李麗斌 綜述 莊則豪 審校

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 福建醫(yī)科大學(xué)消化系病研究室(350005)

食管癌包括食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)和食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)兩種病理類(lèi)型。Barrett食管(Barrett’s esophagus，BE)與EAC關(guān)系密切，為其癌前病變。目前減少BE癌變風(fēng)險(xiǎn)的策略主要有監(jiān)測(cè)隨訪、內(nèi)鏡消融術(shù)和抗反流外科手術(shù)等，但事實(shí)上這些手段并降未低EAC的死亡率［1］。

化學(xué)藥物是另一種廣受關(guān)注的BE癌變預(yù)防策略，其中最受重視的藥物為環(huán)氧合酶(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)。大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抑制COX表達(dá)的阿司匹林和非甾體抗炎藥(NSAIDs)與EAC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低密切相關(guān)［2，3］;BE 動(dòng)物模型研究［4］直接證實(shí)了COX-2抑制劑可減少BE的癌變風(fēng)險(xiǎn)。然而，作為需長(zhǎng)期使用的化學(xué)預(yù)防手段，此類(lèi)藥物的應(yīng)用因其心血管、胃腸道和腎臟的不良反應(yīng)而受限?；贐E與酸反流的聯(lián)系，認(rèn)為BE細(xì)胞過(guò)度增殖可能與酸暴露誘導(dǎo)有關(guān)［5］，PPIs是胃食管反流(GERD)的主要治療藥物，但迄今仍缺乏有力的證據(jù)支持PPIs能抑制 BE 癌變［6］，甚至有研究［7］發(fā)現(xiàn)，在不伴異型增生的BE上皮，胃酸還具有抗增殖的保護(hù)作用。因此，尋找安全有效的BE癌變化學(xué)預(yù)防手段仍是臨床的迫切需求。

大量研究證實(shí)，他汀類(lèi)藥物能抑制包括結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［8］，且長(zhǎng)期使用的整體安全性甚佳［9］。本文就他汀類(lèi)藥物的抗癌作用及其在食管癌防治中的應(yīng)用作一綜述。

一、他汀類(lèi)藥物與惡性腫瘤

1.他汀類(lèi)藥物:他汀類(lèi)藥物是一類(lèi)羥甲基戊二酰單酰輔酶A(hydroxymethylglutaryl CoA，HMG-CoA)還原酶抑制劑，根據(jù)其溶解特性分為親脂性的洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和親水性的普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。HMG-CoA還原酶是細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸(mevalonic acid，MVA)合成途徑的限速酶，催化HMG-CoA還原生成MVA。他汀類(lèi)藥物可特異性競(jìng)爭(zhēng)抑制HMG-CoA還原酶，阻止MVA合成，從而抑制膽固醇合成、降低血膽固醇水平，是臨床上用于治療高膽固醇血癥、降低心肌梗死以及腦缺血卒中的重要藥物［10］。近年發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物還能抑制多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［11］。

2.他汀類(lèi)藥物與惡性腫瘤:三項(xiàng)大型研究［12～14］發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物可使癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低14%～28%。一項(xiàng)荷蘭的病例對(duì)照研究［13］納入了8座城市使用他汀類(lèi)藥物并診斷為癌癥的3129例患者，選擇匹配的16976例患者作為對(duì)照組，調(diào)整糖尿病、伴隨疾病、利尿劑和其他藥物等因素后發(fā)現(xiàn)，使用他汀類(lèi)藥物超過(guò)6個(gè)月能使癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低20%，他汀類(lèi)藥物停用時(shí)間超過(guò)6個(gè)月者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)與從未使用者相同，停藥時(shí)間不超過(guò)6個(gè)月則仍能使癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低22%。

①他汀類(lèi)藥物與結(jié)直腸癌:Poynter等［15］的回顧性病例對(duì)照研究納入6年期間1953例新診斷的結(jié)直腸癌患者和2015例非癌對(duì)照者，結(jié)直腸癌組服用他汀類(lèi)藥物者占6.1%，對(duì)照組為11.6%，使用他汀類(lèi)藥物超過(guò)5年能使結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低50%。調(diào)整NSAIDs、體力活動(dòng)、高膽固醇血癥、結(jié)直腸癌家族史、種族和蔬菜攝入等混雜因素后，長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物仍能使結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低47%。

②他汀類(lèi)藥物與前列腺癌:Bansal等［16］的Meta分析納入了1993～2011年的27項(xiàng)研究(隊(duì)列研究15項(xiàng)、病例對(duì)照研究12項(xiàng))，發(fā)現(xiàn)服用他汀類(lèi)藥物使患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)總體降低7%，其中臨床進(jìn)展期前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低20%，但長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物并不能使前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。

③他汀類(lèi)藥物與胃癌:臺(tái)灣一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究［17］觀察了337例胃癌患者和1348例非胃癌對(duì)照，兩組服用他汀類(lèi)藥物的比例分別為16.6%和22.1%，他汀類(lèi)藥物可降低30%的胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整幽門(mén)螺桿菌根除、消化性潰瘍、NSAIDs和其他降脂藥使用等混雜因素后，胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低32%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物每日服用累積劑量小于134.25 mg時(shí)胃癌風(fēng)險(xiǎn)降低10%，超過(guò)134.25 mg時(shí)的胃癌風(fēng)險(xiǎn)降低可達(dá)51%，且長(zhǎng)期使用者胃癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。

二、他汀類(lèi)藥物與EAC的化學(xué)預(yù)防

一項(xiàng)納入112例EAC患者和448例年齡和性別匹配的對(duì)照者的病例對(duì)照研究［18］中，EAC組服用他汀類(lèi)藥物者占16.9%，對(duì)照組為35.3%，調(diào)整NSAIDs使用、體重指數(shù)、吸煙、飲酒等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，服用他汀類(lèi)藥物可使EAC風(fēng)險(xiǎn)降低48%;長(zhǎng)時(shí)間和高劑量服用者風(fēng)險(xiǎn)更低，提示該藥物的抗癌作用具有時(shí)間和劑量依賴(lài)性。

BE為EAC公認(rèn)的癌前病變，他汀類(lèi)藥物預(yù)防EAC的作用可能在BE階段即發(fā)揮影響。荷蘭的一項(xiàng)前瞻性研究［19］對(duì)570例BE患者隨訪4.5年，發(fā)現(xiàn)38例(7%)發(fā)展為重度異型增生或EAC，而使用他汀類(lèi)藥物超過(guò)1個(gè)月可降低54%的BE癌變風(fēng)險(xiǎn)，用藥少于5年與超過(guò)5年降低BE癌變風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異。另一項(xiàng)基于11823例美國(guó)退役軍人BE患者的巢式病例對(duì)照研究［20］發(fā)現(xiàn)服用他汀類(lèi)藥物能使BE癌變風(fēng)險(xiǎn)降低45%。

三、他汀類(lèi)藥物抗食管癌的可能機(jī)制

體外研究亦發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可發(fā)揮抗EAC的效應(yīng)。Ogunwobi等［21］發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀均能濃度依賴(lài)性地抑制EAC細(xì)胞株OE33的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;Sadaria等［22］的研究則發(fā)現(xiàn)，對(duì)EAC細(xì)胞FLO-1增殖的濃度依賴(lài)性抑制作用主要見(jiàn)于辛伐他汀，阿托伐他汀作用較弱，普伐他汀則無(wú)此作用。

目前認(rèn)為他汀類(lèi)藥物的抗腫瘤作用是通過(guò)抑制MVA生物合成，使MVA及其下游產(chǎn)物法尼基焦磷酸酯(FPP)、香葉酰香葉酰焦磷酸酯(GGPP)合成受抑而實(shí)現(xiàn)的［23］。FPP、GGPP是Ras超家族翻譯后修飾異戊二?；^(guò)程重要的底物，此過(guò)程的抑制可破壞Ras超家族蛋白的胞膜錨定，使之大量積聚于胞質(zhì)，阻滯Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和活化，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖，腫瘤新生血管受抑。

1.抑制Ras蛋白異戊二?；?Ogunwobi等［21］在OE33細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀均能減弱血清刺激的Ras活性，此作用可通過(guò)添加MVA和FPP而減弱，添加GGPP無(wú)此作用，說(shuō)明他汀類(lèi)藥物對(duì)OE33的增殖抑制作用是通過(guò)抑制Ras的法尼基化而非香葉酰香葉?；閷?dǎo)的。

2.影響細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá):他汀類(lèi)藥物對(duì)食管癌細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)影響的研究結(jié)果并不完全一致。Konturek等［24］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能誘導(dǎo)EAC細(xì)胞OE-19的凋亡，促凋亡基因Bax mRNA和蛋白表達(dá)上調(diào)，抗凋亡基因Bcl-2 mRNA和蛋白表達(dá)下調(diào)。但Ogunwobi等［21］發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀可促進(jìn)OE33細(xì)胞促凋亡蛋白Bax和Bad表達(dá)上調(diào)，而抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL無(wú)明顯變化。

3.影響細(xì)胞周期進(jìn)程:他汀類(lèi)藥物能抑制蛋白酶體的活化，減少細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性抑制因子p21和p27的降解，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯［25］。目前仍缺乏他汀類(lèi)藥物對(duì)食管癌細(xì)胞周期的研究，但洛伐他汀能誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞阻滯于G1期［26］;美伐他汀可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞Caco-2阻滯于 G0/G1 期，p21、p27 表達(dá)明顯上調(diào)［27］。

4.抑制COX-2:大量研究表明COX-2在人類(lèi)多種腫瘤包括食管癌組織中過(guò)度表達(dá)，可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制凋亡、誘導(dǎo)血管生成以及促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［28，29］。已證實(shí)他汀類(lèi)藥物可在體內(nèi)外抑制COX-2的表達(dá)［30］。阿托伐他汀能抑制氧化低密度脂蛋白(oxLDL)誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)COX-2的表達(dá)［31］;辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀均能濃度依賴(lài)性地抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞COX-2蛋白的表達(dá)［32～34］;Konturek 等［24］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能減少 EAC 細(xì)胞株OE19中COX-2 mRNA表達(dá)。

5.抑制血管生成和細(xì)胞遷移:細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)在跨內(nèi)皮腫瘤細(xì)胞的遷移中起有重要作用，其高表達(dá)預(yù)示多種惡性腫瘤包括食管癌的預(yù)后不良。他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核來(lái)抑制ICAM-1的表達(dá)，從而降低惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能。辛伐他汀能濃度依賴(lài)性地抑制食管癌FLO-1細(xì)胞總ICAM-1和細(xì)胞表面ICAM-1的表達(dá)，同時(shí)抑制細(xì)胞核NF-κB的激活［22］。

6.脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng):細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激和活性氧簇(ROS)會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等生物大分子嚴(yán)重?fù)p傷，脂質(zhì)過(guò)氧化會(huì)影響細(xì)胞生物學(xué)功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。已發(fā)現(xiàn)辛伐他汀誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖的抑制與ROS的產(chǎn)生增多相關(guān)，且此作用可為抗氧化劑N-乙酰-L半胱氨酸(NAC)所抵消［35］。Qi等［36］在人結(jié)腸癌 CT26 細(xì)胞中的研究亦發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過(guò)抑制ROS清除劑，特別是超氧化物歧化酶(SOD)和過(guò)氧化氫酶(CAT)的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞的氧化應(yīng)激，從而引起細(xì)胞凋亡。

四、進(jìn)一步研究的方向

1.他汀類(lèi)藥物對(duì)ESCC是否有影響:中國(guó)人的食管癌以ESCC為主，而現(xiàn)有的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究主要集中于觀察他汀類(lèi)藥物對(duì)EAC的作用，有關(guān)ESCC的研究尚少。一項(xiàng)臺(tái)灣的病例對(duì)照研究［37］觀察了2000～2009年549例新發(fā)食管癌患者與2196例對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物能使食管癌風(fēng)險(xiǎn)降低34%，阿托伐他汀使用超過(guò)1年者的風(fēng)險(xiǎn)可降低86%(OR=0.14;95%CI:0.04～0.56)，然而，該研究并未能明確其中ESCC和EAC的比例。鑒于臺(tái)灣地區(qū)食管癌以ESCC為主的特點(diǎn)，該研究可能提示他汀類(lèi)藥物同樣有益于ESCC的化學(xué)預(yù)防。金偉等［38］的體外研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可呈濃度和時(shí)間依賴(lài)性地抑制ESCC細(xì)胞株EC9706細(xì)胞的增殖，但具體的作用機(jī)制還需設(shè)計(jì)嚴(yán)格的研究進(jìn)一步探討。

2.親脂性與親水性他汀類(lèi)藥物對(duì)食管癌的作用是否不同:一項(xiàng)納入4242例食管癌患者和17233例對(duì)照者的研究［39］發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物降低食管癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的總體OR值為0.84(95%CI:0.73～0.95)，其中親水性他汀類(lèi)藥物可使風(fēng)險(xiǎn)降低29%(95%CI:0.51～0.98)，而親脂性他汀類(lèi)藥物為14%(95%CI:0.75～0.98)。兩類(lèi)他汀藥物對(duì)食管癌的作用機(jī)制是否不同，尚待進(jìn)一步研究。親水性或親脂性他汀類(lèi)藥物的分子結(jié)構(gòu)不同，可直接影響溶解性、代謝以及細(xì)胞定位。細(xì)胞攝取親脂性他汀類(lèi)藥物，如辛伐他汀和阿托伐他汀主要通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散廣泛分布于不同的組織并定位于細(xì)胞內(nèi)的疏水區(qū)域;而親水性他汀類(lèi)藥物的攝取主要通過(guò)載體介導(dǎo)的機(jī)制，定位于細(xì)胞內(nèi)的極性區(qū)域［22］，上述差異是否對(duì)他汀類(lèi)藥物的抗腫瘤效應(yīng)造成影響，目前尚不明確。

五、小結(jié)

基于人群的流行病學(xué)研究以及體外研究均支持他汀類(lèi)藥物對(duì)包括食管癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生具有保護(hù)作用，為腫瘤的化學(xué)預(yù)防開(kāi)辟了一條新思路。但其在不同類(lèi)型腫瘤中的機(jī)制可能存在不同。大量證據(jù)支持他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)影響B(tài)E癌變而發(fā)揮EAC的化學(xué)預(yù)防作用，但其對(duì)ESCC的作用尚缺乏深入探討。同時(shí)，他汀類(lèi)藥物化學(xué)預(yù)防的持續(xù)時(shí)間和劑量尚未明確，對(duì)何種情況應(yīng)用有益、何種類(lèi)型的他汀類(lèi)藥物療效更佳、與NSAIDs合用能否獲益更大等，上述問(wèn)題均有待進(jìn)一步設(shè)計(jì)合理的研究來(lái)論證。

1 Estores D，Velanovich V.Barrett esophagus:epidemiology，pathogenesis，diagnosis，and management［J］.Curr Probl Surg，2013，50(5):192-226.

2 Farrow DC，Vaughan TL，Hansten PD，et al.Use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancer［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1998，7(2):97-102.

3 Thun MJ，Namboodiri MM，Calle EE，et al.Aspirin use and risk of fatal cancer［J］.Cancer Res，1993，53(6):1322-1327.

4 Buttar NS，Wang KK，Leontovich O，et al.Chemoprevention of esophageal adenocarcinoma by COX-2 inhibitors in an animal modelofBarrett’sesophagus［J］.Gastroenterology，2002，122(4):1101-1112.

5 Ouatu-Lascar R，F(xiàn)itzgerald RC，Triadafilopoulos G.Differentiation and proliferation in Barrett’s esophagus and the effects of acid suppression［J］.Gastroenterology，1999，117(2):327-335.

6 El-Serag HB，Aguirre TV，Davis S，et al.Proton pump inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasia in Barrett’s esophagus［J］.Am J Gastroenterol，2004，99(10):1877-1883.

7 Feagins LA，Zhang HY，Hormi-Carver K，et al.Acid has antiproliferative effects in nonneoplastic Barrett’s epithelial cells［J］.Am J Gastroenterol，2007，102(1):10-20.

8 Osmak M.Statins and cancer:current and future prospects［J］.Cancer Lett，2012，324(1):1-12.

9 Demierre MF，Higgins PD，Gruber SB，et al.Statins and cancer prevention［J］.Nat Rev Cancer，2005，5(12):930-942.

10 Baigent C，Keech A，Kearney PM，et al;Cholesterol Treatment Trialists’(CTT)Collaborators.Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective metaanalysis of data from 90，056 participants in 14 randomised trials of statins［J］.Lancet， 2005，366(9493):1267-1278.

11 Graaf MR，Richel DJ，van Noorden CJ，et al.Effects of statins and farnesyltransferase inhibitors on the development and progression of cancer［J］.Cancer Treat Rev，2004，30(7):609-641.

12 Blais L，Desgagné A，LeLorier J.3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors and the risk of cancer:a nested case-control study［J］.Arch Intern Med，2000，160(15):2363-2368.

13 Graaf MR，Beiderbeck AB，Egberts AC，et al.The risk of cancer in users of statins［J］.J Clin Oncol，2004，22(12):2388-2394.

14 Friis S，Poulsen AH，Johnsen SP，et al.Cancer risk among statin users:a population-based cohort study［J］.Int J Cancer，2005，114(4):643-647.

15 Poynter JN，Gruber SB，Higgins PD，et al.Statins and the risk of colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2005，352(21):2184-2192.

16 Bansal D，Undela K，D’Cruz S，et al.Statin use and risk of prostate cancer:a meta-analysis of observational studies［J］.PLoS One，2012，7(10):e46691.

17 Chiu HF，Ho SC，Chang CC，et al.Statins are associated with a reduced risk of gastric cancer:a population-based case-control study［J］.Am J Gastroenterol，2011，106(12):2098-2103.

18 Beales IL，Vardi I，Dearman L，et al.Statin use is associated with a reduction in the incidence of esophageal adenocarcinoma:a case control study［J］.Dis Esophagus，2012［Epub ahead of print］.

19 Kastelein F，Spaander MC，Biermann K，et al;Probarstudy Group.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and statins have chemopreventative effects in patients with Barrett’s esophagus［J］.Gastroenterology，2011，141(6):2000-2008.

20 Nguyen DM，Richardson P，El-Serag HB.Medications(NSAIDs，statins，proton pump inhibitors)and the risk of esophageal adenocarcinoma in patients with Barrett’s esophagus［J］.Gastroenterology， 2010， 138 (7):2260-2266.

21 Ogunwobi OO，Beales IL.Statins inhibit proliferation and induce apoptosis in Barrett’s esophageal adenocarcinoma cells［J］.Am J Gastroenterol，2008，103(4):825-837.

22 Sadaria MR，Reppert AE，Yu JA，et al.Statin therapy attenuatesgrowth and malignantpotentialofhuman esophageal adenocarcinoma cells［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2011，142(5):1152-1160.

23 Konstantinopoulos PA，Karamouzis MV，Papavassiliou AG.Post-translational modifications and regulation of the RAS superfamily of GTPases as anticancer targets［J］.Nat Rev Drug Discov，2007，6(7):541-555.

24 Konturek PC，Burnat G，Hahn EG.Inhibition of Barret’s adenocarcinoma cell growth by simvastatin:involvement of COX-2 and apoptosis-related proteins［J］.J Physiol Pharmacol，2007，58 Suppl 3:141-148.

25 Rao S，Porter DC，Chen X，et al.Lovastatin-mediated G1 arrest is through inhibition of the proteasome，independent of hydroxymethyl glutaryl-CoA reductase［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，1999，96(14):7797-7802.

26 Lee J，Lee I，Park C，et al.Lovastatin-induced RhoA modulation and its effect on senescence in prostate cancer cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2006，339(3):748-754.

27 W?chtersh?user A，Akoglu B，Stein J.HMG-CoA reductase inhibitor mevastatin enhances the growth inhibitory effect of butyrate in the colorectal carcinoma cell line Caco-2［J］.Carcinogenesis，2001，22(7):1061-1067.

28 Fujimura T，Ohta T，Oyama K，et al.Role of cyclooxygenase-2 in the carcinogenesis of gastrointestinal tract cancers:a review and report of personal experience［J］.World J Gastroenterol，2006，12(9):1336-1345.

29 Soumaoro LT，Uetake H，Takagi Y，et al.Coexpression of VEGF-C and Cox-2 in human colorectal cancer and its association with lymph node metastasis［J］.Dis Colon Rectum，2006，49(3):392-398.

30 Ye F，Zhang GH，Guan BX，et al.Suppression of esophageal cancer cell growth using curcumin，(-)-epigallocatechin-3-gallate and lovastatin［J］.World J Gastroenterol，2012，18(2):126-135.

31 Shao Q，Shen LH，Hu LH，et al.Atorvastatin suppresses inflammatory response induced by oxLDL through inhibition of ERK phosphorylation，IκBα degradation，and COX-2 expression in murine macrophages［J］.J Cell Biochem，2012，113(2):611-618.

32 劉蔚，李建生，張連峰，等.辛伐他汀對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的影響［J］.臨床薈萃，2009，24(23):2039-2041.

33 張洋，李建生，張金平.普伐他汀對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖及COX-2蛋白表達(dá)的影響［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2006，15(2):178-180.

34 劉蔚，李建生，王忠振.阿妥伐他汀對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖及COX-2蛋白表達(dá)的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2007，28(11):1753-1755.

35 Sánchez CA，Rodríguez E，Varela E，et al.Statin-induced inhibition of MCF-7 breast cancer cell proliferation is related to cell cycle arrest and apoptotic and necrotic cell death mediated by an enhanced oxidative stress［J］.Cancer Invest，2008，26(7):698-707.

36 Qi XF，Kim DH，Yoon YS，et al.Involvement of oxidative stress in simvastatin-induced apoptosis of murine CT26 colon carcinoma cells［J］.Toxicol Lett，2010，199(3):277-287.

37 Lai SW，Liao KF，Lai HC，et al.Atorvastatin correlates with decreased risk of esophageal cancer:a populationbased case-control study from Taiwan［J］.Libyan J Med，2012，Epub 2012 Aug 9.

38 金偉，董濤，欒春艷，等.辛伐他汀對(duì)食管癌EC9706細(xì)胞增殖及核因子 κB的影響［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2010，37(14):789-791，795.

39 Bhutta HY，Clark A，Holt S，et al.Oesophageal canceran aetiological investigation into the potential protective effect of statins in the UK general practice research database(GPRD) ［J］.Gut，2011，60Suppl 1:A36-A37.