原艷明 王仲元 程小星

現(xiàn)前，結(jié)核仍舊是世界性的健康問(wèn)題，每年有約新發(fā)患者例800多萬(wàn)，并可導(dǎo)致超過(guò)145萬(wàn)例患者死亡［1］。結(jié)核性胸膜炎是臨床常見的一種結(jié)核病類型，近年來(lái)患病率呈明顯上升趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)報(bào)道結(jié)核性胸膜炎患者占內(nèi)科住院患者的3．5%。導(dǎo)致胸腔積液的另一常見病因是惡性腫瘤。惡性胸腔積液是晚期癌癥患者常見的、消耗性的并發(fā)癥，惡性胸腔積液的出現(xiàn)提示了癌細(xì)胞的全身擴(kuò)散和患者預(yù)期壽命將縮短、生存質(zhì)量將會(huì)明顯下降。兩者的鑒別診斷一般需要特異性細(xì)菌的檢出或組織病理學(xué)陽(yáng)性報(bào)告，如胸膜特征性病理改變。由于胸腔積液中含菌率低，涂片檢測(cè)抗酸桿菌陽(yáng)性率不足5%，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)的診斷敏感度也只有58%。而組織病理學(xué)檢測(cè)一方面造成患者的創(chuàng)傷，另一方面很難獲取到合格的標(biāo)本，且多數(shù)結(jié)果為非特異性表現(xiàn)，因此胸腔積液的早期確診難度較大。

兩種胸腔積液的產(chǎn)生機(jī)制有所差別，但主要都是由于結(jié)核分枝桿菌或腫瘤細(xì)胞在高度致敏的胸膜腔內(nèi)造成胸膜毛細(xì)血管通透性改變，導(dǎo)致胸腔積液大量增加；同時(shí)結(jié)核性肉芽腫、腫大的淋巴結(jié)或腫瘤壓迫胸膜淋巴管網(wǎng)或病理性阻塞淋巴管，導(dǎo)致淋巴液循環(huán)受阻，壁層胸膜淋巴管排出胸腔積液量降低，造成胸腔積液積聚。胸腔積液中淋巴細(xì)胞含量隨之增加，尤其是CD4＋T淋巴細(xì)胞數(shù)量逐漸增多。了解CD4＋T淋巴細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子在胸腔積液中的免疫調(diào)控機(jī)制對(duì)臨床意義重大，白細(xì)胞介素22（interleukin 22，IL－22）便是近來(lái)被廣泛研究的細(xì)胞因子之一。

IL－22屬于IL－10細(xì)胞因子家族，在天然免疫細(xì)胞和獲得性免疫細(xì)胞中均有表達(dá)。IL－22在銀屑病、炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）等自身免疫性疾病中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用；當(dāng)機(jī)體受到感染時(shí)，IL－22也可參與皮膚、黏膜的固有防御。結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液中存在顯著升高的IL－22。下面就IL－22在上述疾病中生物學(xué)特性的研究進(jìn)展做一綜述。

IL－22的蛋白結(jié)構(gòu)、基因和生物學(xué)活性

IL－22最初由 Dumoutier等［2］通過(guò)IL－9刺激1株 T 淋巴瘤細(xì)胞系而被發(fā)現(xiàn)，其分子是由179個(gè)氨基酸構(gòu)成的α－螺旋，其中前33個(gè)氨基酸被認(rèn)為起信號(hào)肽作用；IL－22N－末端氨基酸分析結(jié)果表明，成熟IL－22蛋白序列起始于第34個(gè)氨基酸，所以成熟IL－22蛋白分子是由145個(gè)氨基酸組成［3］。人IL－22的基因定位于染色體12q15，是一個(gè)單拷貝基因，長(zhǎng)度約為6kb。基因組結(jié)構(gòu)由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，包含一個(gè)短的位于TATA盒下游第24個(gè)核苷酸處起始的、由22個(gè)核苷酸組成的非編碼外顯子。

IL－22由位于細(xì)胞表面的IL－22R1和IL－10R2組成的異二聚體受體復(fù)合物識(shí)別［2，4］。IL－22R1主要在皮膚、腎臟、呼吸道、胃腸道的上皮細(xì)胞表達(dá)，IL－22和IL－22R1在保證細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的精確性中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這對(duì)于平衡殺傷病原體和宿主損傷之間的關(guān)系至關(guān)重要［5］。幾乎所有的細(xì)胞類型都表達(dá)IL－10R2，相對(duì)于IL－22R1與IL－22的緊密結(jié)合，IL－10R2的親和力較弱，提示其可能作為“傳感器”發(fā)揮作用［5］。

IL－22－IL－22R1－IL－10R2復(fù) 合 物 通 過(guò) 激 活 細(xì) 胞 內(nèi) 激 酶（JAK1、Tyk2和 MAP激酶）和STAT信號(hào)通道發(fā)揮效應(yīng)［5］。除胰腺外，人類皮膚是所有組織中發(fā)現(xiàn)表達(dá)IL－22R1最多的部位，因此在皮膚慢性炎癥中，IL－22發(fā)揮了重要作用。銀屑病是現(xiàn)今研究IL－22功能最透徹的疾病模型。銀屑病患者皮損區(qū)分離出的T細(xì)胞比外周血來(lái)源的T細(xì)胞產(chǎn)生更高水平的IL－22。IL－22可誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞β－抗菌肽2、3和S100A7、S100A8、S100A9及多種與皮膚修復(fù)重建有關(guān)的蛋白酶，包括基質(zhì)金屬蛋白酶 MMP1、MMP3的生成，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的固有免疫應(yīng)答水平。同時(shí)，IL－22也可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的分化并增強(qiáng)其遷移能力［6］。

除皮膚以外，研究發(fā)現(xiàn)在腸、肝和肺等器官中IL－22同樣發(fā)揮了重要作用。在潰瘍性結(jié)腸炎的黏膜表皮細(xì)胞中IL－22的功能性受體與再生基因蛋白（REG1α）的表達(dá)量增強(qiáng)，REG1α的水平與IL－22mRNA表達(dá)量關(guān)系密切，且REG1α的作用與IL－22R1十分相似，IL－22可刺激結(jié)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生一些免疫調(diào)節(jié)分子（IL－10、STAT3）、抗菌肽（β－防御素、鈣粒蛋白）、黏蛋白（黏蛋白1、3、10、13），并通過(guò)誘導(dǎo)多個(gè)腸上皮細(xì)胞系的增殖和遷移來(lái)促進(jìn)黏膜創(chuàng)口愈合。在IBD中，Toll樣受體刺激結(jié)腸CD11c＋細(xì)胞分泌的IL－22可活化STAT3通路調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫平衡，進(jìn)而促進(jìn)黏膜創(chuàng)口愈合，但I(xiàn)L－22在IBD 后期具有病理?yè)p傷作用［7－8］。

IL－22可以通過(guò)增加肝細(xì)胞的增殖促進(jìn)肝細(xì)胞再生，以及通過(guò)減少膠原在肺部的沉積抑制肺纖維化進(jìn)展，并通過(guò)增強(qiáng)表皮細(xì)胞抗性來(lái)保護(hù)細(xì)胞免受拉伸和肺的氣壓傷。當(dāng)機(jī)體感染病毒或細(xì)菌等病原體后，Th22細(xì)胞能夠激活其他免疫細(xì)胞，幫助機(jī)體控制炎癥對(duì)抗感染［6］。IL－22同樣可在效應(yīng)細(xì)胞中發(fā)揮促進(jìn)增生和抗凋亡的作用，對(duì)于組織完整性的保持發(fā)揮了重要的作用［9］。

IL－22的來(lái)源

最初源自小鼠的研究發(fā)現(xiàn)T輔助細(xì)胞（T－h(huán)elper cell）22（Th22）由產(chǎn)生IL－17的 Th17細(xì)胞表達(dá)［10］。隨后實(shí)驗(yàn)證實(shí)僅有不足25%的Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL－22［11］，并發(fā)現(xiàn)包括天然免疫細(xì)胞和獲得性免疫細(xì)胞在內(nèi)的許多不同類型的淋巴細(xì)胞均可表達(dá)IL－22。其中由Th22細(xì)胞產(chǎn)生的IL－22約占總量的37%～63%，由Th17細(xì)胞產(chǎn)生的約占10%～18%，平均由Th1細(xì)胞產(chǎn)生的約占35%［12］。γδT（T細(xì)胞受體的一種）細(xì)胞、NK細(xì)胞、淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞也有少量表達(dá)。IL－22表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制在不同細(xì)胞亞群中有相同之處，如相似的激活受體和轉(zhuǎn)錄因子，但又有所差別。

一、Th22細(xì)胞

人類特異的一種表達(dá)IL－22的CD4＋T細(xì)胞亞群，被命名為Th22細(xì)胞。Th22細(xì)胞代表了一種穩(wěn)定的T細(xì)胞亞群，即使在誘導(dǎo)分化Th1、Th2、Th17的極化環(huán)境中培養(yǎng)，Th22細(xì)胞亞群仍舊穩(wěn)定表達(dá)IL－22，而不會(huì)表達(dá)其他Th亞群相關(guān)的細(xì)胞因子，如：IL－17A或者Th1和Th17相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子：T－bet或者維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt（retinoid－related orphan nuclear receptorγt，ROR－γt）［13］。如 同 在 鼠 類Th17細(xì)胞中所觀察到的，芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）是IL－22表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子［14］。促炎細(xì)胞因子IL－6和腫瘤壞死因子－α（TNF－α）可促進(jìn) Th22細(xì)胞的分化。此外有報(bào)道稱活化的維生素D可加強(qiáng)IL－22的表達(dá)。除IL－22外，Th22細(xì)胞還可以分泌IL－10、IFN－γ和 TNF－α等細(xì)胞因子，及少量的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GF）。FGF1是一種強(qiáng)效絲裂原，其靶細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞，F(xiàn)GF5則可以通過(guò)產(chǎn)生二乙基溴乙酰胺修復(fù)表皮損傷，并可抑制毛發(fā)生長(zhǎng)，這些因子可在炎癥發(fā)生的各階段對(duì)血管再生和創(chuàng)傷修復(fù)發(fā)揮作用［11］。

二、Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞是由Th0細(xì)胞在IL－6和IL－23的刺激下分化而成的一類 Th細(xì)胞，特征性的產(chǎn)生IL－17A、IL－17F、IL－21和IL－22等細(xì)胞因子。Th17細(xì)胞表達(dá)IL－17主要受TGF－β、IL－6和IL－23等細(xì)胞因子調(diào)控。IL－23不能介導(dǎo)原初CD4＋T細(xì)胞產(chǎn)生IL－17，卻能單獨(dú)作用促進(jìn)許多不同類型免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL－22，而TGF－β對(duì)IL－22的表達(dá)起抑制作用［14－17］。Th17細(xì)胞及其效應(yīng)因子可介導(dǎo)宿主針對(duì)多種感染的防御機(jī)制，尤其是對(duì)細(xì)胞外寄生菌的感染，并且參與許多自身免疫性疾病的發(fā)病過(guò)程。

三、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）

NK－22細(xì)胞是美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Cella等［18］在IBD患者中發(fā)現(xiàn)的一種新型NK細(xì)胞，它是NKP44＋NK細(xì)胞一個(gè)亞型，同時(shí)表達(dá)趨化因子（C－C基元）受體6［chemokine（C－C motif）receptor 6，CCR6］。NK－22細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，如IL－22、IL－26、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）等。NK細(xì)胞分泌IL－22的量可因IL－23和IL－15的刺激而顯著提升，IL－15單獨(dú)作用即可顯著增強(qiáng)NK細(xì)胞產(chǎn)生IL－22的能力，而IL－23需要抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）協(xié)助來(lái)誘導(dǎo)IL－22的產(chǎn)生［19］。NK細(xì)胞分泌的IL－22可作用于結(jié)腸上皮成纖維細(xì)胞，促進(jìn)上皮細(xì)胞的增生及分泌IL－10，起到限制炎癥和保護(hù)黏膜的作用。

四、其他細(xì)胞

γδT細(xì)胞擁有天然免疫和獲得性免疫的屬性，是感染和自身免疫性疾病期間IL－17A和IL－22的重要來(lái)源。由于細(xì)胞表達(dá)IL－23R，因此可在未暴露于外源性抗原的情況下，迅速對(duì)IL－23的刺激產(chǎn)生反應(yīng)，表達(dá)IL－17A和IL－22［20］。產(chǎn)生IL－22的γδT細(xì)胞抑制肺纖維化進(jìn)展，在肺部免疫反應(yīng)中尤其重要［21］。γδT 細(xì)胞表達(dá)IL－22同樣高度依賴 AHR 的存在［22］。

淋巴組織可誘導(dǎo)細(xì)胞（lymphoid tissue inducer cells，LTi細(xì)胞）最初在小鼠胚胎組織中發(fā)現(xiàn)，隨后在小腸和脾臟等淋巴組織中也被證實(shí)存在［23］。IL－23激活LTi細(xì)胞后可表達(dá)低水平IL－22及IL－17A，不表達(dá)IFN－γ、穿孔素或者粒酶［24］。

產(chǎn)生IL－22的細(xì)胞在胸腔積液患者體內(nèi)的分布及來(lái)源

通過(guò)對(duì)CD45RA、趨化因子（C－C基元）受體7［chemokine（C－C motif）receptor 6，CCR7］和 CD27表達(dá)的檢測(cè)可將細(xì)胞分為效應(yīng)細(xì)胞和中央記憶細(xì)胞亞群。如果接觸過(guò)抗原的CD45RA－T細(xì)胞表達(dá)CCR7則可歸巢至淋巴結(jié)，此類T細(xì)胞為中央記憶細(xì)胞；缺乏CCR7的表達(dá)則使細(xì)胞易遷移至感染部位，是為典型的效應(yīng)細(xì)胞。聯(lián)合表達(dá)CCR7和CD27的T細(xì)胞群的分化能力減弱。

研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL－22的CD4＋T細(xì)胞大多顯示中央記憶細(xì)胞表型CD45RA－CCR7＋CD27＋／－［11］，而外周血中產(chǎn)生IL－22的細(xì)胞則表達(dá)相對(duì)較低的CCR7［25］。這一特點(diǎn)說(shuō)明產(chǎn)生IL－22的細(xì)胞具有壽命長(zhǎng)，在繼發(fā)免疫反應(yīng)時(shí)可以在淋巴結(jié)內(nèi)穩(wěn)定大量增殖的特點(diǎn)，并可募集外周血中的同類細(xì)胞遷移至病灶，在局部穩(wěn)定的發(fā)揮作用。這與Annunziato等［26］的研究結(jié)果相符合，該研究中使用共聚焦顯微鏡成像和免疫組化方法在感染結(jié)核分枝桿菌的獼猴肺組織和肉芽組織切片中檢測(cè)到大量產(chǎn)生IL－22的T細(xì)胞。一項(xiàng)對(duì)PPD和BCG特異的IL－17和IL－22的CD4＋T細(xì)胞在健康人群與肺結(jié)核患者外周血中的數(shù)量比較研究發(fā)現(xiàn)，受結(jié)核分枝桿菌感染的炎癥環(huán)境中上皮細(xì)胞表達(dá)巨噬細(xì)胞炎性蛋白－3α（macrophage inflammatory protein－3α，MIP－3α）的趨化作用，外周血中對(duì)PPD和BCG特異的產(chǎn)生IL－17和IL－22的CD4＋T細(xì)胞遷移至感染部位，其數(shù)量顯著低于健康人群［9］。

結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液中Th22細(xì)胞數(shù)量均顯著增加［25，27］，且高于外周血水平。這些細(xì)胞亞群是如何產(chǎn)生的，以及其調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，可能主要有以下兩種來(lái)源：一部分是由于胸腔積液中存在顯著升高的促炎細(xì)胞因子IL－1β、IL－6和TNF－α，這些因子可促進(jìn)胸膜腔中原初 CD4＋T細(xì)胞向Th22細(xì)胞分化，其中IL－6作用最強(qiáng)，而IL－6與TNF－α聯(lián)合或IL－1β與IL－6、TNF－α的組合可比上述細(xì)胞因子單獨(dú)作用更為有力的促進(jìn)原初CD4＋T細(xì)胞的分化［28－29］；另一部分來(lái)源于外周血，胸膜間皮細(xì)胞（pleural mesothelial cells，PMCs）可表達(dá)高水平的趨化因子（C－C基元）配體20［chemokine （C－C motif）ligand 20，CCL20］、CCL22 和CCL27，與Th22細(xì)胞表達(dá)的CCR6、CCR4、CCR10配對(duì)，趨化外周血CD4＋T細(xì)胞募集于胸膜腔（這種趨化作用可被抗－CCL20、抗－CCL22和抗－CCL27部分阻斷［29－30］）。在結(jié)核性胸膜炎患者中，PMCs還可通過(guò)呈遞結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激CD4＋T細(xì)胞增殖及Th22細(xì)胞分化。

江靜［31］證實(shí)結(jié)核性和細(xì)菌性胸腔積液的IL－22濃度明顯高于其相應(yīng)血清，且不同病因所致胸腔積液的組間比較顯示結(jié)核性和細(xì)菌性胸腔積液的IL－22濃度明顯高于惡性胸腔積液和漏出液（P＜0．05）。這一結(jié)果提示IL－22與胸膜炎癥尤其是感染性胸膜炎發(fā)生有關(guān)，但其確切發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

IL－22的作用

IL－22的作用難以一言概述，通常被描述為介導(dǎo)表皮固有免疫反應(yīng)。其作用可以是對(duì)機(jī)體有益的，例如在革蘭陰性菌肺炎中發(fā)現(xiàn)IL－22可以介導(dǎo)肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗微生物肽，發(fā)揮防護(hù)作用［32］，在肝炎病毒引起的肝損害中IL－22可阻止肝細(xì)胞的凋亡［33］；IL－22也可以發(fā)揮促炎作用對(duì)機(jī)體造成不利影響，例如：協(xié)同IL－17加強(qiáng)人類支氣管上皮細(xì)胞和結(jié)腸肌成纖維細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的作用［32，34］。研究顯示，IL－22發(fā)揮病理、炎癥抑或是保護(hù)作用，取決于環(huán)境和宿主狀況［35］。

一、IL－22在結(jié)核性胸膜炎中的作用

以結(jié)核分枝桿菌為靶向的T輔助細(xì)胞是決定結(jié)核預(yù)后的關(guān)鍵因素，雖然活躍的Th1細(xì)胞活動(dòng)是結(jié)核病的炎癥反應(yīng)特點(diǎn)，但僅有這種免疫是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的［36］。Qiao等［37］使用早期分泌抗原－6（early secreted antigenic target－6，ESAT－6）和培養(yǎng)基濾過(guò)蛋白－10（culture filtrate protein－10，CFP－10）與結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞（pleural fluid mononuclear cells，PFMC）共同孵育，通過(guò)對(duì)PFMC培養(yǎng)上清液中IL－22mRNA水平及IL－22濃度的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)兩者均顯著高于單獨(dú)孵育PFMC組，同時(shí)升高的還有IFN－γ和IL－17，證實(shí)在結(jié)核分枝桿菌感染的病灶局部存在大量的Th1、Th22和Th17細(xì)胞。

但這些研究都未能解釋IL－22在宿主防御結(jié)核分枝桿菌感染的機(jī)制中的角色。一項(xiàng)或許較好地描述了IL－22功能的是其作為角質(zhì)化細(xì)胞遷移、表皮分化和治愈的調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用。結(jié)核分枝桿菌致病的關(guān)鍵是對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的破壞，這一過(guò)程至少部分由基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotei－nases，MMPs）造成。MMPs也可通過(guò)增加血管滲透性，促進(jìn)胸腔積液形成［38］。將人類上皮下肌成纖維細(xì)胞和IL－22共同孵化，MMPs的mRNA的表達(dá)增加。因此推測(cè)在結(jié)核病灶中增加的IL－22或許介入到恢復(fù)和（或）再生反應(yīng)中。結(jié)核性心包炎患者心包積液中IL－22的含量與心包積液MMP－9和血中 MMP－9含量的相關(guān)性支持了這一設(shè)想［26］。

結(jié)核分枝桿菌的一個(gè)重要特點(diǎn)是可以在單核吞噬細(xì)胞中生存并且繁殖。TNF－α和IFN－γ在小鼠巨噬細(xì)胞中可限制結(jié)核分枝桿菌的繁殖，但這些細(xì)胞因子對(duì)人類巨噬細(xì)胞中的結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)產(chǎn)生的效應(yīng)不一，有些研究顯示了TNF－α和IFN－γ甚至加強(qiáng)了細(xì)菌的復(fù)制。Dhiman等［19］發(fā)現(xiàn)在結(jié)核分枝桿菌感染的單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞中，NK細(xì)胞產(chǎn)生的溶解因子減少了細(xì)菌的生長(zhǎng)，并且部分是通過(guò)IL－22介導(dǎo)的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)與結(jié)核分枝桿菌共同培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞可上調(diào)IL－22R1的表達(dá)，并且通過(guò)這一受體促進(jìn)了溶酶體傳送結(jié)核分枝桿菌，加強(qiáng)了吞噬溶酶體的溶解作用。

IL－22在結(jié)核分枝桿菌感染中發(fā)揮促炎、病理或者保護(hù)作用，同樣取決于菌量和宿主情況。羥甲基丁烯基－4－磷酸［（E）－4－h(huán)ydroxy－3－methyl－but－2－enyl pyrophosphate，HMBPP］－活化的 Vγ2Vδ2T效應(yīng)細(xì)胞可能在平衡IL－22介導(dǎo)的炎癥和抗微生物反應(yīng)中扮演了調(diào)節(jié)角色［35］，在結(jié)核分枝桿菌感染為低菌量的患者體內(nèi)，產(chǎn)生IL－22的CD4＋T細(xì)胞的激活和擴(kuò)增將會(huì)是低且受限的，低量或者中等水平的IL－22將通過(guò)促進(jìn)肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗微生物肽來(lái)促進(jìn)潛在的固有免疫；在結(jié)核分枝桿菌感染為高菌量的患者體內(nèi)，IL－22過(guò)量產(chǎn)生，將造成嚴(yán)重?fù)p傷；此時(shí)患者體內(nèi)高水平HMBPP驅(qū)動(dòng)Vγ2Vδ2T細(xì)胞產(chǎn)生的活性產(chǎn)物，將潛在下調(diào)從頭合成IL－22產(chǎn)量，并且抵抗產(chǎn)生IL－22的T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。HMBPP－活化的Vγ2Vδ2T細(xì)胞合成IFN－γ上調(diào)恰好與IL－22從頭合成下降同步，而且IFN－γ中和抗體可以逆轉(zhuǎn)HMBPP對(duì)T細(xì)胞合成IL－22的負(fù)調(diào)節(jié)作用，這表明HMBPP下調(diào)IL－22合成是通過(guò)Vγ2Vδ2T驅(qū)動(dòng)的IFN－γ效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)的?；谶@一觀點(diǎn)，使用HMBPP治療調(diào)節(jié)Vγ2Vδ2T效應(yīng)細(xì)胞或許會(huì)給結(jié)核病提供新的治療手段。

二、IL－22在惡性胸腔積液中的作用

研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤組織、惡性胸腔積液和非小細(xì)胞肺癌患者的血漿中存在高濃度的IL－22，由于IL－22可激活腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期控制的信號(hào)通道［39－42］，因此過(guò)度表達(dá)的IL－22可能與肺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。但Th細(xì)胞如何調(diào)節(jié)惡性胸腔積液，尤其是疾病進(jìn)展的機(jī)制遠(yuǎn)未明確。Ye等［27］首次觀察到來(lái)自惡性胸腔積液PMCs培養(yǎng)上清中的IL－22可以強(qiáng)烈、持久的促進(jìn)A549腫瘤細(xì)胞的增殖，這種作用可被IFN－γ顯著抑制。Zhang等［43］的研究或許可以解釋這種作用的機(jī)制，即IL－22可通過(guò)活化STAT－3和下游抗凋亡蛋白以及ERK 1／2的失活來(lái)阻止肺癌細(xì)胞凋亡。PMCs培養(yǎng)上清中的IL－22同樣可以強(qiáng)烈促進(jìn)A549細(xì)胞的遷移活動(dòng)，說(shuō)明IL－22參與了腫瘤細(xì)胞遷移至患者胸膜腔的過(guò)程。除局部遷移，惡性胸膜轉(zhuǎn)移的另一重要進(jìn)程是腫瘤細(xì)胞黏附至PMCs。據(jù)報(bào)道細(xì)胞間黏附分子－1（intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1）、血管間黏附分子－1（vascular cell adhesion molecule－1，VCAM－1）可介導(dǎo)腹部惡性腫瘤細(xì)胞黏附于間皮細(xì)胞［44－45］。Ye等［28］觀察到在惡性胸腔積液中IL－22和IFN－γ也可通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞和胸膜間皮細(xì)胞的ICAM－1、VCAM－1和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原－1（lymphocyte function－associated antigen－1，LFA－1）等黏附分子的表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)PMCs的黏附能力。這些機(jī)制可能為臨床發(fā)展針對(duì)惡性胸腔積液的免疫輔助療法提供依據(jù)。

結(jié) 語(yǔ)

IL－22的發(fā)現(xiàn)及產(chǎn)生IL－22細(xì)胞的定義豐富了細(xì)胞免疫和細(xì)胞因子作用的內(nèi)容。許多證據(jù)表明IL－22發(fā)揮病理、炎癥或是保護(hù)作用，取決于所處的宿主環(huán)境，提示了產(chǎn)生IL－22細(xì)胞具有較強(qiáng)的可塑性。但如何發(fā)展，調(diào)節(jié)機(jī)制尚未闡明。結(jié)核與腫瘤都是當(dāng)今威脅人類健康的重要疾病，目前關(guān)于IL－22在結(jié)核免疫和病理形成及與腫瘤的關(guān)系方面了解甚少，研究IL－22在兩者中的作用與區(qū)別，將會(huì)為免疫診斷與治療開辟新的途徑。

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