譚 紋 楊建龍 雷 雪 高 鑫 李慶玲

經(jīng)皮吸收制劑的研究進(jìn)展

譚 紋 楊建龍 雷 雪 高 鑫 李慶玲

（吉林省長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春130117）

文章在介紹經(jīng)皮吸收制劑的技術(shù)優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，介紹幾種典型的促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的物理方法，包括離子導(dǎo)入法、激光技術(shù)法和超聲波導(dǎo)入技術(shù)法，并詳細(xì)的介紹了各種物理方法的作用特點(diǎn)以及現(xiàn)有的研究進(jìn)展。

經(jīng)皮吸收；物理方法；研究進(jìn)展

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，簡稱TDDS）或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)（trandermal therapeutic systems，簡稱TTS）是指藥物透過皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管吸收后進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)到有效的血藥濃度而產(chǎn)生藥效的一類制劑［1］。經(jīng)皮給藥制劑一方面通過間接作用即藥物對(duì)機(jī)體特定部位的刺激，調(diào)整陰陽平衡，以改善和增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，從而達(dá)到降低病發(fā)率和緩解癥狀的目的。另一方面，即藥物的直接作用。藥物敷貼于相應(yīng)穴位之后，通過滲透作用，透過皮膚穴位，循經(jīng)絡(luò)運(yùn)行，到達(dá)臟腑經(jīng)氣失調(diào)的病所，發(fā)揮藥物的功能效應(yīng)［2］。經(jīng)皮給藥制劑開發(fā)的關(guān)鍵是克服皮膚的屏障作用，使藥物在一定時(shí)間內(nèi)的經(jīng)皮滲透達(dá)到治療量。

1 經(jīng)皮吸收制劑與傳統(tǒng)給藥方式不同

經(jīng)皮給藥制劑具有控制釋放藥物、延長有效作用時(shí)間、避免肝臟首過效應(yīng)和對(duì)胃腸道的副作用、避免注射給藥帶來的疼痛、患者可自主用藥以及減少人體血藥濃度出現(xiàn)峰谷的變化等優(yōu)勢。許多抗癌藥物在使用較大劑量時(shí)會(huì)產(chǎn)生不良副作用，比如肝臟毒性等［3］。由于經(jīng)皮給藥可以避免首過效應(yīng)，因此，通過經(jīng)皮給藥，減少給藥劑量的方法，可降低抗癌藥物對(duì)人體全身的毒性。然而，皮膚角質(zhì)層的屏障限制了傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥制劑的應(yīng)用，作為一種局部給藥方式，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)必須能克服皮膚這個(gè)主要屏障，使得藥物能產(chǎn)生有效滲透，因此國內(nèi)外研究者開展了大量關(guān)于促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的物理方法，研究有關(guān)促進(jìn)藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的新手段和新方法，一直是國內(nèi)外研究者關(guān)注的重點(diǎn)。文章對(duì)幾種常見物理方法的作用機(jī)理和現(xiàn)有研究成果進(jìn)行系統(tǒng)性地綜述。

2 促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的研究現(xiàn)狀

經(jīng)皮吸收，經(jīng)角質(zhì)層由表皮至真皮的透過吸收，也可以通過皮膚的附屬器官進(jìn)行吸收。人體皮膚中存在很多毛孔、汗腺，大分子藥物、離子型藥物等主要通過毛孔、汗腺及皮脂腺等附屬器官吸收。對(duì)中性藥物來說，主要是通過毛孔和汗腺之間的角質(zhì)層被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)行吸收［4］?？傊?，藥物的經(jīng)皮吸收，除了皮膚的生理結(jié)構(gòu)的因素之外，主要還受藥物和基質(zhì)的理化性質(zhì)、藥物分子大小、極致、與水的相互作用、脂溶性等的影響，而且在吸收初期主要受附屬器官的影響。

為了使更多藥物，特別是一些親水性較強(qiáng)及分子量較大的藥物，如多肽及蛋白質(zhì)藥物能經(jīng)皮給藥，TDDS研究重要的內(nèi)容是尋找改進(jìn)藥物透皮屏障有效方法。目前，促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收途徑和方法，主要有物理方法、化學(xué)方法還有生物學(xué)途徑。

3 促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法

3.1離子導(dǎo)入技術(shù)法離子導(dǎo)入技術(shù)是利用直流電將帶電或中性藥物粒子經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚或黏膜，進(jìn)入局部組織或體循環(huán)，從而增加藥物經(jīng)皮滲透率的一種生物物理方法。離子導(dǎo)入法有效擴(kuò)大了經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物的范圍，包括蛋白質(zhì)和肽類，增強(qiáng)了皮膚的傳輸能力。由于直流電能快速投入和切除，所以離子導(dǎo)入轉(zhuǎn)運(yùn)能快速地啟動(dòng)和取消，藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)能得到很好地控制和調(diào)整。本方法的影響因素很多，釋放量還與藥物的分子大小、結(jié)構(gòu)、所帶電荷及濃度、阻抗等有關(guān)。釋放量還與藥物的分子大小、結(jié)構(gòu)、所帶電荷及濃度、處方中的競爭離子、促滲劑、貼片大小及貼劑與皮膚接觸面完整性有關(guān)［5］。目前臨床上多用離子導(dǎo)入法治療骨質(zhì)增生、股骨頭壞死等疾病，已取得較好的成果。畢小楊等采用骨質(zhì)增生離子導(dǎo)入機(jī)體，離子導(dǎo)入治療骨性關(guān)節(jié)炎取得滿意療效。

3.2激光技術(shù)法激光系統(tǒng)應(yīng)用于表皮上的融化角質(zhì)層，能提供更小的藥物擴(kuò)散阻礙，從而達(dá)到促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的目的。一定強(qiáng)度的激光照射在靶材料表面，可產(chǎn)生高振幅，壓力波的屬性取決于激光的特性和靶材料的光械特性，經(jīng)皮給藥用壓力波的振幅一般為30100MPa，作用時(shí)間一般為100ns，Doukas等人的研究表明這種壓力波對(duì)人體是安全的，應(yīng)用于胰島素等生物大分子給藥，能取得較好的療效。

3.3超聲波導(dǎo)入技術(shù)法最初超聲波應(yīng)用于人體是用超聲波的溫?zé)嶙饔?、促進(jìn)血液循環(huán)或局部按摩等作用的物理特性，應(yīng)用于人體的神經(jīng)病、風(fēng)濕癥、關(guān)節(jié)炎等疾病進(jìn)行局部藥物療法。超聲波技術(shù)作為物理學(xué)的方法應(yīng)用于藥物透皮吸收，首先把氫化可的松軟膏用于關(guān)節(jié)炎治療，主要是把利用超聲波技術(shù)作為一種輔助治療手段促進(jìn)藥物的吸收［6］。

超聲波技術(shù)促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的作用機(jī)制可分為兩種：第一種為超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，另一種為透過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過通道。影響超聲波促進(jìn)藥物吸收的主要因素有超聲波的波長、超聲波的輸出功率以及藥物的理化性質(zhì)。其中超聲波的波長主要是由電子振蕩器和電子音響轉(zhuǎn)換器來決定，一般用于促進(jìn)藥物透皮吸收的超聲波波長選擇在90～250Hz范圍內(nèi)。

超聲波導(dǎo)入是一種使用低頻超聲波能量破壞皮膚角質(zhì)層，從而使藥物通過皮膚被機(jī)體吸收的技術(shù)。脈沖可以是連續(xù)的，其對(duì)皮膚滲透性的影響是可逆的，即經(jīng)過一段時(shí)間后皮膚可恢復(fù)其屏障功能對(duì)比離子導(dǎo)入法，超聲波導(dǎo)入可透過皮膚以下5nm，而離子導(dǎo)入達(dá)到的深度不超過1nm。采用一個(gè)連接著超聲波觸角的手持配件進(jìn)行藥物輸送，該超聲波觸角直接作用于皮膚，超聲頻率為55k Hz，可使角質(zhì)層的運(yùn)輸能力增加100倍［7］。

4 結(jié)論

透過皮膚表層輸送藥物是一種非常有效的給藥途徑，其有效性主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一方面是皮下存在大量的毛細(xì)血管，藥物通過皮膚表層后，可以很快被吸收進(jìn)入血液循環(huán)對(duì)于口服給藥吸收效果很差或者會(huì)對(duì)肝臟等產(chǎn)生毒副作用的藥物而言，透皮給藥是非常理想的給藥方式。另一方面是神經(jīng)系統(tǒng)位于皮下大約100nm處，在此部位之上導(dǎo)入藥沒有痛感。透皮給藥系統(tǒng)除了能夠?qū)崿F(xiàn)無痛注射之外，還具有便于攜帶、方便操作、可靠耐用等優(yōu)點(diǎn)隨著該領(lǐng)域研究的不斷深入，經(jīng)皮給藥方式一定會(huì)具有越來越廣闊的應(yīng)用前景。

［1］陸彬．藥物新劑型與新技術(shù)［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：353-354．

［2］趙會(huì)英，鄭軍民．生物大分子藥物的經(jīng)皮給藥［J］．沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，18（2）：143-144．

［3］張國良，史宗道．低頻超聲透皮給藥的研究進(jìn)展［J］．華西藥學(xué)雜志，2001，16（5）：367-369．

［4］崔福德．藥劑學(xué)［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2007，473-474．

［5］畢殿洲．藥劑學(xué)［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2003，241-243．

［6］梁炳文．經(jīng)皮給藥制劑［M］．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1992，182-185．

［7］趙全忠，史小月．中藥經(jīng)皮給藥制劑研究態(tài)勢評(píng)析［J］．中醫(yī)藥學(xué)刊，2003，21（8）：133-135．

10.3969／j.issn.1672-2779.2013.18.117

1672-2779（2013）-18-0159-02

楊 杰

2013-07-25）