諶南輝

(江西農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，江西 南昌 330045)

1 免疫認(rèn)知的歷史沿革

早期的認(rèn)知，因天花康復(fù)后不再患天花，得名“免疫”。隨后發(fā)現(xiàn)相關(guān)事件不限于病原微生物，如過敏反應(yīng)、移植物排斥、妊娠反應(yīng)、輸血反應(yīng)等。由于這些非傳染性因子，即非經(jīng)典免疫元素導(dǎo)致認(rèn)知的積淀，終于從微生物學(xué)脫穎而出，形成一門新學(xué)，即免疫學(xué)。

事物的潛態(tài)是事物發(fā)生的動(dòng)因，而顯態(tài)是由潛態(tài)所決定的現(xiàn)象反映。人們認(rèn)知常以顯態(tài)的表現(xiàn)去作潛態(tài)的詮釋，即用現(xiàn)象去詮釋和定義潛態(tài)的本質(zhì)。比如認(rèn)為排異是免疫的本質(zhì)，對(duì)于腸道正常菌群不排斥，則用“耐受”來詮釋。排異與耐受都是現(xiàn)象，而現(xiàn)象發(fā)生的真正動(dòng)因(潛態(tài))才是需要探究的。

得天花則為危，一旦康復(fù)則為安，不再患，古人曰:免疫。免疫是現(xiàn)象，事件之因是機(jī)體的化險(xiǎn)為夷、轉(zhuǎn)危為安的生命機(jī)制。

研究顯示，免疫應(yīng)答不僅針對(duì)病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecule patterns，PAMP)外源性成分，也可由自身物質(zhì)所誘導(dǎo)，即自身正常細(xì)胞所發(fā)出的危險(xiǎn)信號(hào)也會(huì)感召機(jī)體的應(yīng)答。人們一直在討論模式。從克隆選擇學(xué)說、SNSD(self－nonsef determination)模式、雙信號(hào)模式、雙信號(hào)模式的延伸－協(xié)同刺激模式、INS模式，到新近的危險(xiǎn)模式(danger model)[1]。從克隆選擇學(xué)說，到SNSD(self－nonsef determination)模式、雙信號(hào)模式、雙信號(hào)模式的延伸－協(xié)同刺激模式、INS模式基本上是基于排異的思維，而新近的危險(xiǎn)模式開始從自己與非己的觀念沖破出來，出現(xiàn)了有意義的內(nèi)容和新的思維。

2 生命信息識(shí)別是保障生命安全的第一要素

細(xì)菌(bacteria)和古細(xì)菌(archaea)有一套防御機(jī)制抵御外來侵入性因子，在成簇的、有規(guī)律間隔的多次重復(fù)短片段(clustered regularly interspaced short palindromic repeat，CRISPR)基礎(chǔ)上建立適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，其效應(yīng)酶蛋白Cas9清除外源DNA片段。該系統(tǒng)將外源病毒或質(zhì)粒DNA短片段“集中”到細(xì)胞基因組特定區(qū)域上，將外源DNA作為一種記憶儲(chǔ)存起來。這段DNA轉(zhuǎn)錄生成CRISPR前體RNA，前體RNA生成后被切割成一段一段的重復(fù)RNA片段，這些小RNA分子即成熟CRISPR RNA(crRNA)。crRNA招募CRISPR相關(guān)蛋白與被細(xì)胞記住的外源入侵DNA或mRNA片段結(jié)合，將它們徹底摧毀。病毒再次入侵時(shí)，細(xì)菌編碼的Cas9因子發(fā)揮作用，消滅來犯病毒[2]。Cas9蛋白與crRNA和tracrRNA協(xié)同識(shí)別外來DNA分子，與之結(jié)合將其降解，該機(jī)制具有記憶性。生命為了自身的生存，如細(xì)菌那樣，必須識(shí)別感知外來遺傳信息物質(zhì)，并以一種有效機(jī)制將其消除。高等生物存在更為豐富多彩的識(shí)別裝置，TCR識(shí)別細(xì)胞內(nèi)傳遞的危險(xiǎn)信號(hào);BCR、Ig感知體液環(huán)境中的危險(xiǎn)信號(hào)。模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)識(shí)別外源病原微生物，然后將其清除。生命信息識(shí)別針對(duì)危險(xiǎn)因素而存在，它是生物歷史演化的結(jié)果，對(duì)每一個(gè)生命個(gè)體來說，是保障生命安全存在的第一要素。

3 生命信息中危險(xiǎn)因素的屬性與種類

所謂危險(xiǎn)因素一定是與生命相關(guān)聯(lián)的物質(zhì)，它具有生命信息屬性和生命安全性屬性。它可以是遺傳信息本身，如DNA、RNA，或者是遺傳信息產(chǎn)物，如蛋白質(zhì)、肽，或者是遺傳信息產(chǎn)物指導(dǎo)下的合成產(chǎn)物及修飾產(chǎn)物，如細(xì)菌的肽聚糖、脂多糖以及脂蛋白、糖蛋白等。一個(gè)物質(zhì)之所以能觸發(fā)生命機(jī)體信息安全控制系統(tǒng)，這個(gè)物質(zhì)必定需要具有上述兩個(gè)屬性，缺一不可。例如半抗原沒有免疫原性，是因?yàn)榘肟乖蛘呷狈ι畔傩浴⒒蛘呷狈ι踩詫傩?，即不具備?duì)機(jī)體的危險(xiǎn)性。正常菌群雖然具有生命信息屬性，但是缺乏生命安全性屬性，常規(guī)情況下不具有對(duì)宿主的危險(xiǎn)性屬性，故不會(huì)引起應(yīng)答反應(yīng)。

危險(xiǎn)因素分為外源性和內(nèi)源性。前者來源于病毒、細(xì)菌、寄生蟲。移植物、血型及變應(yīng)原等也屬于外源性。后者有HSPs、線粒體、透明質(zhì)酸寡糖、硫酸乙酰肝素多糖片段、纖維蛋白原、纖連蛋白III型重復(fù)外結(jié)構(gòu)A、膜表面活性蛋白A、β防御素、高遷移率蛋白組1(HMGB1)等[3]。

4 生命信息識(shí)別感應(yīng)器的形成是保障生命安全控制的硬件基礎(chǔ)

4.1 生命信息識(shí)別感應(yīng)器的形成

生命信息識(shí)別感應(yīng)器的形成有“固有”和“適應(yīng)”兩種。前者有Toll樣受體家族、病毒RNA識(shí)別受體家族、DNA識(shí)別受體家族、NOD樣受體、C型凝集素受體家族、清道夫受體、甲酸基多肽受體、補(bǔ)體受體等。這些識(shí)別感應(yīng)器的形成，可以理解為生物在對(duì)生命信息博弈進(jìn)化中演變產(chǎn)生，是生命歷史性的積淀產(chǎn)物，對(duì)于一個(gè)個(gè)體來說，是由“父母”所賜，所以認(rèn)為是固有的。從歷史的長(zhǎng)河來看，是物種在億萬年歷史的長(zhǎng)河中，由物種本身適應(yīng)環(huán)境信息的變化，世代適應(yīng)積淀，世代通過遺傳信息“博弈”的記憶而“固定”下來。后者有TCR、BCR/Ig。TCR的產(chǎn)生，由胸腺T細(xì)胞通過雙陰性、雙陽性和單陽性階段，即通過一系列的基因重排和選擇，其過程發(fā)生在胸腺。研究證實(shí)TCR存在受體編輯現(xiàn)象[4]。BCR有著與TCR相類似的過程，這些過程發(fā)生在骨髓或法氏囊及囊樣組織。BCR更重要的是體細(xì)胞高頻突變，其過程發(fā)生在如脾臟、淋巴結(jié)的器官組織中。論“適應(yīng)”，比如受體編輯，體細(xì)胞高頻突變，是個(gè)體對(duì)環(huán)境生命信息的一種適應(yīng)性應(yīng)答，但是發(fā)生在胸腺或者骨髓、法氏囊的過程卻與外界環(huán)境信息毫無直接關(guān)聯(lián)，可以說，也是由“父母”所賜，本應(yīng)認(rèn)作“固有”。

4.2 生命信息識(shí)別感應(yīng)器的種類與特性

4.2.1 PRR PRR識(shí)別PAMP，包括細(xì)菌脂多糖、脂蛋白、肽聚糖、鞭毛蛋白、非甲基化CpG DNA、病毒雙鏈RNA、真菌細(xì)胞壁等。PRR識(shí)別PAMP后引發(fā)受體配體反應(yīng)，然后向細(xì)胞內(nèi)傳遞微生物感染信號(hào)，激發(fā)機(jī)體的應(yīng)答，從而將病原微生物清除。根據(jù)PRR存在的形式可分為膜型、分泌型和胞質(zhì)型3種形式。膜型，包括TLR家族中多數(shù)成員，甘露糖受體(MR)和清道夫受體(SR);分泌型，包括甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)等;胞質(zhì)型，包括TLR家族中TLR3、TLR7/TLR8和TLR9，以及NLR家族中所有的成員。

4.2.2 識(shí)別感應(yīng)器總體歸納 由存在的方式，如體液型的有C3b、Ig、凝集素等;細(xì)胞膜表面存在的有:BCR、TCR、TLR1/2/4/5/6以及C型凝集素受體家族、清道夫受體、整合素;細(xì)胞器存在的有:識(shí)別 DNA 受體家族(DAI、AIM2)、識(shí)別肽聚糖受體家族(NLRs);在內(nèi)體及溶酶體中的有:TLR3、7、8、9 及識(shí)別RNA受體家族RLRs、PKR等。

感應(yīng)器識(shí)別信息后被激活的定為陽性識(shí)別，受到抑制的則為陰性識(shí)別。陽性識(shí)別又分為信息經(jīng)分解分析后再進(jìn)行識(shí)別以及信息無需經(jīng)過分解就能直接進(jìn)行識(shí)別的2種情況。總體情況歸納總結(jié)如圖1。

TCR識(shí)別的命題，一直受到關(guān)注。MHC分子給T細(xì)胞提供的是一個(gè)短肽，為線性多肽。人們會(huì)聯(lián)想BCR識(shí)別模式，會(huì)從抗原與抗體的關(guān)系推測(cè)TCR與MHC－多肽的關(guān)系。抗原抗體的結(jié)合是以空間構(gòu)象互補(bǔ)關(guān)系所決定。從線性多肽出發(fā)，其應(yīng)視為一段密碼符號(hào)，在本質(zhì)上是遺傳信息的線性符號(hào)，由此可見，TCR本質(zhì)上是識(shí)別一個(gè)遺傳信息(密碼)，而不是與BCR一樣純粹識(shí)別一個(gè)空間構(gòu)象。MHC分子代表自身遺傳信息產(chǎn)物，由自身遺傳信息產(chǎn)物MHC分子給予T細(xì)胞，即給予TCR提呈一個(gè)外源多肽遺傳信息，其傳遞的模式如圖2所示。

圖1 生命信息安全控制識(shí)別感受器的方式、種類與定位Fig.1 The mode，category and range of identification sensors of life information security control

由圖2可以說明MHC限制現(xiàn)象，即TCR只能接受來自自身遺傳信息提供給予的外源遺傳信息，換句話說，非自身遺傳信息遞給的情況下，是不能接受任何一種信息的。K Christopher Garcia等[5]研究，認(rèn)為TCR與MHC之間的結(jié)合存在遺傳特異性，并提出了密碼子假說(codon hypothesis)。從TCR結(jié)合過程可見[6]，常規(guī) αβTCR 采用斜線對(duì)接模式，結(jié)合MHC分子的部位覆蓋整個(gè)凹槽，其CDR環(huán)是可塑性的，采用誘導(dǎo)契合型結(jié)合方式，其CDR環(huán)在結(jié)合前后會(huì)有大的構(gòu)象變化。研究表明，TCR對(duì)pMHC識(shí)別主要集中于多肽的中部。據(jù)此能夠說明，BCR與TCR識(shí)別方式有著本質(zhì)不同，前者是剛性構(gòu)象式識(shí)別，比喻為鎖鑰式識(shí)別，屬性為空間構(gòu)象信息;后者是柔性線性式識(shí)別，比喻為印章式識(shí)別，即印章邊框比作MHC，印章中的文形比作短肽信息，其屬性為遺傳密碼信息。前者需要通過體細(xì)胞高頻突變，從而選擇親和性高的克隆用以嚴(yán)密調(diào)整空間構(gòu)象，以利更精細(xì)地適合抗原的構(gòu)象;后者不需要體細(xì)胞高頻突變這個(gè)環(huán)節(jié)，因?yàn)門CR識(shí)別的是一段遺傳信息的“文字密碼”，因此不需要特地調(diào)整構(gòu)象。誠(chéng)然，遺傳信息的感知同樣離不開構(gòu)象信息傳遞的方式，比喻為印章，同樣存在構(gòu)象的情景，但它不是剛性，它具有一定彈性和柔性。

圖2 MHC－多肽與TCR之間的作用機(jī)制Fig.2 The action mechanism between MHC－polypeptide and TCR

5 生命信息感知與處理過程是保障生命安全控制不可或缺的事件

生命信息感知與處理過程發(fā)端于由識(shí)別到感知，由分析到傳遞，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞的活化、分化、增殖，并產(chǎn)生效應(yīng)。

APCs通過其所攜帶的識(shí)別感應(yīng)器感知內(nèi)源性或外源性危險(xiǎn)信號(hào)，由此APCs被激活。激活后經(jīng)由溶酶體酶分析方式或蛋白酶體分析方式對(duì)信息進(jìn)行分析加工，并將加工好的遺傳信息通過MHC分子－短肽的形式傳遞給T細(xì)胞，其結(jié)果在APCs與T細(xì)胞接觸之間形成“免疫突觸”，即信息簇集的方式進(jìn)行信息傳遞，其分子表現(xiàn)形式為MHC－短肽－TCR，同時(shí)由共刺激作用以及細(xì)胞因子給T細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，從而激活T細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，這樣T細(xì)胞被激活成為細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)或輔助性T細(xì)胞(Th)。如上過程概括為，由信息的識(shí)別導(dǎo)致信號(hào)的產(chǎn)生，信息分子傳遞、轉(zhuǎn)化生成信號(hào)分子，T細(xì)胞一方面識(shí)別并接受由APCs傳遞的遺傳信息，同時(shí)接受共刺激和細(xì)胞因子的信號(hào)，在這里TCR是信息受體，更確切地說，是遺傳信息的受體，除此之外的屬于信號(hào)受體，誠(chéng)然信號(hào)是信息的載體[7]。

“免疫記憶”是生命信息安全控制中的重要事件。所謂“免疫記憶”，在本質(zhì)上是對(duì)遺傳信息的記憶，離開了遺傳信息的識(shí)別與分析就不存在“免疫記憶”。對(duì)于B細(xì)胞來說，B細(xì)胞所表現(xiàn)出來的記憶，只有在T細(xì)胞的輔助下才能發(fā)生，也就是說，只有當(dāng)T細(xì)胞產(chǎn)生了對(duì)遺傳信息記憶的條件下，才有B細(xì)胞對(duì)構(gòu)象信息的記憶。通常所說的，胸腺依賴性抗原具有記憶性，而非胸腺依賴性抗原沒有記憶性，就是這個(gè)道理。

NK細(xì)胞對(duì)信息的分析與識(shí)別感受機(jī)制取決于抑制性信號(hào)與活化性信號(hào)之間的平衡狀態(tài)，NK細(xì)胞表面抑制性受體感受靶細(xì)胞表面MHC I類分子后，傳導(dǎo)抑制性信號(hào)，從而抑制NK細(xì)胞的活化，靶細(xì)胞免受攻擊。一旦活化性信號(hào)強(qiáng)勢(shì)抑制性信號(hào)，導(dǎo)致誘導(dǎo)NK細(xì)胞的活化。這樣NK細(xì)胞是對(duì)信息分析識(shí)別的權(quán)衡確定其抑制或活化狀態(tài)，由此保障其以最大限能力來區(qū)分正常細(xì)胞和異常細(xì)胞，從而確定是否對(duì)靶細(xì)胞行使“killing”效應(yīng)。

6 生命信息安全策略行為取決于對(duì)生命信息識(shí)別分析處理的結(jié)果

概括地說，信息、信號(hào)間的相互作用與相互制約決定細(xì)胞的命運(yùn)和效應(yīng)功能。信息與信號(hào)的有無、多寡影響應(yīng)答行為策略的結(jié)局。

初始T細(xì)胞(naive T cells)富集于脾臟、淋巴結(jié)，經(jīng)由血液循環(huán)和淋巴循環(huán)行使監(jiān)視功能。一旦機(jī)體遭遇危險(xiǎn)因子，非成熟DC通過 PRR識(shí)別感受PAMP，在感染部位發(fā)揮吞噬作用，并遷移至淋巴結(jié)，通過MHC分子提呈短肽，為T細(xì)胞提供遺傳信息，表達(dá)共刺激分子，如CD40、CD80和CD86，分別與T細(xì)胞之CD154、CD28和CD152相互作用，為T細(xì)胞活化提供信號(hào)，并產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，為T細(xì)胞提供信號(hào)，通過上述信息、信號(hào)作用于T細(xì)胞，即與CD4+T細(xì)胞或CD8+T細(xì)胞相互作用，共同作用決定T細(xì)胞的分化和功能。

圖3 生命信息安全控制中Th1/Th2的平衡與失控Fig.3 The balance and imbalance of Th1/Th2 in life information security control

當(dāng)缺乏TCR遺傳信息，T細(xì)胞將不會(huì)反應(yīng);只有TCR遺傳信息而缺乏共刺激信號(hào)，T細(xì)胞將進(jìn)入無能狀態(tài)(anergy)、耐受甚至凋亡[8]。由于DC呈遞短肽(遺傳信息)的濃度以及表達(dá)共刺激分子和分泌細(xì)胞因子的不同，決定著T細(xì)胞爾后的命運(yùn)結(jié)果，這樣初始CD4+T細(xì)胞就可能分化成不同的輔助性T細(xì)胞，即Th1、Th2、Th17和Threg細(xì)胞。不同的Th有著相異的生命功能，從而發(fā)揮不同的效應(yīng)，形成不同的應(yīng)答結(jié)局。Th1負(fù)責(zé)輔助“細(xì)胞免疫”方面的效應(yīng)，Th2負(fù)責(zé)輔助“體液免疫”方面的效應(yīng)。由圖3可見[9]，不同的細(xì)胞因子作為信號(hào)所產(chǎn)生的作用效應(yīng)決定Th細(xì)胞的不同取向和功能。

表1 TCR－肽－MHC相互作用改變促使CD4+T細(xì)胞變型轉(zhuǎn)變Tab.1 The inter－action in TCR－peptide－MHC induce transformation of the T cell CD4+

由表1可見[10]，TCR配體上肽成分序列的改變，這種序列的改變將決定Th1和Th2細(xì)胞性質(zhì)的改變。其機(jī)制是對(duì)MHC II類分子具有高親和力的短肽，能誘導(dǎo)細(xì)胞向Th1細(xì)胞亞類轉(zhuǎn)變，而改變的肽配體(altered peptide ligand，APL)將改變應(yīng)答發(fā)生的方向。研究表明，TCR－肽－MHC三者間的相互作用不僅控制功能性應(yīng)答的幅度，而且決定應(yīng)答發(fā)生的方向。

7 生命信息安全控制行為過程

NK細(xì)胞在殺傷靶細(xì)胞過程，通過穿孔素和粒酶系統(tǒng)介導(dǎo)靶細(xì)胞壞死及膜TNF家族分子介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。前者需要NK細(xì)胞識(shí)別受體與靶細(xì)胞直接接觸方可實(shí)現(xiàn)，后者則不需要。NK細(xì)胞抗腫瘤，通過“內(nèi)識(shí)別”，如NCRs、NKG2D等直接識(shí)別惡性轉(zhuǎn)化的癌細(xì)胞并被活化，也可能由輔助細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、DC的作用下被活化。后者通過PRR，如TLR2、RIG－1、TLR7等進(jìn)行識(shí)別，通過分泌多種細(xì)胞因子或直接接觸將信號(hào)傳遞到NK細(xì)胞，使NK細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用及分泌炎性細(xì)胞因子功能。

CTL也是通過穿孔素和粒酶系統(tǒng)介導(dǎo)靶細(xì)胞程序性壞死，并通過其FasL與受感染細(xì)胞上的Fas相互作用，以這樣兩種機(jī)制導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。受病毒感染的細(xì)胞將病毒蛋白的肽經(jīng)蛋白酶體分析方式，由MHC I類分子呈遞信息到細(xì)胞表面，這樣該細(xì)胞便成為CTL殺傷的靶，CTL表達(dá)與MHC I類的非多態(tài)區(qū)結(jié)合的CD8，以限制CTL只識(shí)別在MHC I類分子中呈遞肽的細(xì)胞，以穩(wěn)定TCR與MHC－肽的相互作用。另外表面共刺激分子與黏附分子，如LFA－1對(duì)CTL與靶細(xì)胞的相互作用和對(duì)激活其細(xì)胞毒機(jī)理發(fā)揮重要作用?；罨襟E還誘導(dǎo)CTL的FasL表達(dá)。CTL含有大量溶解細(xì)胞的顆粒，其內(nèi)含有蛋白酶、粒酶A、粒酶B和穿孔素。顆粒向靶細(xì)胞接觸點(diǎn)附近的膜移動(dòng)。在與膜融合時(shí)，顆粒釋放穿孔素，穿孔素聚合在靶細(xì)胞的膜中，造成允許蛋白酶進(jìn)入的孔。由于酶裂解作用，其產(chǎn)物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

8 生命信息安全控制錯(cuò)位、缺失、偏離及其危害

由圖3可見，當(dāng)Th1及Th2過度偏離時(shí)有可能引發(fā)“免疫性疾病”，如Th1型的有肝損傷、糖尿病、移植物抗宿主反應(yīng)。Th2型的有呼吸道過敏反應(yīng)、特應(yīng)性皮膚炎。也就是說，當(dāng)Th1/Th2平衡的失控將導(dǎo)致系統(tǒng)的紊亂，發(fā)生對(duì)機(jī)體安全的危害。

MHC II類分子缺陷又稱裸淋巴細(xì)胞綜合癥(bare lymphocyte syndrome，BLS)，以MHC II類分子表達(dá)缺失為特征。由于MHC II類分子缺陷導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞不能呈遞肽，患者細(xì)胞免疫和體液免疫出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，臨床表現(xiàn)為許多機(jī)會(huì)性致病菌感染[4]。

IL－2如圖3所示，對(duì)Th細(xì)胞的分化發(fā)揮重要作用，也能對(duì)B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生重要作用，是因?yàn)檫@些細(xì)胞表面存在IL－2的受體。IL－2受體由三個(gè)亞基，即α、β、γ鏈組成。γ鏈基因位于X染色體上，由于γ鏈基因發(fā)生變異，導(dǎo)致γ鏈功能異常。研究表明，γ鏈功能異常是引起X－連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(X－linked severe combined immune deficiency，XSCID)的原因[11]。XSCID患者體液免疫和細(xì)胞免疫都缺陷，其外周血T細(xì)胞顯著減少或缺失。胸腺幾乎不見發(fā)育，T細(xì)胞早期分化異常。B細(xì)胞表面只表達(dá)IgM，其它類別未發(fā)現(xiàn)。這一點(diǎn)是由于B細(xì)胞的類別轉(zhuǎn)換過程中缺失T細(xì)胞提供的必需信號(hào)的緣故。γ鏈屬于細(xì)胞因子受體，持續(xù)表達(dá)在T細(xì)胞，B細(xì)胞，NK細(xì)胞，髓樣細(xì)胞和成紅細(xì)胞上。γ鏈與IL－2受體α鏈和β鏈共同組成高親和力IL－2受體，參與IL－2的功能。酪氨酸激酶Jak－3主要功能是傳導(dǎo)γ鏈的信號(hào)，Jak－3缺陷導(dǎo)致的表型與XLSCID相同。γ鏈蛋白細(xì)胞外功能區(qū)單個(gè)氨基酸置換，阻斷了T細(xì)胞和NK細(xì)胞的分化。臨床表現(xiàn)為口腔念珠菌病，紅斑，持續(xù)性腹瀉，呼吸道合胞病毒、副流感病毒3、腺病毒、卡氏肺囊蟲感染以及革蘭陰性菌敗血癥。

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