趙開順 徐惠明 屠春林

隨著我國進(jìn)入老齡化社會，老年人口逐漸增多，老年肺結(jié)核患病率也明顯升高［1］，老年人常有多種慢性疾病，影響肺結(jié)核的治療，如何根據(jù)老年患者的具體情況，選擇個體化的治療方案，提高治愈率，減少肝功能損害，是抗結(jié)核治療中需要解決的問題。上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院肺科2005年1月至2011年5月期間共收治75例老年肺結(jié)核患者，筆者現(xiàn)根據(jù)治療方案的差異，將患者分為4個組，比較各組患者治療結(jié)果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，以分析對患者采取個體化治療的效果。

資料和方法

一、一般資料

2005年1月至2011年5月期間上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院肺科的75例初治老年肺結(jié)核患者中，男45例，女30例，年齡69～84歲，平均（75±4．8）歲，年齡≥80歲組18例，其中男8例，女10例，70～歲組48例，其中男33例，女15例，60～歲組9例，其中男4例，女5例。患者臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯痰56例，發(fā)熱10例，盜汗12例，咯血6例，胸悶氣促8例，體質(zhì)量指數(shù)＜18．5、白蛋白＜35g／L 23例［體質(zhì)量指數(shù)＝體質(zhì)量（kg）／身高（m）2］。

二、一般檢查及實驗室檢查

入院常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能、乙型肝炎（簡稱“乙肝”）病毒標(biāo)志五項（表面抗原和表面抗體、e抗原和e抗體、核心抗原和核心抗體）、丙型肝炎病毒抗體、梅毒、HIV抗體、X線胸片及胸部CT、視野、視力檢查。發(fā)現(xiàn)合并慢性阻塞性肺疾病32例，冠心病20例，高血壓16例，糖尿病25例（含糖尿病視網(wǎng)膜病變9例，其中8例為視力減退，1例視野缺損）。發(fā)現(xiàn)乙肝患者7例（表面抗原陽性，伴或不伴HBV DNA陽性，但具有肝功能指標(biāo)，或提示肝臟形態(tài)或結(jié)構(gòu)異常），其中1例乙肝患者伴肝功能損害。其他原因（如心衰）所致肝功能損害3例。并發(fā)呼吸衰竭8例，支氣管擴(kuò)張4例。

患者抗結(jié)核治療前和治療后2個月末、5個月末、6個月末和8個月末均行3次痰濃縮涂片抗酸染色及2次痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)（培養(yǎng)方法為改良羅氏培養(yǎng)法）。痰涂片抗酸桿菌陽性29例，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性34例，其中包括支氣管肺泡灌洗液陽性3例，痰菌陽性率45．33%（34／75），痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性41例。X線胸片及胸部CT表現(xiàn)為單側(cè)病變34例，雙側(cè)病變41例，病變多發(fā)于上葉尖后段及下葉背段，形態(tài)上以滲出或增殖為主，其中7例有空洞形成。PPD試驗陽性［2］24例，其中強(qiáng)陽性4例，陰性51例，血紅細(xì)胞沉降率升高53例（正常值0～15mm／1h）。

三、治療方案及療效判定

根據(jù)患者的生理狀況和耐受情況，選擇正規(guī)抗結(jié)核藥物治療。INH（5～8mg／kg）、RFP（8～10mg／kg）、EMB（15～20mg／kg）、PZA（20～30mg／kg）、Lfx（300～400mg），均1次／d服用；Rft根據(jù)體質(zhì)量情況服用［體質(zhì)量≤50kg者，450mg／次，2次／周；體質(zhì)量≥50kg者，600mg／次，2次／周］。

針對患者的具體情況，選擇不同的抗結(jié)核治療方案，共分為4個組：（1）Ⅰ組：對于既往身體健康，肝腎功能正常的11例患者采用標(biāo)準(zhǔn)的2HRZE／4HR抗結(jié)核方案。（2）Ⅱ組：有基礎(chǔ)疾病，病灶散在分布一側(cè)或二側(cè)肺，但未達(dá)到一側(cè)全肺的容積，無空洞的42例患者（包括有糖尿病但無視網(wǎng)膜病變），采用9HR（Rft）E方案。（3）Ⅲ組：有基礎(chǔ)疾病，病灶范圍較廣，散在分布一側(cè)或二側(cè)肺，達(dá)到或超過一側(cè)全肺的容積；或有空洞，但未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的13例患者，給予9HR（Rft）ELfx方案。（4）Ⅳ組：對糖尿病繼發(fā)視網(wǎng)膜病變的9例患者，采用9HR（Rft）Lfx方案。7例乙肝患者和入院前出現(xiàn)肝功能損害經(jīng)保肝治療后恢復(fù)正常的3例患者以Rft代替RFP，采用9HR（Rft）E方案入第Ⅱ組?？菇Y(jié)核治療第1個月采取住院觀察，其后療程患者在家治療，采取家人督導(dǎo)服藥、社區(qū)醫(yī)師定期隨訪模式，保證患者按醫(yī)囑規(guī)則用藥。

療效判定：（1）治愈：癥狀緩解，痰抗酸桿菌轉(zhuǎn)陰，肺部病灶明顯縮小或減少，并穩(wěn)定3個月以上，空洞閉合；（2）有效：癥狀減輕或緩解，肺部病灶縮小或減少，空洞縮小，痰抗酸桿菌量減少或轉(zhuǎn)陰，符合兩項中任意一項均為有效；（3）無效：癥狀無改善，痰抗酸桿菌量無變化，肺部病灶或空洞無變化；（4）惡化：癥狀加重，痰抗酸桿菌轉(zhuǎn)陽，肺部病灶增多、增大，或空洞增大、增多；（5）死亡：各種原因引起的死亡，如肺結(jié)核或其并發(fā)癥如呼吸衰竭、咯血、氣胸、肺部感染等，以及因其他疾病導(dǎo)致的死亡［3］。

四、不良反應(yīng)

包括抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝功能損害、白細(xì)胞降低、皮膚瘙癢等，保肝治療包括多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽、甘草酸二銨等治療措施，升白細(xì)胞包括鯊肝醇、重組人粒細(xì)胞刺激因子等治療措施，抗過敏包括氯雷他定、氯苯吡胺、地塞米松等治療措施。

其中，抗結(jié)核藥物出現(xiàn)肝損害采用Maria診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿分為20分，＞17分為確定，14～17分為可能性大，10～13分為有可能，6～9分為可能性小，＜6分除外［4－5］。臨床分級標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［4－5］。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SAS 6．1統(tǒng)計軟件，應(yīng)用χ2檢驗比較4個組患者的治愈和肝功能損害情況是否有差異，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療結(jié)果

Ⅰ組11例采用2HRZE／4HR抗結(jié)核療程結(jié)束后，10例治愈，另1例因抗結(jié)核治療2周出現(xiàn)中度肝功能損害，經(jīng)保肝治療后轉(zhuǎn)入Ⅱ組，改9HR（Rft）E方案治療。Ⅱ組43例（包括1例Ⅰ組因肝損害改抗結(jié)核方案轉(zhuǎn)入；9例肝炎患者及4例治療前已有肝損害的患者納入此組治療）采用9HR（Rft）E方案療程結(jié)束后，40例治愈，1例初治失敗，藥敏INH、RFP、EMB、PZA全耐藥。1例因呼吸衰竭死亡，1例失訪；由Ⅰ組轉(zhuǎn)入的1例經(jīng)此方案抗結(jié)核治療后，未再出現(xiàn)肝損害，治愈。Ⅲ組13例采用9HR（Rft）ELfx方案療程結(jié)束后，9例治愈。1例初治失敗，藥敏INH、RFP、EMB、PZA全耐藥，耐多藥患者統(tǒng)一納入上海市耐多藥肺結(jié)核病管理，在上海市肺科醫(yī)院隨訪治療。1例因咯血死亡，2例失訪。Ⅳ組9例采用9HR（Rft）Lfx方案療程結(jié)束后，均治愈。

二、不良反應(yīng)

抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝功能損害共9例（12．00%），包括輕度肝功能損害8例，中度肝功能損害1例。其中Ⅰ組肝功能損害4例，1例為中度肝功能損害，Ⅱ組3例，Ⅲ組1例，Ⅳ組1例。入院前發(fā)現(xiàn)的4例肝損害患者在抗結(jié)核治療中，1例在抗結(jié)核治療3個月末再次出現(xiàn)輕度肝功能損害，未?？菇Y(jié)核藥物，加用保肝藥后肝功能恢復(fù)正常；其余3例正常。白細(xì)胞降低6例（8．00%），皮膚瘙癢6例（8．00%），經(jīng)保肝、升白細(xì)胞、抗過敏等治療后均好轉(zhuǎn)。

三、四組患者4種治療方案比較情況

四組患者采用4種治療方案，治愈情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），肝功能損害情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）（表1、2），其中失訪患者在數(shù)據(jù)處理時予以剔除。

表1 四組患者的治愈情況比較

表2 四組患者的肝功能損害情況比較

討 論

伴隨人口老齡化，老年肺結(jié)核呈逐漸增多趨勢，考慮原因為：（1）老年患者本身由于器官退行性改變，免疫器官衰老，T淋巴細(xì)胞的數(shù)量與功能減退，導(dǎo)致老年人免疫功能紊亂，加上人口流動性增加，結(jié)核病疫情上升，從而造成外源性感染。（2）患者在中青年時期就已經(jīng)感染Mtb，但由于當(dāng)時機(jī)體免疫力強(qiáng)，醫(yī)療條件差而未得到重視，爾后由于長期酗酒、抽煙等不良生活習(xí)慣，到老年后病情發(fā)展致病；或者患者在中青年時期已靜止的陳舊性肺結(jié)核重新發(fā)病造成的內(nèi)源性感染［6］。

此次研究的老年患者平均年齡（75±4．8）歲，采用的個體化抗結(jié)核治療方案以3種藥物居多，抗結(jié)核療程為9個月。由于肺部病灶少、臨床癥狀輕，但有基礎(chǔ)疾病的老年患者較多，筆者傾向于采用9HR（Rft）E抗結(jié)核方案。通過統(tǒng)計學(xué)比較，與標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案治愈情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但肝功能損害明顯降低，說明9HR（Rft）E抗結(jié)核治療方案有很好的安全性。9HR（Rft）E Lfx、9HR（Rft）Lfx兩組方案，其肝損害發(fā)生率分別為9．09%（1／11）、12．50%（1／8），均較劉琨等［7］報道的老年實驗組肝功能損害率（23．00%）低，筆者認(rèn)為，此兩組方案可能可以減少肝功能損害發(fā)生。但由于本研究的樣本量較小，以后研究還需加大樣本量。

老年肺結(jié)核的抗結(jié)核治療除應(yīng)該遵循“早期、規(guī)律、聯(lián)合、適量、全程”外，還要考慮到老年患者基礎(chǔ)疾病較多，肝腎功能減退，易產(chǎn)生藥物濃度蓄積，均導(dǎo)致抗結(jié)核不良反應(yīng)發(fā)生率增高，所以在抗結(jié)核治療方案制定時常常限制了對一、二線抗結(jié)核藥物的選擇。（1）目前氟喹諾酮類藥物由于其作用于細(xì)菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ而發(fā)揮殺菌作用，最低抑菌濃度低，在復(fù)治、耐多藥結(jié)核病及不能耐受一線藥物的初治結(jié)核病中廣泛應(yīng)用，并取得了良好的療效。蔡紅英等［8］報道Lfx具有良好的抗結(jié)核、促進(jìn)空洞閉合作用，不良反應(yīng)小。但由于Lfx等氟喹諾酮類藥物絕大部分經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退影響其體內(nèi)藥物動力學(xué)過程，李艷靜［9］等認(rèn)為在應(yīng)用Lfx抗結(jié)核治療時，由于其經(jīng)腎臟代謝，當(dāng)其血藥濃度大于10．0 μg／ml時，腎功能輕度異常多見。故在應(yīng)用氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核治療時，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量（當(dāng)肌酐清除率＜50ml／min時需減少給藥劑量，以免藥物在體內(nèi)積蓄），并且2～4周需復(fù)查腎功能。此次研究的所有患者抗結(jié)核治療過程中隨訪腎功能未發(fā)現(xiàn)有腎功能損害。（2）EMB主要不良反應(yīng)為視神經(jīng)損害，對于老年尤其合并糖尿病患者抗結(jié)核治療前應(yīng)常規(guī)行視力、視野、眼底檢查，如發(fā)生眼底病變則禁用EMB，可改用Lfx等氟喹諾酮類藥物。（4）PZA在老年患者抗治療治療中易出現(xiàn)肝功能損害、皮疹及尿酸偏高等不良反應(yīng)，且Yee等［10］報道60歲以上老年人服用一線抗結(jié)核藥物治療與PZA有關(guān)的不良反應(yīng)明顯增高，故PZA需慎用。氨基糖苷類、EMB等抗結(jié)核藥物的限制性使用能較大程度減少腎功能損害、視神經(jīng)損害的概率。

目前服用的抗結(jié)核藥物都對肝臟有損害，且藥物性肝損害是抗結(jié)核藥最常見的不良反應(yīng)之一，其發(fā)生率居首位［11］。老年患者本身代謝功能減退，進(jìn)行多種藥物聯(lián)合治療，更易發(fā)生肝功能異常，且發(fā)生肝損害時間較早，持續(xù)時間長［12－13］。在抗結(jié)核治療過程中，抗結(jié)核藥物使用劑量需合理，切忌偏大劑量用藥，應(yīng)同服保肝藥如甘草酸二胺、多磷脂酰膽堿、五酯膠囊、谷胱甘肽等，以減少藥物性肝損害。有些老年患者在抗結(jié)核治療中耐受性好，自覺無癥狀，如按照常規(guī)1個月檢查肝腎功能，會使肝損害發(fā)生較嚴(yán)重，建議至少強(qiáng)化期每2周檢查血常規(guī)、肝腎功能，有條件下強(qiáng)化期住院治療或采取DOTS策略治療。當(dāng)出現(xiàn)輕度肝損害時，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下進(jìn)行保肝治療，如肝功能異常加重或出現(xiàn)明顯癥狀應(yīng)停用有關(guān)抗結(jié)核藥物。當(dāng)有中度肝損害時，應(yīng)停用有關(guān)抗結(jié)核藥，保肝治療密切觀察。而當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害時，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝（利膽）治療，應(yīng)住院治療采取綜合治療措施，有肝衰竭表現(xiàn)時應(yīng)積極采取搶救措施［14］。重度肝損害患者，肝功能恢復(fù)正常一定時間后，方可考慮恢復(fù)抗結(jié)核治療，且不能用原方案，改用影響肝功能較少的方案，適當(dāng)延長療程來達(dá)到治愈結(jié)核病的目標(biāo)。

此外，老年患者機(jī)體免疫功能低下，抗感染能力下降，多合并慢性疾病，可以在抗結(jié)核過程中加用免疫增強(qiáng)劑如胸腺肽等，以改善細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)化療效果，有助于癥狀消失、病灶吸收、痰 Mtb陰轉(zhuǎn)、空洞閉合［15］。

總之，根據(jù)老年患者的基礎(chǔ)情況及病灶的形態(tài)、分布范圍，選擇不同的抗結(jié)核方案，這些方案在一定程度上減少了肝功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生，且患者因為能夠耐受而更好的積極配合，可以提高老年肺結(jié)核的治愈率。

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