賈 駿，張冬穎 綜述，覃 數(shù)審校

JIA Jun，ZHANG Dong-ying，QIN Shu

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400016)

精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)即抗利尿激素，是下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)分泌的主要激素之一，急性和慢性應(yīng)激均能激活下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)，促進血液AVP濃度升高［1］。研究表明在急慢性心力衰竭、急性心肌梗死、敗血癥性休克等嚴重疾病中AVP升高預(yù)示預(yù)后不良，提示AVP 可作為疾病預(yù)后的重要標志物［2，3］。

和肽素是AVP原C末端的一部分，由39個氨基酸殘基組成，相對分子量為5000 dol，在體內(nèi)與AVP同源且呈等量生產(chǎn)［4］。與AVP相比，和肽素不受血小板影響，臨床檢測準確性高;血漿或血清和肽素在體外室溫下穩(wěn)定性顯著高于AVP(室溫下至少可保存7天。血清和肽素，或加乙二胺四乙酸 、肝素、枸櫞酸的血漿中可在4℃下保存14天，在-80℃溫度中保存80天)，實驗可重復(fù)性好［5］;和肽素分子量較大，可使用敏感度更高的夾心免疫測定法;血清和肽素濃度可經(jīng)化學(xué)發(fā)光法手工或全自動測量儀器在1小時內(nèi)獲得。和肽素可作為AVP濃度的替代物。

1 AVP與和肽素的功能及和肽素正常值

AVP的生理作用:①通過血管平滑肌細胞和血小板V1a受體引起血管收縮、血小板聚集［6］;②作用于垂體前葉的V1b受體，參與促腎上腺皮質(zhì)激素分泌［7］;③作用于腎臟集合管的V2受體，發(fā)揮抗利尿作用，減少液體排出［8］。2004年Barat等報道，和肽素可能通過鈣聯(lián)接蛋白/鈣網(wǎng)織蛋白系統(tǒng)作用，輔助錯誤折疊單體發(fā)生重新折疊，保證AVP生物學(xué)效應(yīng)穩(wěn)定，參與AVP的形成、轉(zhuǎn)運以及AVP原細胞內(nèi)加工［9］，但在神經(jīng)細胞以外和肽素是否有生物學(xué)功能尚無定論。

2008年我國學(xué)者研究亞洲健康人群和肽素的平均值為11.06 pmol/L(3.71 ～22.00 pmol/L)［10］。2009年Bhandari等［11］檢測706名歐洲健康個體，血漿和肽素的中位數(shù)值＜5 pmol/L(1～12 pmol/L)。男性和肽素濃度較女性稍高，但兩者濃度中位數(shù)的差異值僅為 1 pmol/L［10，12］，與其它許多生物學(xué)標志物不同，和肽素濃度在不同的年齡組間無顯著差異［12］。

2 和肽素在心血管疾病臨床中的應(yīng)用

2.1 和肽素與心力衰竭 高血壓、缺血性心肌病、心臟瓣膜疾病、心肌病等各種病因?qū)е碌男牧λソ呋颊哐獫{和肽素水平顯著高于對照人群［13，14］。血漿和肽素水平與心力衰竭患者死亡率，或心力衰竭再入院率等心血管不良事件密切相關(guān)［15］。

2.1.1 和肽素與慢性心力衰竭 在有關(guān)慢性心力衰竭患者預(yù)后的多項研究中，和肽素被認為是一個強有力的獨立預(yù)測因子。Stoiser等［13］以死亡、再入院為終點事件隨訪268例慢性晚期心力衰竭患者超過15.8個月發(fā)現(xiàn):和肽素對慢性晚期心力衰竭的預(yù)后危險預(yù)警價值優(yōu)于B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)。Neuhold 等［16］對786 例紐約心功能分級(New York Heart Association，NYHA)Ⅰ ～ Ⅳ級患者一項長達24月的研究，結(jié)果顯示:和肽素預(yù)測慢性心力衰竭患者死亡率的價值優(yōu)于B型腦鈉肽和N末端B型利鈉肽(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro-BNP);在 NYHA II～III級心力衰竭患者中，和肽素是預(yù)測死亡率最有效的獨立危險因子;而血清鈉是NYHA IV級患者預(yù)后最佳獨立預(yù)測指標，說明無論心力衰竭的臨床癥狀是否嚴重，和肽素水平升高均提示預(yù)后不良。

在慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者中Tentzeris等［17］發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素和超敏肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac Troponin T，hs-cTnT)分別單獨應(yīng)用，或兩者聯(lián)合都是評估慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者死亡和再入院風險的強力預(yù)測因子。這表明同時評估心肌損傷和抗利尿激素系統(tǒng)具有一定的預(yù)后相關(guān)性。Silva Marques等［18］在NYHA III～IV 級射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭研究中發(fā)現(xiàn):NYHA(III～IV)級患者和肽素、NT-pro-BNP、肺動脈壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)、下腔靜脈寬度比 NYHA II級顯著升高(P＜0.05);隨訪18月，以死亡為終點事件，死亡率與心衰癥狀嚴重程度相關(guān)，各指標ROC 曲線下面積分別是:0.76、0.81、0.88、0.91(P＜0.01)，但在多元回歸分析中只有肺動脈壓、血清肌酐可作為預(yù)后的獨立預(yù)測因子。

2.1.2 和肽素與急性心力衰竭 和肽素對急性心力衰竭短期(＜14天)預(yù)后價值較高。BACH(the biomarkers in acute heart failure study)研究顯示:和肽素濃度對急性心力衰竭患者短期死亡預(yù)后評估價值大于BNP、NT-pro-BNP和肌鈣蛋白(troponin)，四者ROC曲線下面積分別是:0.803(95%CI:0.763～0.838，P ＜ 0.001)、0.484(95%CI:0.438 ～0.531，P=0.768)、0.586(95%CI:0.539 ～ 0.631，P=0.179)和 0.755(95%CI:0.711～0.795，P ＜0.001)。和肽素聯(lián)合腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(Prepro-adrenomedullin，MR-proADM)后 ROC 曲線下面積為 0.818(95%CI:0.779～0.852，P＜0.001)，對急性心力衰竭患者死亡的風險預(yù)測價值高于目前所有其他生物學(xué)標志物。研究同時顯示，隨著隨訪時間延長BNP、NT-proBNP的預(yù)測價值逐漸增加［19］，但在隨訪90天終點仍沒有超過和肽素。

和肽素對急性心力衰竭遠期預(yù)后價值尚有待進一步探討。Alehagen等［20］隨訪470例心力衰竭患者長達13年，發(fā)現(xiàn)和肽素水平與患者全因死亡率相關(guān)，如果聯(lián)合NT-proBNP，則對疾病死亡率的預(yù)測作用更強。

2.2 和肽素與急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI) 與肌紅蛋白相比，和肽素在AMI發(fā)病早期即有顯著增高，且可以快速定量?，F(xiàn)有眾多研究表明，和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白用于AMI診斷具有極高靈敏度和重要陰性排除價值，此外尤其是在并發(fā)心力衰竭的患者中，和肽素水平升高提示較差的預(yù)后和較高的AMI后不良事件風險。盡管和肽素在AMI臨床應(yīng)用很有前景，但目前仍需更大規(guī)模的臨床實驗評估和肽素在日常臨床實踐中的價值。

2.2.1 和肽素判斷早期AMI的臨床價值 2009年Reichlin等［21］報道在487例胸痛患者中，最終確診為AMI的81例患者和肽素水平明顯高于非AMI組，其中ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者和肽素水平明顯高于非ST段抬高性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者和不穩(wěn)定心絞痛患者，和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白T組與單獨肌鈣蛋白T組相比ROC曲線下面積分別是0.97(95%CI:0.95～0.98)和0.86(95%CI:0.80～0.92)(P＜0.001)。和肽素與肌鈣蛋白兩者聯(lián)合應(yīng)用(和肽素＜14 pmol/L+肌鈣蛋白T≤0.01 mg/L)對急性心肌梗死的陰性預(yù)測價值為99.7%、敏感性為98.8%，提示因胸痛就診患者，如和肽素與肌鈣蛋白均正常，幾乎可以排除AMI可能性。2010年Keller等［22］研究進一步證實上述結(jié)果。

目前，血漿和肽素在急性心肌缺血事件的臨床價值仍有一定爭議［23］。一項聯(lián)合血漿和肽素與hscTNT快速排除早期NSTEMI的診斷性研究提示和肽素能夠提供較大附加預(yù)測價值。當設(shè)定hs-cTNT與和肽素濃度均小14 pmol/L為排除標準時，診斷敏感度為97.7%(95%CI:91.9% ～99.7%);陰性預(yù)測價值為99.03%(95%CI:96.6% ～99.9%);診斷特異度:55.9%(95%CI:50.6% ～61.0%);陽性預(yù)測價值:34.4%(95%CI:28.5% ～40.7%)。說明聯(lián)合和肽素、hs-cTNT截斷值比單獨應(yīng)用hs-cTNT除外NSTEMI更有價值，但在時間依賴性的連續(xù)生物學(xué)標志物ROC曲線分析中聯(lián)合應(yīng)用兩項指標并沒有比單獨應(yīng)用hs-cTNT對疾病的診斷提供更大的價值［24］。另一項和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白 I(cardiac troponin I，cTnI)快速診斷 NSTEMI的研究表明［25］:除了肌鈣蛋白I，和肽素亦可以提高NSTEMI早期診斷的準確性，但兩者聯(lián)合應(yīng)用的敏感度卻不足以完全排除 NSTEMI可能性。目前最新的 CHOPIN(Copeptin Helps in the early detection Of Patients with acute myocardial infarction study)研究，囊括2000例急診胸痛患者的多中心大型臨床觀察性研究正在進行中，CHOPIN實驗有可能幫助我們明確明確和肽素在診斷早期AMI中的應(yīng)用價值。

2.2.2 和肽素在AMI合并心力衰竭患者中的應(yīng)用在AMI后導(dǎo)致的心肌重塑研究中，Kelly等［26］發(fā)現(xiàn)和肽素水平與心室重塑、左室容積、左室功能失調(diào)以及心肌梗死后心力衰竭相關(guān)。

和肽素與AMI后心力衰竭患者預(yù)后密切相關(guān)。在AMI導(dǎo)致心力衰竭的LAMP(leicester acute myocardial infarction peptide)研究中，Charpentier等［25］隨訪980例AMI后心力衰竭患者，平均跟蹤調(diào)查342天發(fā)現(xiàn):患者入院時血漿和肽素水平在死亡組和幸存組分別為18.5 pmol/L(0.6～441 pmol/L)和6.5 pmol/L(0.3～267 pnml/L)，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0005)。在隨訪60天內(nèi)死亡或再入院的患者中血漿和肽素水平與NT-proBNP均是獨立危險預(yù)測因子，患者血漿肽素水平進行危險分層，血漿和肽素水平與患者預(yù)后呈現(xiàn)負性相關(guān)，和肽素水平越高，預(yù)后越差。2009年多中心實驗OPTIMAAL(Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan)［27］224 例 AMI患者亞組研究結(jié)果進一步證明:和肽素是預(yù)測AMI后心力衰竭患者發(fā)生不良終點事件的有力生物學(xué)指標。

2.3 和肽素與低鈉血癥 Neuhold等［16］發(fā)現(xiàn)，和肽素是NYHA II～III患者預(yù)后評估的最佳獨立預(yù)測指標，而血清鈉是NYHA IV級患者預(yù)后最佳獨立預(yù)測因子，提示和肽素與血清鈉可能相互影響，但目前沒有相關(guān)研究解釋精氨酸加壓素系統(tǒng)在低鈉血癥中是否被激活以及如何被激活，因此和肽素水平與低鈉血癥的相關(guān)性還存有爭議。

BACH研究顯示，隨訪急性心力衰竭患者90天，低鈉血癥合并有高和肽素水平患者較合并低和肽素患者，90天內(nèi)發(fā)生死亡或再入院的風險顯著增高［28］。和肽素與血清鈉、利納肽聯(lián)合，可顯著增強對急性心力衰竭患者90天內(nèi)不良事件預(yù)測能力。提示和肽素似乎與血清鈉有一定關(guān)聯(lián)。

但Balling等［29］最新的研究得出的結(jié)論相反:和肽素對慢性心力衰竭死亡率的預(yù)測價值不受到血清鈉水平和袢利尿劑的影響，并且和肽素不能預(yù)測心衰患者未來是否會出現(xiàn)低鈉血癥，喻示二者之間的關(guān)聯(lián)可能并不密切。

和其他大多數(shù)生物學(xué)標記物一樣，人體內(nèi)和肽素濃度水平變化也受多種因素影響:①性別對和肽素水平的影響。現(xiàn)有研究表明男性體內(nèi)和肽素濃度較女性稍高［10，12］;②和肽素的代謝主要通過腎臟排泄，和肽素水平與腎臟腎小球濾過率功能密切相關(guān)［11］;③疾病誘發(fā)激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)錯綜復(fù)雜，雖然AVP與和肽素主要分泌于下丘腦垂體后葉區(qū)，其部位處于下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)上游，但仍會受到皮質(zhì)類固醇激素的負性影響。在和肽素作為臨床生物學(xué)標志物的應(yīng)用中我們需要考慮到上述情況對診斷及預(yù)后判斷的影響［30］。

3 結(jié)語

綜上所述，在心血管系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用中，和肽素能為心力衰竭患者提供風險評估，進行危險分層，在預(yù)后估計方面的價值是現(xiàn)在研究的熱點，但其臨床應(yīng)用仍有待進一步大型研究證實其有效性。針對AMI患者的診斷與鑒別，和肽素濃度水平在其反應(yīng)時間上具有一定的優(yōu)勢，但目前我們需要進一步深入研究以確定理想的截定值水平用以臨床判定，或許它能成為排除急性心肌缺血性疾病理想的生物學(xué)指標。也許它與現(xiàn)有常用臨床生物學(xué)標志物如NT-proBNP、hs-cTNT的聯(lián)合應(yīng)用建立多種生物學(xué)標志物的危險評分標準對疾病的預(yù)期會具有更大的價值。

［1］Hupf H，Grimm D，Schunkert H，et al.Evidence for a vasopressin system in the rat heart［J］.Circ Res，1999，84(3):365-370.

［2］李春盛，田茹敏，齊平，等.急性心肌梗死患者血漿內(nèi)阿片肽和精氨酸加壓素含量及其臨床意義［J］.中國危重病急救醫(yī)學(xué)，1996，8(5):287-289.

［3］Friedmann AS，Mallot KA，North WG，et al.Products of vasopressin gene expression in small-cell carcinoma of the lung［J］.Br J Cancer，1994，69:260-263.

［4］Land H，Schutz G，Schmale H，et al.Nucleotide sequence of cloned cDNA encoding bovine arginine vasopressin-neurophysin II precursor［J］.Nature 1982，295(5847):299-303.

［5］Struck J，Morgenthaler NG，Bergmann A.Copeptin，a stable peptide derived from the vasopressin precursor，is elevated in serum of sepsis patients［J］.Peptides 2005，26(12):2500-2504.

［6］Verbalis JG.Vasopressin V2 receptor antagonists［J］.J Mol Endocrinol，2002，29:1-9.

［7］Lolait SJ，O＇Carroll AM，Mahan LC，et al.Extrapituitary expression of the rat V1b vasopressin receptor gene［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1995，92:6783-6787.

［8］Nielsen S，Kwon TH，Christensen BM，et al.Physiology and pathophysiology of renal aquaporins［J］.J Am Soc Nephrol，1999，10:647-663.

［9］Barat C，Simpson L，Breslow E，et al.Properties of human vasopressin precursor constructs:inefficient monomer folding in the absence of copeptin as a potential contributor to diabetes insipidus［J］.Biochemistry，2004，43(25):8191-8203.

［10］肖洋，張志剛，柴三葆，等.多種疾病患者血漿 copeptin測定［J］.放射免疫學(xué)雜志，2008，21(2):97-100.

［11］Bhandari SS，Loke I，Davies JE，et al.Gender and renal function influence plasma levels of copeptin in healthy individuals［J］.Clin Sci(Lond)，2009，116:257-263.

［12］Morgenthaler NG，Struck J，Bergmann A，et al.Assay for the measurement of copeptin-a stable peptide derived from the precursor of vasopressin［J］.Clin Chem，2006，52(1):112-119.

［13］Stoiser B，Mortl D，Hülsmann M，et al.Copeptin，a fragment of the vasopressin precursor，as a novel predictor of outcome in heart failure［J］.Eur J Clin Invest，2006，36(11):771-778.

［14］Gegenhuber A，Struck J，Dieplinger B，et al.Comparative evaluation of Btype natriuretic peptide.Mid-regional pro-A-type natriuretic peptide.Mid-regional pro-adrenomedullin and copeptin to predict 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure［J］.J Card Fail，2007，13(1):42-49.

［15］Khan SQ，Dhillon OS，Quinn PA，et al.C-terminal provasopressin(copeptin)as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction:Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide(LAMP)study［J］.Circulation，2007，115(16):2103-2110.

［16］Neuhold S，Huelsmann M，Strunk G.Comparison of copeptin，B-type natriuretic peptide，and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure:prediction o f death at different stages of the disease［J］.Am CollC ardiol，2008，52(4):266-272.

［17］Tentzeris I，Jarai R，F(xiàn)arhan S，et al.Complementary role of copeptin and high-sensitivity troponin in predicting outcome in patients with stable chronic heart failure［J］.Eur J Heart Fail 2011，13(7):726-733.

［18］Silva Marques J，Luz-Rodrigues H，David C，et al.Biomarkers of functional class in systolic heart failure:The relevance of copeptin［J］.Rev Port Cardiol，2012，(12):196.

［19］Peacock WF，Nowak R，Christenson R，et al.Short-term mortality risk in emergency department acute heart failure［J］.Acad Emerg Med，2011，18(9):947-958.

［20］Alehagen U，Dahlstrom U，Rehfeld JF，et al.Association of copeptin and N-terminal proBNP concentrations with risk of cardiovascular death in older patients with symptoms of heart failure［J］.JAMA 2011，305(20):2088-2095.

［21］Reichlin T，Hochholzer W，Stelzig C，et al.Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol，2009，54(1):60-68.

［22］Keller T，Tzikas S，Zeller T，et al.Copeptin improves early diagnosis of acute myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol 2010，55(19):2096-2106.

［23］Jaffe AS，Apple FS.High-sensitivity cardiac troponin:hype，help，and reality［J］.Clin Chem，2010，56(3):342-344.

［24］Giannitsis E，Kehayova T，Vafaie M，et al.Combined testing of highsensitivity troponin T and copeptin on presentation at prespecified cutoffs improves rapid rule-out of non-ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Clin Chem，2011，57(10):1452-1455.

［25］Charpentier S，Maupas-Schwalm F，Cournot M，et al.Combination of copeptin and troponin assays to rapidly rule out non-ST elevation myocardial infarction in the emergency department［J］.Acad Emerg Med，2012，19(5):517-24.

［26］Kelly D，Squire IB，Khan SQ，et al.C-terminal provasopressin(copeptin)is associated with left ventricular dysfunction，remodeling，and clinical heart failure in survivors of myocardial infarction［J］.J Card Fail，2008，14(9):739-745.

［27］Voors AA，von Haehling S，Anker SD，et al.C-terminal provasopressin(copeptin)is a strong prognostic marker in patients with heart failure after an acute myocardial infarction:results from the OPTIMAAL study［J］.Eur Heart J，2009，30(10):1187-1194.

［28］Maisel A，Xue Y，Shah K，et al.Increased 90-Day mortality in acute heart failure patients with elevated copeptin:secondary results from the Biomarkers in Acute Heart Failure(BACH)Study［J］.Circ Heart Fail，2011，4(5):613-620.

［29］Balling L，Kistorp C，Schou M，et al.Plasma copeptin levels and prediction of outcome in heart failure outpatients:relation to hyponatremia and loop diuretic doses［J］.J Card Fail，2012，18(5):351-358.

［30］de Kruif MD，Lemaire LC，Giebelen IA，et al.The influence of corticosteroids on the release of novel biomarkers in human endotoxemia［J］.Intensive Care Med，2008，34(3):518-522.