趙建華 田小軍 劉艷霞 袁 彬 翟鍇華 王超偉 張黎軍 李 青 吉四輩

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 衛(wèi)輝 453100

本研究測定高血壓性腦出血患者靜脈血、顱內(nèi)血腫及腦脊液中TNF－α的動態(tài)變化，分析其在腦出血發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中的關(guān)系，并探討其臨床意義。

1 對象與方法

1．1 一般資料 2008－12—2012－09住院的腦出血患者67例，男36例，女31例；年齡35～68歲，平均（61．19±4．97）歲；病程8h內(nèi)，平均（5±0．31）h。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合第4屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)頭顱CT證實(shí)；（3）血腫量根據(jù)CT掃描后分層計算，出血量24～60（39．25±3．42）mL；（4）均為首次出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦動脈瘤或血管畸形破裂出血者；（2）外傷性血腫；（3）腦腫瘤卒中或其他部位腫瘤；（4）各種原因?qū)е鲁?、凝血機(jī)制異常者；（5）甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、近1周有細(xì)菌或病毒感染者；（6）腦疝晚期（雙側(cè)瞳孔散大、生命體征不穩(wěn)定）者。

按照腦出血臨床路徑，根據(jù)患者病情結(jié)合家屬意愿選擇鉆顱微創(chuàng)顱內(nèi)血腫碎吸術(shù)（微創(chuàng)術(shù)）或內(nèi)科保守治療，分為微創(chuàng)術(shù)組（32例）和內(nèi)科治療組（35例），2組在性別、年齡、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、心率、體溫、呼吸頻率、血膽固醇、同型半胱氨酸、血糖、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白含量、凝血酶原時間、纖維蛋白原、D－二聚體、出血量及NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。正常對照組：醫(yī)院健康體檢者75例，男39例，女36例；年齡35～70歲，平均（59．32±5．17）歲。3組受試者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

表1 2組一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對比 （±s）

表1 2組一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對比 （±s）

項(xiàng)目 微創(chuàng)術(shù)組 內(nèi)科治療組 t值性別（男／女） 17／15 19／16年齡／歲 60．21±3．78 61．96±3．82 －0．935病程（h） 5±0．98 5±1．24 －0．126收縮壓（mmHg） 177±21 173±34 1．690舒張壓（mmHg） 110±13 102±11 1．807心率（次／min） 83±14 85±15 －1．138呼吸（次／min） 19±4 20±5 －0．275體溫（℃） 37．2±0．25 36．9±0．37 0．751體重指數(shù)（kg／m2） 25．8±1．9 26．1±2．3 －0．314白細(xì)胞計數(shù)（×109／L） 8．9±2．8 9．2±2．3 －0．552血紅蛋白（g／L） 134．2±12．7 132．5±19．5 0．387隨機(jī)血糖（mmol／L） 9．7±2．8 8．9±3．4 0．853血膽固醇（mmol／L） 4．92±1．8 5．07±1．5 －0．329同型半胱氨酸（μmol／L） 13．6±4．5 12．9±3．9 0．769凝血酶原時間（s） 14．1±1．8 13．6±2．1 0．631纖維蛋白原（mg／dL） 386±32 391±38 －1．035 D－二聚體（μg／mL） 1．9±0．3 1．3±0．4 0．346出血量（mL） 38．24±3．65 35．87±3．73 1．643 NIHSS評分12．78±0．86 11．71±1．24 0．691

1．2 實(shí)驗(yàn)方法 鉆顱微創(chuàng)治療組在CT引導(dǎo)下三維立體定位，采用發(fā)病后24h內(nèi)在床旁局部麻醉下，選擇YL－1型一次性顱內(nèi)血腫穿刺針，按文獻(xiàn)［1］的方法進(jìn)行鉆顱微創(chuàng)顱內(nèi)血腫碎吸術(shù)治療，并留置引流管沖洗引流，根據(jù)血腫量及病情于7～10d拔除引流管。內(nèi)科治療組按照嚴(yán)格衛(wèi)生部制定腦出血臨床路徑給予脫水、降顱壓、預(yù)防并發(fā)癥等治療。

鉆顱微創(chuàng)治療組于發(fā)病24h、72h、7d、14d抽取肘靜脈血4mL，鉆顱術(shù)后30min、72h、7d、14d行腰椎穿刺留取腦脊液4mL，并于鉆顱術(shù)后30min、72h、7d抽取血腫液4 mL。內(nèi)科治療組患者于發(fā)病后24h、72h、7d、14d采集空腹肘靜脈血4mL，并同期行腰椎穿刺留取腦脊液4mL。健康對照組僅采集1次空腹肘靜脈血4mL，所有標(biāo)本采集后均放專用試管中，室溫下置留1h，1 500r／min離心10min，分離血清，－20℃貯存?zhèn)溆?。TNF－α檢測均采用放射免疫測定，試劑均購自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司。各種操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1．3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有資料經(jīng)SPSS 11．5統(tǒng)計軟件處理，計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，NIHSS評分與其他變量的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析，所有資料符合正態(tài)分布，檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 腦出血患者與正常健康人血清TNF－α水平比較 腦出血患者24h內(nèi)血清 TNF－α水平（167．25±4．37）ng／L，明顯高于健康成年人水平（148．24±3．56）ng／L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝3．94，P＜0．01）。

2．2 2組血清TNF－α水平比較 見表2。

表2 2組血清TNF－α水平比較 （±s，ng／L）

表2 2組血清TNF－α水平比較 （±s，ng／L）

注：＊P＜0．05，＊＊P＞0．05

組別24h 72h 7d 14d微創(chuàng)術(shù)組 165．00±3．49 194．56±2．89 154．21±3．47 142．84±3．83內(nèi)科治療組 169．74±2．55 184．86±2．66 157．83±4．91 149．71±2．61 t 值 －1．09＊＊ 2．47＊ －0．60＊＊ －1．48＊＊

2．3 2組腦脊液TNF－α水平比較 見表3。

表3 2組腦脊液TNF－α水平比較 （±s，ng／L）

表3 2組腦脊液TNF－α水平比較 （±s，ng／L）

注：＊P＞0．05，＊＊ P＜0．01

組別 術(shù)后30min 72h 7d微創(chuàng)術(shù)組279．50±3．46 211．53±4．49 168．06±3．56內(nèi)科治療組 184．34±2．24 198．23±2．69 178．64±2．97 t 值 －3．18＊＊ 2．59＊＊ －2．28＊

2．4 2組NIHSS評分比較 見表4。

表4 2組NIHSS評分比較 （±s）

表4 2組NIHSS評分比較 （±s）

注：＊P＜0．05，＊＊P＞0．05

組別 24h 術(shù)后30min術(shù)后72h 術(shù)后7d 術(shù)后14d微創(chuàng)術(shù)組 12．78±0．86 14．31±1．49 11．41±0．32 9．43±0．166．31±1．56內(nèi)科治療組 11．71±1．24 11．71±0．69 11．89±0．27 9．61±1．27 7．11±1．97 t 值1．78 3．46＊ －1．24＊＊ －1．14＊＊ －1．23＊＊

2．5 癥狀嚴(yán)重程度與血清TNF－α水平相關(guān)性分析 2組腦出血患者各時間點(diǎn)所測血清TNF－α水平與同期NIHSS評分呈顯著正相關(guān)（t＝0．795，P＜0．01）。

2．6 鉆顱微創(chuàng)顱內(nèi)血腫碎吸術(shù)治療組不同時段三種體液中TNF－α比較 在24h、72h、7d及14d血清、血腫液、腦脊液中TNF－α水平在發(fā)病72h均達(dá)到最高峰，并隨病情好轉(zhuǎn)逐漸下降，腦脊液及血腫液中TNF－α水平均高于血清水平。

3 討論

研究表明，急性高血壓性腦出血后往往合并出血灶周圍的腦組織缺血，血腦屏障破壞，繼發(fā)組織損傷和水腫形成并進(jìn)行性加重，類似腦梗死繼發(fā)的缺血性病理生理過程［2］。一些炎癥因子和激素可能參與其中，對疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后起到關(guān)鍵作用。

TNF－α是一種具有廣泛生物學(xué)活性的多肽類細(xì)胞因子，是機(jī)體炎癥與免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。近年來，研究表明TNF－α也可能參與腦出血后的許多病理生理反應(yīng)［3－4］。TNF－α過量表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，從而分解細(xì)胞外基質(zhì)，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜，破壞血腦屏障［5］，進(jìn)而引發(fā)血管源性腦水腫。

報道表明，TNF－α對神經(jīng)的作用是雙向的。一方面，TNF－α具有神經(jīng)保護(hù)作用，TNF－α高親和力受體P55基因敲除小鼠的腦缺血發(fā)生率增加［6］；另一方面，TNF－α結(jié)合蛋白也具有神經(jīng)保護(hù)作用［7］。有學(xué)者認(rèn)為在腦血管事件發(fā)生的早期，TNF－α的高表達(dá)具有神經(jīng)毒性，而在晚期則具有保護(hù)神經(jīng)的作用［8－9］。

本研究中腦出血患者血清TNF－α水平均明顯升高，而且與癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)；隨著病情進(jìn)展，血清TNF－α水平在72h達(dá)到最高峰，并隨著病情穩(wěn)定逐漸降低，而且下降趨勢與臨床癥狀恢復(fù)情況密切相關(guān)，血腫腔中TNF－α水平升高最為明顯，腦脊液其次，血清最低，這些改變提示TNF－α參與了腦出血后神經(jīng)損傷一系列的病理生理過程?？赡軝C(jī)制為［10－11］：（1）激活中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞從血管向神經(jīng)組織移行，并可促使中性粒細(xì)胞釋放大量的活性氧和彈性蛋白酶，對血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞造成直接的損傷，加重腦組織水腫及神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡；（2）使血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管活性物質(zhì)的平衡失調(diào)，并促進(jìn)多種組織因子釋放，促進(jìn)凝血過程及血管舒縮功能紊亂，最終引發(fā)血栓和出血的發(fā)生，加重神經(jīng)損傷；（3）增加興奮性氨基酸、一氧化氮等神經(jīng)毒性物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放。

本研究結(jié)果顯示，腦出血后患者血清及腦脊液、血腫液中TNF－α濃度呈動態(tài)變化過程，7d內(nèi)濃度高于對照組，且腦出血患者不同時期血清TNF－α水平與癥狀嚴(yán)重程度（NIHSS評分）均呈正相關(guān)，提示TNF－α可作為判斷臨床預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。

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