附，影響微環(huán)境pH值等缺點(diǎn)，達(dá)不到理想的治療骨關(guān)節(jié)結(jié)核兼具修復(fù)骨缺損能力。近些年，將2種或2種以上生物活性材料結(jié)合，集中不同材料的優(yōu)點(diǎn)于一種材料之中的復(fù)合材料體系的研究和應(yīng)用引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

骨組織本身呈不規(guī)則的多孔結(jié)構(gòu)，材質(zhì)含有鈣、磷等成分，所以含有鈣、磷成分的支架能在骨細(xì)胞生長過程中提供所需的成分而對于骨組織的修復(fù)有明顯的促進(jìn)作用。另一方面，由于單純的鈣、磷無機(jī)材料存在加工性能、力學(xué)性能差等缺點(diǎn)，用聚內(nèi)酯等高分子復(fù)合的骨修復(fù)支架具有更好的性能。筆者等［13］研制了含有鈣、磷成分，并具有不規(guī)則孔隙結(jié)構(gòu)的PLGA支架，結(jié)果表明，該支架可明顯有利于對骨缺損的修復(fù)，并具備體內(nèi)、體外釋放抗結(jié)核藥物的良好的藥代動(dòng)力學(xué)性能。張宏其等［14］采用同種異體骨載異煙肼－殼聚糖制備緩釋微球，復(fù)合材料具備平穩(wěn)釋放異煙肼56d以上的性能，并且具有提供力學(xué)支撐、修復(fù)骨缺損的作用。

因此，發(fā)展局部給藥途徑的緩釋抗結(jié)核藥物系統(tǒng)，在手術(shù)中植入清除的骨關(guān)節(jié)結(jié)核病灶區(qū)，在局部較長時(shí)期內(nèi)形成高于最低抑菌藥物濃度的環(huán)境，有利于殺滅或抑制病灶內(nèi)殘余的結(jié)核分枝桿菌菌群。同時(shí)緩釋藥物的載體若具有植骨替代作用，在植入病灶后被機(jī)體降解、釋放藥物的同時(shí)，逐步被骨組織替代，可加速病灶愈合。因而，局部藥物緩釋材料體系的研發(fā)是治療骨關(guān)節(jié)結(jié)核的具有前景的重要研究方向。

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