佘飛 劉書旺 郭麗君

心房顫動是臨床最常見的快速性心律失常。而血栓栓塞是心房顫動的主要危害之一，長期口服抗凝藥物是預防栓塞的主要方法。但由于其存在較大的局限性，嚴重限制了其臨床應用。近年來，隨著人們對左心耳結(jié)構(gòu)及功能的深入認識，以及介入治療器械及技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)已成為一種可行的預防心房顫動患者血栓栓塞的方法。

1 心房顫動及其所致血栓栓塞的流行病學特點

在普通人群中，心房顫動患病率為1% ～2%，隨年齡增長逐漸升高［1］，40～50歲人群＜0.5%，而50歲以上人群，年齡每增加10歲，心房顫動發(fā)病率約增加1倍，80歲以上人群可達5% ～15%。我國心房顫動總患病率為0.77%，保守估計，我國目前已有心房顫動患者約800萬～1000萬。心房顫動最主要的并發(fā)癥是血栓栓塞，其中又以腦卒中最為常見、危害最大。心房顫動患者5年內(nèi)腦卒中發(fā)生率達20%。世界范圍內(nèi)每年約有1500萬人罹患腦卒中，其中20%～25%歸因于心房顫動。心房顫動導致腦卒中的風險隨年齡增加而增加，50～59歲的患者腦卒中風險為1.5%，而80～89歲的患者腦卒中風險可達23.5%［2］。與其他原因?qū)е碌哪X卒中相比，心房顫動腦卒中后存活者住院時間更長，更易復發(fā)腦卒中，致殘率和致死率更高，其直接醫(yī)療費用更加高昂，因而造成了巨大的社會經(jīng)濟負擔。

2 心房顫動抗栓治療的現(xiàn)狀

目前，心房顫動患者抗栓治療最有效的方法是長期口服抗凝藥物。華法林是心房顫動抗凝治療的基石，國際標準化比值(INR)需維持在2.0～3.0，需要長期監(jiān)測INR及出血風險是其應用的主要局限性。國外研究顯示，60～69歲的心房顫動患者中57%服用華法林，80～89歲的患者中僅32%;而我國僅不足10%。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，僅60%的服用華法林的患者INR達標，不管任何年齡段，只要用藥達到5年，停藥率非常高。大約半數(shù)患者不能繼續(xù)堅持服用華法林。近年一些新型抗凝藥如直接凝血酶抑制劑(達比加群)或因子Xa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)等無需監(jiān)測INR，與食物、藥物相互作用少，但出血并發(fā)癥發(fā)生率仍較高。老年以及不宜抗凝治療的心房顫動患者如何抗栓是臨床上的難題。

3 左心耳在心房顫動血栓形成中的作用

左心耳是妊娠早期形成的左心房原始胚芽的殘余物，是左心房向右前下方延伸的長管狀結(jié)構(gòu)。邊緣有多個深陷的切跡使其呈分葉狀，內(nèi)有豐富的梳狀肌及肌小梁，小梁間有縫隙，凹凸不平。心房顫動時左心耳擴大、心房喪失節(jié)律性收縮，造成左心耳內(nèi)血流緩慢、排空率降低;左心耳獨特的管狀結(jié)構(gòu)及心內(nèi)膜豐富的肌小梁結(jié)構(gòu)易于發(fā)生血流淤滯，進而形成血栓。此外，高血壓、高齡等因素造成的左心耳內(nèi)膜損傷或纖維化也可能參與血栓的形成。非瓣膜病心房顫動患者左心房血栓90%以上存在于左心耳，左心耳中血栓形成使腦卒中發(fā)生率增加3倍。即使恢復竇律后，左心耳收縮頓抑，仍有可能形成血栓。

4 用于預防心房顫動血栓栓塞并發(fā)癥的左心耳封堵器械及技術(shù)

鑒于左心耳在心房顫動血栓形成及血栓栓塞事件中的重要地位，近年來經(jīng)皮封堵左心耳預防心房顫動患者血栓栓塞越來越受到重視。多種左心耳封堵器基本原理相似，植入左心耳后，紅細胞進入封堵器內(nèi)部形成血栓，血栓激化，達到完全封堵的目的。

4.1 PLAATO和Watchman系統(tǒng)

PLAATO系統(tǒng)由一個封堵器和一個輸送導管組成，封堵器以自動膨脹的鎳鈦記憶合金籠為骨架，表面覆蓋可擴張的聚四氟乙烯膜，此膜可阻斷左心房與左心耳之間的血流。封堵器骨架上有數(shù)個錨狀結(jié)構(gòu)，有助于封堵器固定于左心耳開口處，還可促進周圍組織增生，以及左心房內(nèi)皮細胞覆蓋在聚四氟乙烯膜，預防封堵器表面血栓形成。PLAATO封堵器通過特殊設計的房間隔穿刺鞘和一個可指向左心耳的釋放導管釋放。

Watchman封堵器也是以鎳鈦合金作為自膨脹結(jié)構(gòu)的框架，周圍有固定倒鉤，但心房面由聚四氟乙烯多孔滲透膜覆蓋，血流可進出左心耳。目前最新型的Watchman左心耳封堵裝置已經(jīng)問世，其最大優(yōu)勢是可順利回收并重新釋放。

4.2 Amplatzer Cardiac Plug系統(tǒng)

Amplatzer Cardiac Plug封堵器是一種雙蝶樣左心耳封堵裝置，由置于左心耳的蝶形葉片和蝶形帽組成，二者中間由凹陷的腰部連接，蝶形葉片置于左心耳防止封堵器移位，蝶形帽封住左心耳口部。

為了更貼合不同左心耳的解剖結(jié)構(gòu)，盡量避免植入過程及術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥，AGA公司設計了Amplatzer Cardiac Plug 2封堵器，該系統(tǒng)是在不改變Amplatzer Cardiac Plug 1的整體框架下，增大了封堵器的盤片直徑，盤葉和腰部也相應拉長，并增加了封堵器尺寸的范圍以適應不同大小的左心耳，使用0.014英寸鎳鈦合金絲編織使整個封堵器更柔軟。

4.3 WaveCrest系統(tǒng)

WaveCrest左心耳封堵器的結(jié)構(gòu)與Watchman封堵器類似，也由鎳鈦合金編制框架結(jié)構(gòu)，框架上纏繞伸縮自如的線圈和錨，以實現(xiàn)最佳的封堵定位而不至于脫落。鎳鈦合金框架左心房面由多孔有膨脹能力的聚四氟乙烯覆蓋，另覆一層致密不透血液的聚四氟乙烯阻隔層，覆蓋左心耳面的材料為具有膨脹能力的泡沫材料，從而最大限度地減少殘余分流。

4.4 LARIAT系統(tǒng)

LARIAT系統(tǒng)是目前唯一獲得美國FDA與歐洲CE注冊許可的產(chǎn)品。該系統(tǒng)是經(jīng)過心內(nèi)膜和心外膜途徑聯(lián)合封閉左心耳，經(jīng)心內(nèi)膜的球囊導管植入左心耳內(nèi)，充盈對比劑的球囊作為左心耳影像學標記，再經(jīng)胸心包穿刺，對已經(jīng)標記的左心耳進行結(jié)扎。術(shù)前必須對左心耳的形態(tài)結(jié)構(gòu)進行CT檢查，以除外兩葉或多葉心耳結(jié)構(gòu)等解剖變異，由于同時需要在心外胸腔內(nèi)操作，因此，有胸膜粘連的患者(包括曾經(jīng)做過心臟手術(shù)、心外膜炎及胸部放射治療)不適合此操作。具有雙葉狀的左心耳或其他解剖變異則不能使用本系統(tǒng)進行閉合。由于經(jīng)心外膜縫扎左心耳，左心耳內(nèi)不殘留任何殘留物，也不會導致植入物血栓、脫落、摩擦左心耳致心臟壓塞等并發(fā)癥，LARIAT系統(tǒng)具有較廣闊的臨床應用前景。

5 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的循證醫(yī)學證據(jù)

從2001年開始，經(jīng)皮左心耳封堵治療先后在動物模型、人體上進行了實驗研究。PROTECT-AF研究比較了左心耳封堵術(shù)(使用Watchman封堵器)與華法林抗凝治療的有效性和安全性，是該領域內(nèi)最大樣本量的隨機對照臨床研究，入選的主要是有華法林適應證的中-高危卒中風險的心房顫動患者(共707例)。其中陣發(fā)性心房顫動患者占42.3%。封堵組入選了463例患者，華法林組入選了244例患者。封堵組患者術(shù)后常規(guī)服用華法林治療45 d，繼而雙重抗血小板治療6個月，此后以阿司匹林維持治療。臨床隨訪5年，主要有效終點事件包括缺血性或出血性卒中、心血管死亡、體循環(huán)栓塞，主要安全性終點事件包括器械導致的栓塞、需治療的心包積液、顱內(nèi)或消化道出血或任何需要輸血的出血。該研究結(jié)果顯示，在主要有效終點方面，左心耳封堵術(shù)不劣于華法林，但其安全終點事件(如心包積液、器械所致栓塞等)明顯高于華法林組。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，許多封堵術(shù)的并發(fā)癥都發(fā)生于該研究的早期，提示可能與術(shù)者的學習曲線相關(guān)。

隨著經(jīng)驗的積累，左心耳封堵的并發(fā)癥逐漸降低，安全性逐漸提升。PROTECT-AF研究繼續(xù)入組的460例心房顫動患者的注冊研究(CAP)中，手術(shù)操作和器械相關(guān)的術(shù)后7 d內(nèi)的安全事件發(fā)生率由之前的7.7%(42/542)下降至3.7%(17/460)，P=0.007;嚴重心包積液發(fā)生率由5.0%(27/542)下降至2.2%(10/460)，P=0.019;手術(shù)操作相關(guān)的卒中事件由0.9%(5/542)下降至0(0/460)，P=0.039。

近期有學者匯總了PROTECT-AF試驗和CAP注冊研究的5年數(shù)據(jù)。其囊括了使用Watchman行左心耳封堵術(shù)的1122例患者。與PROTECT-AF試驗相比，在CAP注冊研究中，卒中發(fā)生率降至0。而在PROTECT-AF試驗中，與手術(shù)/設備相關(guān)的安全事件減少，且隨著時間的推移，在試驗的后期，其安全性顯著提高。上述提示，左心耳封堵術(shù)的安全性與設備無關(guān)，但與手術(shù)過程相關(guān)。與單純的PROTECT-AF試驗結(jié)果比較，將兩項研究的數(shù)據(jù)結(jié)合起來分析顯示，左心耳封堵術(shù)的主要療效終點的卒中、全身性栓塞、心血管/不明原因死亡和缺血性卒中復合事件發(fā)生率減少。由于在缺血性事件方面，Watchman的有效性等同于華法林，加之可降低出血性事件，因而使用該裝置的結(jié)果是凈獲益，也就意味著死亡率的降低。隨著時間的推移，Watchman的安全性和有效性逐步提高，提示目前已經(jīng)克服了學習曲線。PROTECT-AF試驗的4年結(jié)果顯示，在預防卒中和死亡率方面，Watchman優(yōu)于華法林。這一結(jié)果已在2013年5月第34屆美國心律學會上發(fā)布。

Gangireddy等納入了1623例使用Watchman封堵的患者，亞組分析顯示，男性、既往腦卒中史、合并心力衰竭或糖尿病、腦卒中或出血風險評分高者行左心耳封堵后臨床凈獲益更大。但是在封堵器植入后，嚴重的、需要引流的心包積液的發(fā)生率達4.8%，同時也有植入后10個月封堵器內(nèi)皮化不完全的病例報道。最近，Reddy等又報道了PROTECTAF試驗的中晚期隨訪結(jié)果，平均隨訪2.3年，發(fā)現(xiàn)Watchman封堵器的主要不良事件發(fā)生率為3.0%，而華法林抗凝組的發(fā)生率為4.3%，表明Watchman封堵器封堵左心耳的療效在隨訪的中晚期也不遜于華法林抗凝治療組。

PREVAIL試驗是一項前瞻性、隨機、多中心的研究，共入選407例患者，隨機分配到封堵器治療組和華法林對照組。與PROTECT-AF試驗相比，該研究中封堵器的植入成功率明顯提高，且心臟穿孔發(fā)生率明顯降低。一級有效終點是比較卒中、體循環(huán)栓塞、心血管死亡或無法解釋的死亡的構(gòu)成比，先前的PROTECT試驗恰恰是丟掉了這一非劣勢結(jié)果。與華法林對照組及華法林既往的研究結(jié)果相比，還是華法林組卒中發(fā)生率較低，因此，未顯現(xiàn)出封堵器的優(yōu)勢。但該研究的相關(guān)報告僅為早期數(shù)據(jù)，僅有58例封堵器植入者和30例對照者堅持隨訪至18個月，最終結(jié)論還有待于進一步的觀察和隨訪。

在PROTECT-AF研究中，所有入選患者均無服用華法林的禁忌，Watchman封堵器植入后均需服用華法林至少45 d。那么對于有服用華法林禁忌的卒中高危心房顫動患者行左心耳封堵是否安全有效呢?ASAP試驗初步回答了這一問題。該研究是一項前瞻性、隨機臨床研究，共入選了125例有服用華法林禁忌的卒中高危心房顫動患者。完成左心耳封堵之后服用氯吡格雷6個月，終身服用阿司匹林。結(jié)果顯示，125例患者中，113例(93%)成功完成器械植入，圍術(shù)期并發(fā)癥包括心臟壓塞1例、器械栓塞2例、假性動脈瘤1例，經(jīng)處理均未留后遺癥。ASAP試驗結(jié)果表明，左心耳封堵術(shù)后不服用華法林是安全可行的，對于有服用華法林禁忌的心房顫動患者，左心耳封堵術(shù)可作為華法林的替代治療。

左心耳封堵的臨床試驗推動了器械的進步，目前第4代Watchman左心耳封堵裝置已經(jīng)問世，其可順利回收并重新釋放。評價新一代Watchman封堵器安全性和療效的一項多中心前瞻性研究(EVOLVE試驗)目前正在歐洲進行。

6 展望

隨著器械的改良和操作經(jīng)驗的積累，左心耳封堵術(shù)為心房顫動患者的抗栓治療帶來了新的希望，可作為其預防心房顫動栓塞事件的重要補充。由于目前臨床證據(jù)尚不夠充分，仍需要更多大樣本、前瞻性、多中心、隨機對照研究來進一步證實其安全性和有效性。此外該技術(shù)能否比新型抗凝劑如達比加群、利伐沙班和阿哌沙班更能使患者獲益;封堵術(shù)是否能使卒中風險較低的患者獲益;封堵治療后是否會影響心房的結(jié)構(gòu)和電重構(gòu);左心耳具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，封堵治療是否會導致神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂;導管消融心房顫動與左心耳封堵孰優(yōu)孰劣，是單獨應用還是可聯(lián)合應用等問題也有待進一步深入研究。

［1］Camm AJ，Lip GY，De Caterina R，et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation:an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation-developed with the specialcontribution ofthe European Heart Rhythm Association. Europace，2012，14:1385-1413.

［2］Landmesser U，Holmes DR Jr.Left atrial appendage closure:a percutaneous transcatheter approach for stroke prevention in atrial fibrillation.Eur Heart J，2012，33:698-704.