靳 祺綜述，程 標(biāo)審校

JIN Qi，CHENG Biao

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川成都 610072;2.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義 563003)

心腦血管疾病具有發(fā)病率高、住院率高、病死率高的特點(diǎn)，與靜脈血栓栓塞一起被認(rèn)為是最常見的導(dǎo)致死亡的原因。血栓形成在心腦血管疾病、靜脈血栓栓塞等發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。血栓形成的基本條件有血液高凝狀態(tài)、內(nèi)皮細(xì)胞受損、血液動力學(xué)改變，關(guān)鍵是凝血酶原激活生成凝血酶。盡早識別及有效預(yù)防血栓形成在臨床治療中有著重要意義。近年來研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶原片段1+2(prothrombin fragment 1+2，F(xiàn)1+2)是凝血酶原被激活后生成的多肽片段，是體內(nèi)凝血活化的早期敏感的分子標(biāo)志物，被認(rèn)為是早期判斷血栓形成極有價(jià)值的診斷指標(biāo)之一?，F(xiàn)就F1+2的特性及其在各種血栓性疾病中的臨床意義和研究進(jìn)展作一綜述。

1 F1+2的來源、結(jié)構(gòu)及理化特性

1.1 來源、結(jié)構(gòu) F1+2是凝血酶原水解后產(chǎn)生的多肽片段。凝血過程的中心反應(yīng)是因子Ⅹa復(fù)合物作用于凝血酶原，使酶原上兩個(gè)肽鍵發(fā)生斷裂:Arg322-Ile323之間的肽鍵斷裂，形成凝血酶。同時(shí)，Arg273-Thr274之間的肽鍵斷裂，使凝血酶原氨基端釋放出F1+2片段，F(xiàn)1+2由273個(gè)AA組成，其分子量為35000Da，其半衰期為90分鐘。F1+2反映了因子Ⅹa復(fù)合物的活性，是凝血酶原被激活的特異性分子標(biāo)志物［1］。國外學(xué)者先后采用雙抗液相放免法(RIA)、酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿F1+2水平，因而受到研究者重視。

1.2 理化特性 純化的F1+2能溶于蒸餾水中，還可以溶于6%的高氯酸中。沸水水浴15分鐘不沉淀，可被硫酸鋇吸附。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1+2對因子Ⅹa活化的凝血酶原的激活有一定的抑制作用，推測這種作用與F1+2的一段結(jié)構(gòu)區(qū)域有關(guān)，通過與凝血酶原、因子Ⅹa競爭磷脂表面的結(jié)合位點(diǎn)而實(shí)現(xiàn)［2］。

2 F1+2與血栓前狀態(tài)

高凝狀態(tài)與血栓前狀態(tài)是等同概念，是指血小板、凝血、血液抗凝、纖溶系統(tǒng)等有關(guān)因子含量或活性發(fā)生變化，或血液流變學(xué)發(fā)生改變，使機(jī)體處于一個(gè)容易發(fā)生血液凝固或容易發(fā)生血栓形成的病理過程。毛細(xì)血管顯微鏡檢查證實(shí)冠脈循環(huán)的高凝狀態(tài)是在冠脈粥樣硬化斑塊破裂基礎(chǔ)上形成血栓的重要因素［3］。在血栓前狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)診斷中凝血酶生成增多或活性增強(qiáng)是血栓前狀態(tài)的重要凝血因子激活的標(biāo)志。但由于凝血酶的半存期較短，且易被循環(huán)中抑制物結(jié)合，隨后發(fā)展了凝血反應(yīng)的“副產(chǎn)品”血漿F1+2的檢測技術(shù)。研究報(bào)道［4］，檢測急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)和穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)患者及健康對照組的血漿F1+2水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者較SAP患者F1+2水平升高，表明AMI患者凝血功能增強(qiáng)，提示ACS患者發(fā)病前就可能處于高凝狀態(tài)。一項(xiàng)針對2型糖尿病合并冠心病患者的研究顯示［5］，在嚴(yán)格排除合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、大面積燒傷等可能影響F1+2水平的患者后，糖尿病并發(fā)冠心病的患者血漿F1+2水平明顯高于單純糖尿病患者(P＜0.001)，且以上兩試驗(yàn)組的F1+2水平均高于健康對照組(P＜0.05，P＜0.001)，提示2型糖尿病與血栓前狀態(tài)密切相關(guān)，并隨血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展更明顯。以上研究提示監(jiān)測F1+2可能為與血栓前狀態(tài)有關(guān)的血管并發(fā)癥提供預(yù)測價(jià)值。

3 F1+2與動脈粥樣硬化

流行病學(xué)研究顯示，凝血酶作為凝血系統(tǒng)的關(guān)鍵部分在動脈粥樣硬化疾病中起重要作用［6］。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness of the carotid artery，IMT)是動脈粥樣硬化臨床前期的標(biāo)志，可以預(yù)測心血管病事件的發(fā)生［7］。有研究對血漿F1+2水平與IMT之間的關(guān)系進(jìn)行了探索，Paramo等［8］選擇181例無明顯臨床粥樣硬化癥狀的患者，測定其血漿F1+2水平及其IMT，發(fā)現(xiàn)與F1+2水平最低組相比，F(xiàn)1+2濃度較高組(＞0.55 nmol/L)的IMT明顯增加。單變量分析顯示，血漿F1+2水平與IMT顯著相關(guān)。在校正了年齡、性別、體重指數(shù)、收縮壓、膽固醇、糖尿病、吸煙等因素后，血漿F1+2水平與IMT仍呈顯著相關(guān)(P＜0.001)，提示凝血酶的生成對IMT產(chǎn)生了某些影響，F(xiàn)1+2作為凝血酶生成的標(biāo)志物其水平可能為預(yù)測亞臨床動脈粥樣硬化，識別通過預(yù)防性使用抗凝藥而獲益的心血管病高?；颊咛峁┮罁?jù)［9，10］。另外一些研究發(fā)現(xiàn)［11～14］，血漿F1+2水平升高與動脈粥樣硬化的存在、動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度以及有臨床癥狀的心血管病患者的危險(xiǎn)程度有關(guān)。然而，F(xiàn)1+2是否能夠成為預(yù)測粥樣硬化斑塊的獨(dú)立預(yù)測因子仍然存在爭議。Kienast等［15］對225例心絞痛患者行冠狀動脈造影術(shù)檢查并同時(shí)測定血漿F1+2水平，發(fā)現(xiàn)與造影正常者相比，冠狀動脈粥樣硬化患者其血漿F1+2水平升高，證實(shí)F1+2與動脈粥樣硬化相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)兩者之間有等級相關(guān)性。

綜上研究顯示F1+2升高可能與很多因素有關(guān)。亞臨床癥狀的粥樣硬化可能通過內(nèi)皮表層破壞、凝血酶生成，纖溶降低，以及血小板激活增強(qiáng)這幾方面來誘導(dǎo)，但是其具體機(jī)制仍未完全清楚。因此，F(xiàn)1+2水平與粥樣硬化之間的具體關(guān)系仍需要進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí)。

4 F1+2與心血管疾病

4.1 F1+2與心血管危險(xiǎn)因素 在凝血激活過程中，必然伴隨凝血產(chǎn)物的增多，這些產(chǎn)物往往可作為評價(jià)血液高凝狀態(tài)的標(biāo)志［16］。吸煙是極其重要的心血管危險(xiǎn)因素，吸煙患者往往存在內(nèi)皮的損傷、動脈硬化、斑塊形成，多數(shù)存在血液高凝狀態(tài)［17］。有研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，一項(xiàng)入選2964名吸煙者的研究結(jié)果顯示［18］，目前仍吸煙的亞組其F1+2的水平最高，已戒煙亞組其次，未吸煙亞組F1+2水平最低。該研究結(jié)果提示吸煙者動脈血栓形成的危險(xiǎn)性增加，凝血通路的激活在吸煙患者中可能是一個(gè)可逆的過程，戒煙對治療心血管疾病有重要意義。另外一些研究證實(shí)了F1+2與膽固醇(P＜0.008)、低密度脂蛋白膽固醇(P＜0.005)水平均相關(guān)［19］。

4.2 F1+2與ACS ACS是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的嚴(yán)重類型，包括不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死。在這個(gè)急性事件中，伴隨著血小板激活、凝血系統(tǒng)活化、血栓形成，而早期凝血系統(tǒng)啟動的識別對于有效預(yù)防和干預(yù)ACS具有重要價(jià)值，目前F1+2在其中的意義有了初步的研究。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［20］，不穩(wěn)定型心絞痛與穩(wěn)定型心絞痛之間反映高凝狀態(tài)的標(biāo)志物F1+2水平有明顯差異，可能提示兩者間高凝狀態(tài)的情況不同，F(xiàn)1+2水平的變化可能在鑒別穩(wěn)定型心絞痛與不穩(wěn)定心絞痛方面有一定意義。有報(bào)道［21，22］，F(xiàn)1+2 水平在不穩(wěn)定型心絞痛和 AMI患者中升高。Merlini，Orbe 等［23，24］研究發(fā)現(xiàn)在相當(dāng)大的一部分AMI患者中，其血漿凝血酶生成標(biāo)記物F1+2水平在癥狀發(fā)作后幾個(gè)月內(nèi)仍是高的，反復(fù)的血栓形成可能決定著近期或遠(yuǎn)期預(yù)后。凝血激活標(biāo)志物的監(jiān)測可能在高?；颊咧性缙谧R別并發(fā)癥方面有重要作用［25］。一項(xiàng)多中心研究［26］，針對 292 例AMI患者溶栓治療后評價(jià)其30天預(yù)后的結(jié)果顯示，在急性發(fā)作后，凝血激活與30天內(nèi)出現(xiàn)的再發(fā)心絞痛等主要心臟事件有關(guān)。在另一項(xiàng)包含50例AMI患者的研究中［27］，發(fā)現(xiàn)有26例患者在心肌缺血急性期出現(xiàn)了室顫，其凝血酶生成標(biāo)記物F1+2在短時(shí)間內(nèi)迅速升高，結(jié)果提示檢測凝血酶生成標(biāo)志物可能對心肌缺血急性期易發(fā)室顫患者危險(xiǎn)評估有重要意義。

以上研究提示，凝血激活這種高凝狀態(tài)可能會導(dǎo)致ACS患者的血栓性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性增加，監(jiān)測凝血酶生成標(biāo)志物F1+2可能在ACS患者中識別高?；颊呒霸珙A(yù)防相關(guān)并發(fā)癥有重要意義。

4.3 F1+2與房顫 房顫患者發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)是非房顫患者的6倍，慢性非瓣膜病性房顫患者患腦卒中等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加［28］。有研究報(bào)道［29，30］，在房顫患者中檢測到血漿凝血激活標(biāo)志物如F1+2、D-二聚體均升高，在使用抗凝藥物和電復(fù)律治療后這些標(biāo)志物的血漿水平明顯降低［31］，可能反映了體內(nèi)血栓形成受到了抑制。F1+2水平升高與房顫患者患腦卒中的臨床危險(xiǎn)因素顯著相關(guān)。而在使用口服阿司匹林治療的房顫患者中，F(xiàn)1+2不能作為獨(dú)立的預(yù)測血栓栓塞事件的因子［31］，可能與阿司匹林并不直接干預(yù)凝血有關(guān)。

4.4 F1+2與心臟外科手術(shù) 計(jì)算機(jī)模擬血管系統(tǒng)已經(jīng)證實(shí)冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)后的再灌注可引起凝血酶短時(shí)間內(nèi)迅速生成［32］。移植血管的血栓性閉塞是接受CABG治療后的常見并發(fā)癥。Rifon等［33］檢測了100例接受血管重建治療患者的血漿F1+2水平，結(jié)果顯示其血漿F1+2水平在術(shù)后即刻、術(shù)后第1天、術(shù)后第5天均是升高的，血漿F1+2水平對冠狀動脈搭橋術(shù)后移植血管的閉塞可能有預(yù)測價(jià)值。提示盡管使用了標(biāo)準(zhǔn)量的肝素，凝血激活與凝血酶生成仍然對心臟手術(shù)后血栓并發(fā)癥的發(fā)生有促進(jìn)作用［34］。在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)凝血酶能促成心肌缺血再灌注損傷［35，36］。Raivio 等［37］檢測 100 例行心肺轉(zhuǎn)流術(shù)和冠狀動脈搭橋術(shù)患者再灌注時(shí)的凝血酶生成標(biāo)記物F1+2，及術(shù)后第1天的肌酸激酶同工酶(CK-Mb)和肌鈣蛋白T(TnT)水平，評價(jià)術(shù)后的血液動力學(xué)改變與心肌損傷的關(guān)系。結(jié)果顯示，血漿F1+2水平在早期再灌注時(shí)與術(shù)后肺血管阻力指數(shù)有關(guān)，在魚精蛋白中和后6小時(shí)血漿F1+2水平與術(shù)后18小時(shí)測得的CK-Mb(r=0.40，P＜0.001)、TnT(r=0.44，P＜0.001)相關(guān)。有心肌損傷客觀證據(jù)的患者其再灌注時(shí)的血漿F1+2水平比無心肌損傷患者顯著升高(P＜0.002)。Logistic回歸分析顯示，再灌注時(shí)的血漿F1+2水平與術(shù)后心肌損傷獨(dú)立相關(guān)(OR，2.5 ～4.4，95%CI，1.04 ～15.7)。

綜上，在CABG中盡管使用了標(biāo)準(zhǔn)劑量的肝素，血管重建再灌注治療患者體內(nèi)凝血激活存在將促進(jìn)并發(fā)癥發(fā)生，血漿F1+2水平可能為預(yù)測手術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥提供依據(jù)。

5 F1+2與缺血性腦卒中

凝血系統(tǒng)的激活是缺血性腦卒中發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在急性卒中后的數(shù)月，凝血激活標(biāo)志物仍保持較高的水平［38，39］。凝血異常與腦卒中的嚴(yán)重程度及病情的早期進(jìn)展有關(guān)，多數(shù)研究顯示凝血激活在卒中的各個(gè)亞型中不同［40～42］，腔隙性腦梗死患者的凝血激活標(biāo)志物水平正常［41］。

在主動脈近段出現(xiàn)的大的粥樣硬化斑塊與增加的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)性相關(guān)。一項(xiàng)涉及255例首發(fā)缺血性卒中患者的研究對F1+2水平、動脈斑塊程度以及缺血性卒中發(fā)生之間進(jìn)行了探討［43］，發(fā)現(xiàn)在卒中患者其斑塊厚度越厚其F1+2水平越高，尤其是與無斑塊的對照組比較，有大的斑塊的患者其血漿F1+2水平顯著升高(P＜0.001)。多元Logisitic分析大斑塊與F1+2水平、卒中的危險(xiǎn)性之間的相互作用有明顯趨勢(OR，1.61)。隨訪(55.1±37.2)個(gè)月后，在F1+2水平高于中位數(shù)的卒中患者中，其斑塊厚度與增加的再發(fā)卒中、死亡等不良事件發(fā)生率有關(guān)。Kaplan-Meier生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1+2水平高于中位數(shù)同時(shí)具有大斑塊的患者與具有較低F1+2水平的大斑塊患者相比預(yù)后要差［43］。這些結(jié)果提示高凝狀態(tài)對具有大斑塊的患者可增加其患卒中的危險(xiǎn)性。一項(xiàng)包含304例病例的前瞻性研究顯示［44］，測定其凝血激活標(biāo)志物F1+2水平，并且臨床隨訪期平均為2.8年，有114例出現(xiàn)缺血事件。生存分析顯示在單純無癥狀頸動脈雜音組中，F(xiàn)1+2可以作為心腦缺血事件的預(yù)測因子(RR 1.70;95%CI，1.14～2.53)。在短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)組，F(xiàn)1+2可以作為缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡的預(yù)測因子(RR，2.36;95%CI，1.19～4.68)。上述研究提示，F(xiàn)1+2可作為頸動脈狹窄患者發(fā)生心腦血管事件的獨(dú)立的預(yù)測因子。另一項(xiàng)研究顯示［45］，在不同類型腦卒中患者，其F1+2水平(OR，1.77)、卒中的嚴(yán)重程度(OR，1.09)與3個(gè)月后不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。以上研究表明，F(xiàn)1+2可以做為缺血性腦卒中的良好預(yù)測因子。

不僅如此，國外還有研究發(fā)現(xiàn)F1+2對判斷缺血性卒中溶栓效果方面具有重要價(jià)值。應(yīng)用靜脈尿激酶后，在不同臨床結(jié)果的患者，其血漿F1+2水平也出現(xiàn)了3種動態(tài)變化。在有效組中，F(xiàn)1+2在溶栓后第2小時(shí)開始下降，在24小時(shí)后恢復(fù)至正常水平;在無效組中，F(xiàn)1+2在第3小時(shí)達(dá)峰值后一直持續(xù)40小時(shí);在腦出血亞組，F(xiàn)1+2降低非常明顯，并且持續(xù)在基線水平以下［46］。由此可見，F(xiàn)1+2不僅在預(yù)測方面具有價(jià)值，在評估治療方面也有潛在作用。

6 F1+2與靜脈血栓栓塞癥

一項(xiàng)前瞻性觀察研究［47］，包含了821例新近診斷為癌癥的患者，確立其終點(diǎn)為有客觀癥狀或致命性靜脈血栓栓塞。多變量分析發(fā)現(xiàn)，D-二聚體升高的患者并發(fā)靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)比為1.8(HR，1.8;95%CI，1.0 ～3.2;P=0.048)，F(xiàn)1+2 升高的患者并發(fā)靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)比為2.0(HR，2.0;95%CI，1.2 ～3.6;P=0.015)。與 D-二聚體和 F1+2水平未升高的患者(5.0%)相比，D-二聚體和F1+2水平升高的癌癥患者(15.2%)在6個(gè)月后發(fā)展為靜脈血栓栓塞的累積頻率增加(P＜0.001)。F1+2水平升高同時(shí)D-二聚體水平也升高的癌癥患者，其發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高3.6倍。該研究結(jié)果提示F1+2水平升高可以獨(dú)立預(yù)測癌癥患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生。Sallah等［48］對223例發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的癌癥患者隨訪發(fā)現(xiàn)有31例(14%)發(fā)生再發(fā)靜脈血栓栓塞。在復(fù)發(fā)靜脈血栓栓塞的患者中發(fā)現(xiàn)F1+2、D-二聚體水平再次升高，提示F1+2、D-二聚體可特異性的預(yù)測復(fù)發(fā)靜脈血栓栓塞。在隨訪中死亡的76例病人中65例(85.5%)歸因于腫瘤的進(jìn)展，2例死于肺栓塞。在這些患者中發(fā)現(xiàn)F1+2、D-二聚體水平升高，提示在腫瘤患者中F1+2持續(xù)高水平，可能代表腫瘤負(fù)荷加重和或抗腫瘤靶向治療的失敗，F(xiàn)1+2可被認(rèn)為是腫瘤患者不良預(yù)后的預(yù)測因子。近期一項(xiàng)對694例疑診血栓栓塞和血栓栓塞的患者研究顯示［49］，F(xiàn)1+2可能是診斷血栓形成早期最有效的因子。ROC曲線分析提出了F1+2一個(gè)合適的截?cái)嘀?300 pmol/L)診斷血栓形成。其靈敏度為86.2%，特異性為80.6%。

綜上，F(xiàn)1+2對癌癥患者靜脈血栓事件的發(fā)生存在較大的預(yù)測價(jià)值。聯(lián)合檢測D-二聚體可進(jìn)一步提高其對抗凝藥物治療影響下靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值。

7 小結(jié)

F1+2是凝血酶原水解后產(chǎn)生的多肽片段，動物實(shí)驗(yàn)與臨床研究初步證實(shí)F1+2與血栓前狀態(tài)及血管相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)。F1+2水平與粥樣硬化之間的具體關(guān)系仍需要大量臨床研究來證實(shí)。F1+2與心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，在冠心病的進(jìn)展中有重要作用。F1+2水平可能在鑒別穩(wěn)定型心絞痛與不穩(wěn)定型心絞痛方面有一定意義，但由于檢測方法、分析方法的不同，目前還無法確定一個(gè)較為準(zhǔn)確的截?cái)嘀祦碓u估，仍需要多中心研究來提供臨床證據(jù)。在急性心肌梗死患者中F1+2對急性期易發(fā)室顫患者的危險(xiǎn)性評估有重要意義，在此類疾病中檢測F1+2水平可能對急性心梗早期識別高危患者提供依據(jù)。在識別房顫伴血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)的患者，F(xiàn)1+2可能具有一定的價(jià)值。在口服阿司匹林治療的房顫患者中，F(xiàn)1+2不能作為獨(dú)立的預(yù)測血栓栓塞事件的因子。心肺轉(zhuǎn)流術(shù)及冠脈搭橋術(shù)后的再灌注心肌損傷與再灌注時(shí)的F1+2水平獨(dú)立相關(guān)。F1+2可作為先前有TIA發(fā)作患者發(fā)生心腦血管事件的獨(dú)立的預(yù)測因子，在缺血性卒中患者溶栓治療后可作為評估預(yù)后的預(yù)測因子。F1+2可獨(dú)立作為預(yù)測靜脈血栓栓塞癥的因子，聯(lián)合檢測F1+2和D-二聚體能夠增強(qiáng)F1+2對抗凝藥物治療影響下靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的診斷。綜上，臨床實(shí)驗(yàn)室檢查聯(lián)合檢測凝血激活標(biāo)志物F1+2對不同類型血栓性疾病的防治具有重要意義。

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