張啟迪 綜述 陸倫根 審校

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科(200080)

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是指在嚴(yán)重肝病后期出現(xiàn)的以進(jìn)行性少尿或無(wú)尿、氮質(zhì)血癥、稀釋性低鈉血癥以及低尿鈉等為主要表現(xiàn)，但腎臟病理檢查無(wú)明顯器質(zhì)性改變的一種功能性腎功能不全。腎功能衰竭是晚期肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥。多數(shù)情況下，肝硬化導(dǎo)致的腎功能衰竭是由血流動(dòng)力學(xué)異常造成的功能性腎衰。部分功能性腎衰對(duì)容量復(fù)蘇反應(yīng)良好，腎功能可恢復(fù)至基線水平。然而HRS是肝硬化功能性腎衰的嚴(yán)重狀態(tài)，對(duì)容量復(fù)蘇無(wú)反應(yīng)［1］。一項(xiàng)多中心臨床研究［2］對(duì)263例肝硬化伴腹水患者隨訪41個(gè)月，結(jié)果顯示HRS發(fā)生率為7.6%，患者生存期為2周～6個(gè)月。因此，探索防治HRS的有效手段已成為一項(xiàng)重要臨床課題。本文就HRS的診治研究進(jìn)展作一綜述。

一、HRS的分類

HRS為晚期肝硬化患者出現(xiàn)無(wú)其他原因可解釋的功能性腎衰，以腎功能損害、循環(huán)功能改變以及交感神經(jīng)、腎素血管緊張素系統(tǒng)過(guò)度活化為主要特征。HRS分為兩種類型:Ⅰ型發(fā)病急驟，腎功能在2周內(nèi)迅速惡化，血清肌酐高于2.5 mg/mL，常伴有自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等，多見(jiàn)于急性或亞急性重癥肝炎;Ⅱ型發(fā)病較緩，腎功能逐漸受損，血清肌酐一般為1.5～2.5 mg/mL，常伴難治性腹水，多見(jiàn)于肝硬化晚期和慢性重癥肝炎［2］。研究［3］顯示Ⅱ型HRS患者的預(yù)后優(yōu)于Ⅰ型HRS。急性腎損傷協(xié)作組提出的急性腎損傷分類標(biāo)準(zhǔn)近來(lái)被提議用于肝硬化腎衰患者［4］，然而目前尚無(wú)此種分類用于肝硬化患者的研究報(bào)道。

二、HRS的病理生理學(xué)機(jī)制

1.循環(huán)功能異常:早期肝硬化患者體循環(huán)血管阻力輕度下降，但可由心輸出量增加代償。隨著肝硬化程度的加重，門靜脈血流阻力增加，血管舒張因子合成增多，同時(shí)由于肝內(nèi)分流和側(cè)支循環(huán)，血管舒張因子由內(nèi)臟血流釋放至體循環(huán)，使體循環(huán)血管阻力進(jìn)一步下降，引起體循環(huán)功能異常。細(xì)菌易位是導(dǎo)致失代償期肝硬化循環(huán)功能障礙的另一重要因素，腸道細(xì)菌易位至腸系膜淋巴結(jié)，通過(guò)淋巴管進(jìn)入腹腔、體循環(huán)，引起自發(fā)性腹膜炎或全身性炎癥反應(yīng)綜合征，使內(nèi)臟動(dòng)脈舒張。此外，腸系膜血管增生和內(nèi)臟血管對(duì)血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性受損亦可導(dǎo)致內(nèi)臟循環(huán)血管阻力降低［5］。此時(shí)，心輸出量增加不能代償體循環(huán)血管阻力下降，導(dǎo)致有效動(dòng)脈血容量不足。Krag等［6］的研究顯示，心輸出量降低可作為肝硬化腹水患者HRS發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

在動(dòng)脈循環(huán)極度充盈不足的情況下，機(jī)體通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)和抗利尿激素系統(tǒng)維持動(dòng)脈血壓。雖然此作用有助于維持有效血容量和血壓，但嚴(yán)重影響腎功能，導(dǎo)致腹水、水腫以及高容量低鈉血癥，使腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，誘發(fā)各種腎內(nèi)縮血管物質(zhì)增加，進(jìn)一步惡化腎功能［6］。Trawalé等［7］的研究顯示，高血漿腎素活性是肝硬化腹水患者發(fā)生HRS的危險(xiǎn)因素。

2.門靜脈高壓:門靜脈高壓除影響循環(huán)功能，還可通過(guò)增加交感神經(jīng)活性導(dǎo)致腎血管收縮。輸注谷氨酰胺增加肝臟竇內(nèi)壓模擬門靜脈高壓可降低腎小球?yàn)V過(guò)率。阻滯HRS患者腰交感神經(jīng)可增加腎血流量，提示腎交感神經(jīng)活性參與肝腎反射傳出。Ming等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈高壓可激活肝內(nèi)腺苷受體，進(jìn)而觸發(fā)肝腎反射，抑制腎臟水鈉排泄。推測(cè)HRS常見(jiàn)的水鈉潴留可能與肝內(nèi)血流下降，導(dǎo)致腺苷聚集相關(guān)。

3.腎臟自身調(diào)節(jié)異常:腎臟可通過(guò)自身調(diào)節(jié)使血流量保持于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。平均動(dòng)脈壓低于臨界閾值65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時(shí)，腎血流量隨灌注壓成比例下降。腎灌注壓相同的情況下，肝硬化加重，腎血流量自身凋節(jié)曲線右移，導(dǎo)致腎血流量逐漸降低，從而進(jìn)一步加重腎功能不全。Stadlbauer等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，腎血流量自身調(diào)節(jié)曲線右移可能與交感神經(jīng)過(guò)度激活引起去甲腎上腺素升高有關(guān)。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(TIPS)可通過(guò)降低交感神經(jīng)活性，使曲線左移，改善腎功能。目前，改變腎血流量自身調(diào)節(jié)曲線的分子機(jī)制尚未完全明確。

三、HRS的診斷

國(guó)際腹水俱樂(lè)部于2007年修訂了肝硬化并發(fā)HRS的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步優(yōu)化了HRS的診斷。但臨床診斷HRS仍存在一些尚未解決的問(wèn)題，如對(duì)肝硬化出現(xiàn)急性腎功能衰竭患者，如何鑒別其屬于Ⅰ型HRS還是急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)。尿參數(shù)如尿鈉排出量或尿-血漿滲透壓比值無(wú)法鑒別這兩種疾病，顆粒管型在兩種疾病中亦均可見(jiàn)。雖然氨基糖甙類抗菌藥物引起的ATN可表現(xiàn)為β2微球蛋白升高，但該指標(biāo)在Ⅰ型HRS中的意義尚未被評(píng)估。此外，長(zhǎng)病程的HRS患者亦可發(fā)生ATN，造成腎小管壞死，進(jìn)一步模糊了Ⅰ型HRS與ATN的區(qū)別。Trawalé等［7］對(duì)65例肝硬化腎功能損傷接受腎穿刺活檢患者的回顧性研究顯示，血清肌酐水平異常但無(wú)蛋白尿或血尿的患者均有實(shí)質(zhì)性腎臟改變，提示HRS伴實(shí)質(zhì)性或功能性腎臟疾病的鑒別存在較大難度。

一項(xiàng)關(guān)于 HRS的多中心研究［10］顯示，1/3臨床提示HRS的患者未達(dá)到HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但這些患者與完全符合HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后無(wú)明顯差異。Tsien等［11］對(duì)肝硬化失代償期急性腎衰患者的研究表明，肌酐輕度增高(增高≥26.4 μmol/L)即可對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)面影響。因此，對(duì)于輕度腎功能不全且不完全符合HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，應(yīng)按照HRS給予治療。

值得一提的是，最近Fagundes等［12］對(duì)84例肝硬化并發(fā)腎功能損傷患者的研究顯示，尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(uNGAL)可用于區(qū)分經(jīng)典Ⅰ型HRS(不伴感染的HRS)和ATN，但無(wú)法區(qū)分感染未愈的Ⅰ型HRS和ATN。其余ATN相關(guān)指標(biāo)如尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、白細(xì)胞介素(IL)-18以及腎損傷分子-1均未在Ⅰ型HRS患者中得到過(guò)系統(tǒng)評(píng)估。相關(guān)生物標(biāo)記物有待進(jìn)一步研究，以尋求針對(duì)HRS診斷的特異性指標(biāo)。

四、HRS的治療

1.一般治療:HRS患者的一般治療取決于腎衰竭程度和相關(guān)并發(fā)癥。等待肝移植的Ⅰ型HRS患者應(yīng)在重癥監(jiān)護(hù)病房治療。導(dǎo)尿管可引起尿路感染，除顯著少尿患者，一般不需使用。應(yīng)警惕相關(guān)并發(fā)癥，尤其是細(xì)菌感染和胃腸道出血的可能性，一旦出現(xiàn)應(yīng)盡早治療。Ⅱ型HRS患者如無(wú)相關(guān)并發(fā)癥可于門診治療。一般應(yīng)避免使用安體舒通和保鉀利尿劑，因?yàn)檫@類藥物存在高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，而袢利尿劑如速尿通常缺乏療效，因此此類患者腹水的治療主要依靠放腹水和輸注白蛋白。對(duì)于肝硬化引起的嚴(yán)重腎衰竭和水鈉潴留，靜脈輸液應(yīng)謹(jǐn)慎，液體過(guò)多不僅可導(dǎo)致腹水和水腫，還可致中央靜脈壓明顯增高和肺水腫。

2.Ⅰ型HRS的治療

①縮血管藥物:Ⅰ型HRS發(fā)病的主要因素是嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)障礙，擴(kuò)血管藥物治療無(wú)效，縮血管藥物是目前內(nèi)科治療Ⅰ型HRS的有效手段。收縮嚴(yán)重?cái)U(kuò)張的內(nèi)臟血管床可改善循環(huán)功能，增加腎臟血流灌注和腎小球?yàn)V過(guò)率?？捎玫目s血管藥物有加壓素類似物如特利加壓素(作用于血管平滑肌細(xì)胞加壓素V1受體)和α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑如去甲腎上腺素、米多君(作用于血管平滑肌細(xì)胞α1-腎上腺素能受體)等。值得注意的是，白蛋白擴(kuò)張容積、血管活性因子激活、抗氧化以及抗炎等措施理論上可改善引發(fā)HRS的循環(huán)血容量不足和全身性炎癥反應(yīng)綜合征，但單獨(dú)應(yīng)用白蛋白不能逆轉(zhuǎn)Ⅰ型HRS。

數(shù)項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［13～15］對(duì)比去甲腎上腺素與特利加壓素治療Ⅰ型HRS的療效，發(fā)現(xiàn)兩者療效相當(dāng)。然而，應(yīng)用去甲腎上腺素需心臟監(jiān)測(cè)，因此其應(yīng)用受到限制。米多君在北美使用廣泛，主要用于治療體位性低血壓。米多君逆轉(zhuǎn)Ⅰ型HRS的療效與其劑量相關(guān)，米多君15 mg tid可使88%的患者逆轉(zhuǎn)，而＜12.5 mg tid僅使33%的患者逆轉(zhuǎn)［16］。兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［17，18］研究了特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療Ⅰ型HRS的療效，結(jié)果顯示約34% ～43%的HRS患者逆轉(zhuǎn)，血清肌酐可降至1.5 mg/dL以下。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素聯(lián)合白蛋白與米多君、奧曲肽聯(lián)合白蛋白相比，腎功能改善程度更為顯著，但各組間患者30 d存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［19］。一項(xiàng)特利加壓素治療HRS的meta分析［20］顯示，特利加壓素可降低Ⅰ型HRS患者的死亡率，改善腎功能，但亦可增加心肌、腸道以及外周組織缺血等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。研究［21］顯示持續(xù)輸注特利加壓素可在較低的總劑量下達(dá)到與靜脈和口服給藥相同的效果，且不良反應(yīng)較少，可能與泵入給藥可保持門靜脈壓持續(xù)降低有關(guān)。HRS對(duì)治療的反應(yīng)可分為完全反應(yīng)(HRS逆轉(zhuǎn)，血清肌酐＜1.5 mg/dL)和部分反應(yīng)(血清肌酐下降＞50%，但仍 ＞1.5 mg/dL)。Salerno等［10］的研究顯示，對(duì)特利加壓素完全反應(yīng)或部分反應(yīng)的患者短期預(yù)后(3個(gè)月)優(yōu)于無(wú)反應(yīng)患者，年齡(＜65歲)可作為預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的指標(biāo)。然而，完全反應(yīng)的患者長(zhǎng)期預(yù)后是否優(yōu)于部分反應(yīng)患者，目前尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。研究［10，20］顯示，年齡＞65歲、血清總膽紅素 ＞6 mg/dL、血清肌酐 ＞4.1 mg/dL、治療后肌酐水平升高者預(yù)后較差。

②TIPS:TIPS可通過(guò)降低門靜脈高壓治療Ⅰ型HRS。研究［22］顯示TIPS可使患者血清肌酐水平降低，但不能使其恢復(fù)至正常值，術(shù)后加用血管收縮藥物可使血清肌酐在數(shù)月內(nèi)恢復(fù)正常。Ⅰ型HRS患者先使用血管收縮藥物再行TIPS術(shù)比單獨(dú)行TIPS更有效。但該研究樣本量較小，仍需大樣本量試驗(yàn)加以評(píng)估。此外，適用TIPS的Ⅰ型HRS患者較少，因?yàn)橥砥诟斡不喂δ車?yán)重障礙是TIPS的禁忌證。

③腎臟替代治療(RRT):Ⅰ型HRS患者，尤其是等待肝移植的患者，可行RRT治療。RRT不能糾正HRS潛在的發(fā)病機(jī)制，因此不能作為Ⅰ型HRS的一線治療。然而，當(dāng)Ⅰ型HRS患者應(yīng)用血管收縮藥物治療無(wú)效，且有尿毒癥、容量超負(fù)荷、嚴(yán)重代謝性酸中毒或高鉀血癥時(shí)，連續(xù)或間斷的RRT均可作為一種治療手段。

3.Ⅱ型HRS的治療:Ⅱ型HRS臨床表現(xiàn)多為頑固性腹水和輕中度腎功能不全。血管收縮藥物聯(lián)合白蛋白治療Ⅱ型HRS的研究較少。研究［14］顯示血管收縮藥物可改善Ⅱ型HRS患者的腎功能，但治療停止后易復(fù)發(fā)。TIPS可用于Ⅱ型HRS的治療，研究［23］顯示TIPS治療后患者反應(yīng)良好，血清肌酐水平降低，2/3的患者生存期延長(zhǎng)。TIPS術(shù)后聯(lián)合特利加壓素可有效維持Ⅱ型HRS的逆轉(zhuǎn)［24］。目前尚不清楚TIPS治療前應(yīng)用特利加壓素的療效，尚有待進(jìn)一步研究。

4.肝移植:肝移植可糾正肝功能、消除門靜脈高壓，從而改善HRS患者的循環(huán)功能障礙。如Ⅰ型HRS對(duì)血管收縮藥物無(wú)反應(yīng)，即需以RRT作為肝移植的過(guò)渡治療。肝移植后部分患者仍需透析治療，因此選擇先行肝移植等待腎功能恢復(fù)還是行聯(lián)合肝腎移植已成為討論的焦點(diǎn)。移植前存在酒精性肝炎并需透析或透析＞8周是移植后腎功能恢復(fù)較差的指標(biāo)。目前研究［25］認(rèn)為肝移植后腎功能衰竭是可逆的，因此患者一般不行肝腎聯(lián)合移植。肝腎聯(lián)合移植適用于接受RRT超過(guò)6～8周腎功能仍未恢復(fù)的患者。肝移植也是Ⅱ型HRS的根治手段。研究［26］表明Ⅱ型HRS腹水患者常伴有低鈉血癥，盡管患者終末期肝病模型評(píng)分＜21并給予周期性大量放腹水聯(lián)合白蛋白治療頑固性腹水，180 d內(nèi)死亡率仍＞20%。因此，此類患者應(yīng)及早行肝移植。

五、結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)行HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性較差，HRS與ATN目前仍很難明確區(qū)分。隨著新的生物標(biāo)記物的出現(xiàn)，HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步修訂。肝移植可從根本上治療HRS，但在先行肝移植等待腎功能恢復(fù)還是行聯(lián)合肝腎移植上存在爭(zhēng)議。特利加壓素對(duì)Ⅱ型HRS患者效果較差，但可使部分Ⅰ型HRS患者逆轉(zhuǎn)，改善短期生存率，為肝移植贏得時(shí)間，縮短肝移植后的透析時(shí)間。因此，系統(tǒng)性研究HRS的發(fā)生機(jī)制，完善診斷標(biāo)準(zhǔn)，并尋找特異性治療藥物，將是成為未來(lái)研究的重點(diǎn)。

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