支攀攀 張 瑩 閆 冰 崔培林* 徐有青

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院呼吸科1(100050) 消化科2 內(nèi)分泌科3

嗜酸細胞性胃腸炎(eosinophilic gastroenteritis，EG)是以胃腸道某些部位局限性或彌漫性嗜酸性細胞(eosinophils，EOS)浸潤為特征的一種少見疾病，其病因尚不完全明確，一般認為EG是源于體內(nèi)外過敏原所致的全身或局部變態(tài)反應(yīng)［1］。EG臨床表現(xiàn)具有多樣性、非特異性的特點，可表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛腹瀉等，常伴有外周血EOS升高。由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)，且臨床醫(yī)師對本病認識不足，導(dǎo)致誤診率和漏診率高。糖皮質(zhì)激素為目前最有效的EG治療方法，但停藥后復(fù)發(fā)率高，且部分患者不能耐受其不良反應(yīng)，常需聯(lián)用其他藥物以取得最佳療效。除糖皮質(zhì)激素外，白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥物、肥大細胞穩(wěn)定劑、IgE拮抗劑等均在EOS消退過程中發(fā)揮重要作用。本文就國內(nèi)外近年EG及其治療的相關(guān)研究作一綜述。

一、病因和發(fā)病機制

EG的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，多項研究提示與外源性、內(nèi)源性過敏原引起的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。聶艷孝等［2］對173例EG患者進行分析發(fā)現(xiàn)，44.5%有過敏史，33%的患者有可疑誘因，以食物居多(86.0%)。巨細胞病毒感染在EG發(fā)病過程中起重要作用［3］。有研究認為EG屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，食物抗原引起的IgE抗體與胃腸組織中肥大細胞Fc受體結(jié)合后，再與相應(yīng)抗原反應(yīng)，促使肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、嗜酸性趨化因子(ECF)、緩激肽等物質(zhì)，ECF可吸引EOS，組胺則進一步加強其趨化性［4］，形成惡性循環(huán)。

二、臨床表現(xiàn)和分型

EG臨床表現(xiàn)多種多樣，包括腹痛、腹瀉、腹脹，可伴有惡心、嘔吐、體重下降等，部分患者以腹腔積液為主要表現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，癥狀的出現(xiàn)主要取決于病變累及的部位、范圍和程度，且與其分型有關(guān)。目前常參照Klein等［5］的研究，根據(jù)病變浸潤程度，將 EG分為三種亞型:①黏膜型:該型最常見，病變主要累及黏膜和黏膜下層，黏膜內(nèi)大量EOS浸潤，伴明顯上皮細胞異常，腸絨毛可完全消失，導(dǎo)致失血、缺鐵、吸收不良和蛋白丟失等;以惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等消化道癥狀為主要表現(xiàn)。②肌型:該型較少見，浸潤以肌層為主，胃腸壁增厚，呈結(jié)節(jié)狀，導(dǎo)致狹窄和梗阻;深層活檢可發(fā)現(xiàn)EOS浸潤。③漿膜型:該型最少見，主要累及漿膜，引起漿膜腔積液、漿膜炎或漿膜增厚。臨床表現(xiàn)為腹水、腹膜炎、腹腔積液等癥狀，漿膜腔積液中可見大量EOS。EOS浸潤可局限于胃腸壁的某一層，亦可浸潤胃腸壁全層。

三、診斷要點

EG診斷無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前多采用Talley等［6］提出的標(biāo)準(zhǔn):①存在胃腸道癥狀，尤其是進食特殊食物或藥物后;②從食管至結(jié)腸的病理檢查示一個及以上部位可見EOS浸潤，并有外周血EOS升高;③無胃腸道外器官EOS浸潤，并除外寄生蟲感染。

過敏史和誘因?qū)G的確診具有參考價值。相關(guān)癥狀結(jié)合外周血EOS升高是診斷EG的主要線索。胃腸道活檢可見EOS浸潤。有研究認為上消化道黏膜EOS＞20個/HP可診斷為EG［7］。內(nèi)鏡下取正常與非正常黏膜行多點活檢，可提高EG的診斷準(zhǔn)確率，然而內(nèi)鏡活檢陰性仍不能排除EG診斷。黏膜活檢對肌型、漿膜型EG診斷意義不大，腹水檢查有利于漿膜型的診斷，肌型EG診斷應(yīng)結(jié)合超聲內(nèi)鏡、腹腔鏡和術(shù)后病理診斷等。

四、鑒別診斷

EG缺乏特異性癥狀，易誤診，主要應(yīng)與有胃腸道癥狀且伴有外周血EOS增多的疾病進行鑒別診斷。

1.腸道寄生蟲病:外周血EOS增多可見于鉤蟲、蛔蟲、旋毛蟲、華支睪吸蟲等所致的各種寄生蟲病，其臨床表現(xiàn)各不相同，通過反復(fù)檢查糞便蟲卵以及給予試驗性驅(qū)蟲治療不難與EG進行鑒別。

2.惡性腫瘤:某些惡性腫瘤，如淋巴瘤、胃癌、結(jié)腸癌等，可伴有外周血EOS增多，但為繼發(fā)性，且有惡性腫瘤的其他表現(xiàn)。行內(nèi)鏡檢查、病理活檢、淋巴結(jié)活檢等發(fā)現(xiàn)癌細胞可確診惡性腫瘤，從而鑒別EG與惡性腫瘤。

3.EOS增多綜合征:EOS增多綜合征是一種原因不明的疾病，伴有外周血EOS升高。目前該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:外周血EOS＞1.5×109/L持續(xù)6個月以上，伴有內(nèi)臟多器官受累并排除引起EOS增多的繼發(fā)性因素。與EG病變僅累及腸道不同，EOS增多綜合征還廣泛累及其他實質(zhì)器官，如心、腦、腎、肺等，其病程短、預(yù)后差。

五、治療

EG的治療原則為去除過敏原、抑制變態(tài)反應(yīng)和穩(wěn)定肥大細胞，達到緩解癥狀、清除病變的目的，目前治療方法主要包括飲食支持治療、藥物治療和外科手術(shù)治療。

1.飲食治療:目前EG的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，食物可能在其中起重要作用。食用某些食物可誘發(fā)或加重病情。對于確定或可疑的過敏食物或藥物應(yīng)立即停用。許多患者去除致病食物或藥物誘因后，癥狀有明顯改善。雖然飲食控制不一定能治愈EG，但在制定治療方案時，應(yīng)將飲食控制作為基本措施首先應(yīng)用。

2.藥物治療:糖皮質(zhì)激素為最有效的治療藥物，其他藥物如孟魯司特、酮替芬、色甘酸鈉、奧馬佐單抗等，多用于治療激素減量后復(fù)發(fā)、鞏固療效、減少激素用量和緩解不良反應(yīng)等。

①糖皮質(zhì)激素:糖皮質(zhì)激素對EG具有良好的治療效果［1］。EG的診斷一旦成立，如無絕對禁忌證，應(yīng)立即開始糖皮質(zhì)激素治療。多數(shù)癥狀在用藥1～2周后即改善，疼痛迅速消失，腹瀉減輕或消失，外周血EOS恢復(fù)正常。漿膜型EG患者激素應(yīng)用7～10 d后腹水可完全消失，遠期療效亦良好。黏膜型EG患者應(yīng)用激素4周后癥狀明顯緩解［8］。激素口服劑量一般為每天1～2 mg/kg，連續(xù)應(yīng)用8周后可逐漸減量［9］。對復(fù)發(fā)患者再次口服糖皮質(zhì)激素仍可有效緩解癥狀［10］。但部分患者在激素減量過程中會出現(xiàn)疾病反復(fù)，維持劑量不足以控制癥狀以及抑制EOS增殖，且長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)水鈉潴留、難以控制的高血糖、Cushing綜合征、生長抑制、骨軟化等不良反應(yīng)。對于此類難治性病例，可聯(lián)合其他藥物以達到減少激素用量的目的［11］。

②白三烯受體拮抗劑:孟魯司特是白三烯受體拮抗劑，最初用于哮喘時降低EOS活性，EG時，EOS活性較支氣管哮喘更高［12］。孟魯司特治療EG的機制為抑制胃腸道平滑肌白三烯受體，并減少Ec的激活、聚集、再生。陳佩瑜等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，給予小兒EG患者孟魯司特治療，療效良好。對于糖皮質(zhì)激素依賴性患者，激素?zé)o法減量時，可聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特，以取得良好效果。Quack等［14］的報道中，1例年輕女性患者確診EG，給予40 mg/d口服潑尼松治療后癥狀迅速緩解，但潑尼松減量至10 mg/d時癥狀再次出現(xiàn)。給予20 mg/d潑尼松聯(lián)合10 mg/d孟魯司特治療后癥狀再次迅速緩解，后潑尼松逐漸減量直至完全停止。該例患者已停用潑尼松2年，僅以孟魯司特維持治療，血液檢查等未見EOS浸潤，且未見任何相關(guān)不良反應(yīng)。但目前孟魯司特用于治療EG的例數(shù)尚少，其有效性有待進一步驗證。

③抗組胺藥物酮替芬:目前普遍認為EG系對外源性或內(nèi)源性過敏原的全身或局部變態(tài)反應(yīng)，酮替芬為抗組胺藥，可競爭性抑制組胺H1受體，有效治療EG［15］。對長期應(yīng)用激素治療但療效不理想的患者，加用2～4 mg/d酮替芬，療程12個月，癥狀得到明顯改善，血清IgE水平和外周血EOS計數(shù)正常，組織學(xué)檢查正常［16］。

④肥大細胞穩(wěn)定劑色甘酸鈉:色甘酸鈉為肥大細胞穩(wěn)定劑，可抑制肥大細胞在腸道脫顆粒以及組胺、5-羥色胺、緩激肽等介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮抗過敏作用，口服劑量100～300 mg qid，推薦與激素聯(lián)合應(yīng)用。對血清IgE升高的患者，若血清IgE水平連續(xù)兩次正常，可停用激素，以色甘酸鈉維持治療［16］。對糖皮質(zhì)激素有禁忌證、治療無效或產(chǎn)生較嚴重的不良反應(yīng)者可改用或加用色甘酸鈉治療。Moots等［17］發(fā)現(xiàn)，對潑尼松治療無效的EG患者服用色甘酸鈉后取得良好效果。

⑤IgE拮抗劑奧馬佐單抗:IgE拮抗劑奧馬佐單抗對EG的治療作用尚處于實驗研究階段。IgE拮抗劑奧馬佐單抗的臨床試驗［18］結(jié)果顯示其應(yīng)用前景廣闊。但Foster等［19］的研究未能證實抗IgE拮抗劑有免疫調(diào)節(jié)以及抑制T細胞的作用。相信隨著研究的不斷深入，IgE拮抗劑奧馬佐單抗的療效會更明確。

⑥其他治療:抗嗜酸性細胞相關(guān)因子的特殊治療，包括嗜酸性細胞黏附分子、嗜酸性細胞活化趨化因子單克隆抗體以及嗜酸性細胞促凋亡因子均在進一步研究中。

3.手術(shù)治療:僅為解除腸梗阻或幽門梗阻等合并消化道梗阻，或懷疑腫瘤存在時才進行手術(shù)，因此應(yīng)掌握手術(shù)適應(yīng)證，懷疑EG一般不行剖腹探查術(shù)來證實和治療。術(shù)后對癥狀仍持續(xù)或EOS仍升高的患者，可應(yīng)用小劑量潑尼松2.5或5 mg/d口服維持治療一段時間［20］。

六、小結(jié)

EG為良性自限性疾病，部分患者可自愈或經(jīng)對癥治療后緩解。內(nèi)鏡下黏膜多點、多處取活檢可有效提高EG診斷率。糖皮質(zhì)激素對EG有良好效果，但復(fù)發(fā)率較高。部分患者激素減量過程中出現(xiàn)病情反復(fù)或因無法耐受大劑量激素的不良反應(yīng)時，聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥物、肥大細胞穩(wěn)定劑、IgE拮抗劑等藥物，可取得良好效果。目前，糖皮質(zhì)激素仍為EG治療的最有效方法，其他藥物的有效性尚需進一步研究證實。相信隨著研究的進一步深入，EG患者會得到更佳的治療。

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