張?jiān)懒?孫軍輝 聶春暉 陳黎明 蔡麗霞 何建娣 章麗霞 王偉林鄭樹森

肝動(dòng)脈化療栓塞次數(shù)對(duì)肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響*

張?jiān)懒?孫軍輝 聶春暉 陳黎明 蔡麗霞 何建娣 章麗霞 王偉林鄭樹森

目的：比較不同次數(shù)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）預(yù)防原發(fā)性肝癌（HCC）術(shù)后復(fù)發(fā)的作用。方法：回顧性收集2008年1月至2009年6月HCC根治術(shù)后接受1次和3次預(yù)防性TACE的患者45例，其中接受1次TACE組23例，接受3次TACE組22例，兩個(gè)組均在術(shù)后1～2個(gè)月給予首次TACE，此后接受3次TACE組每隔2～4個(gè)月重復(fù)1次。全部病例在根治術(shù)后隨訪36～40個(gè)月，對(duì)比分析兩組間的累計(jì)復(fù)發(fā)率。結(jié)果：HCC根治術(shù)后，接受1次TACE組1、2、3年累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為30.43%，47.83%，47.83%；接受3次TACE組1、2、3年累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為4.55%，27.27%，36.36%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示接受3次TACE組的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯低于接受1次TACE組（P=0.022），而2、3年累積復(fù)發(fā)率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.086、P=0.225）。結(jié)論：HCC根治術(shù)后給予3次預(yù)防性TACE能明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)高峰期的復(fù)發(fā)率，延長肝癌患者術(shù)后的無瘤生存時(shí)間。

化療栓塞 原發(fā)性肝癌 腫瘤復(fù)發(fā) 根治性切除

原發(fā)性肝癌（HCC）根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%［1］，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）作為肝癌術(shù)后的綜合治療方法之一，已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的防治中。有不少文獻(xiàn)已提出將TACE作為HCC切除術(shù)后的常規(guī)治療方案［2-3］。本研究的目的是比較TACE的次數(shù)對(duì)預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響，為HCC術(shù)后患者合理選擇預(yù)防性TACE的次數(shù)提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2008年1月至2009年6月經(jīng)手術(shù)病理確診并于肝癌根治術(shù)后行1次和3次預(yù)防性TACE的本院肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：術(shù)前與術(shù)中無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；完整切除腫瘤，切緣距腫瘤＞1～2 cm，余肝無可見殘癌。剔除標(biāo)準(zhǔn)為：術(shù)后首次造影時(shí)診斷復(fù)發(fā)者；合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，包括心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等；合并其他腫瘤者；臨床資料不全者；失訪者。納入研究的患者共45例，其中接受1次TACE者23例，接受3次TACE者22例。所有患者術(shù)前均無TACE治療史，肝功能Child-Pugh分級(jí)均為A級(jí)，均無腹水。

1.2 方法

DSA機(jī)監(jiān)控下，采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺將導(dǎo)管送至腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈造影，確診無復(fù)發(fā)后，將導(dǎo)管或微導(dǎo)管引入肝固有動(dòng)脈，按患者體表面積確定化療藥劑量，緩慢灌注奧沙利鉑150～200 mg，羥喜樹堿20 mg，然后給予超液化碘油2～4 mL與表柔比星（或吡柔比星）20 mg混懸后栓塞。如果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，則根據(jù)復(fù)發(fā)灶的大小、數(shù)目、血供及肝功能情況給予積極的相應(yīng)治療。兩組均在術(shù)后1～2個(gè)月給予首次TACE，此后接受3次TACE組每隔2～4個(gè)月重復(fù)1次。全部病例在根治術(shù)后隨訪36～40個(gè)月，對(duì)比分析兩組間的累積復(fù)發(fā)率。

1.3 隨訪

所有患者術(shù)后第一年每1～2個(gè)月復(fù)查1次，術(shù)后1年以上則每3～4個(gè)月復(fù)查1次。術(shù)后B超、CT、MRI或者肝動(dòng)脈造影等任何影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，符合原發(fā)性肝癌特征，即認(rèn)為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。如影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，但術(shù)后血清AFP重復(fù)上升高于400 μg/L，排除活動(dòng)性肝病或妊娠，也認(rèn)為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)［4］。計(jì)算復(fù)發(fā)時(shí)間以月為單位，為復(fù)發(fā)日期與手術(shù)日期之間的間隔。全部病例在根治術(shù)后隨訪36～40個(gè)月，隨訪率為100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

兩組患者術(shù)前基本情況計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法計(jì)算兩組患者的累積復(fù)發(fā)率，時(shí)序檢驗(yàn)（Log-rank）比較兩組患者的累積復(fù)發(fā)率之間的差異，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間術(shù)前基本情況比較

兩組間在性別構(gòu)成、年齡、有無肝硬化、腫瘤大小及數(shù)目、有無門靜脈癌栓、有無包膜、甲胎蛋白（AFP）、HBsAg、HBeAg上均無顯著性差異（均P＞0.05），表明兩組資料之間具有可比性（表1）。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of clinical and pathological data between the two groups

2.2 兩組累計(jì)復(fù)發(fā)率比較

隨訪期內(nèi)，接受1次TACE組的1、2、3年累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為30.4%，47.8%，47.8%。接受3次TACE組的1、2、3年累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為4.5%，27.3%，36.4%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析接受3次TACE組1年復(fù)發(fā)率明顯低于1次TACE組（P=0.022，圖1），而2、3年累計(jì)復(fù)發(fā)率兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.086、P=0.225）（圖2，3）。

圖1 兩組1年累積復(fù)發(fā)率比較Figure 1 Comparison of cumulative recurrence rates between the two groups within one year

圖2 兩組2年累積復(fù)發(fā)率比較Figure 2 Comparison of cumulative recurrence rates between the two groups in two years

圖3 兩組3年累積復(fù)發(fā)率比較Figure 3 Comparison of cumulative recurrence rates between the two groups in three years

3 討論

近些年來，國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者對(duì)預(yù)防性TACE在HCC根治術(shù)后的臨床應(yīng)用價(jià)值持肯定態(tài)度，認(rèn)為根治性切除后做TACE有助于消滅殘留的微小病灶，減少復(fù)發(fā)，尤其可減少腫瘤多中心生長的機(jī)會(huì)［5-7］。而臨床上就預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)行TACE的最佳時(shí)間和次數(shù)，目前尚沒有統(tǒng)一觀點(diǎn)。劉方等［8］認(rèn)為首次預(yù)防性TACE于肝癌根治術(shù)后2～4周行進(jìn)行，治療間隔3～5個(gè)月，治療應(yīng)維持到術(shù)后2年。王建華等［9］認(rèn)為肝癌切除術(shù)后40天左右首次TACE，此后分別間隔3、6個(gè)月行第2、3次肝動(dòng)脈灌注化療。漫彥文等［10］認(rèn)為術(shù)后3～4周行TACE治療至少1次。Kwok等［11］研究顯示肝癌根治術(shù)后接受1次與4次（治療間隔3個(gè)月）肝動(dòng)脈化療的兩組間3年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后4～6周行首次TACE，可有效控制腫瘤復(fù)發(fā)［12］。筆者認(rèn)為待術(shù)后1～2個(gè)月免疫功能已基本恢復(fù)而殘癌和癌前病變?nèi)蕴幱诳焖僭鲋惦A段時(shí)開始治療最為有利。如間隔過長，殘癌細(xì)胞又將增殖，瘤體又會(huì)增大，再次造成難以控制的局面。對(duì)于術(shù)后預(yù)防性TACE次數(shù)的選擇，有學(xué)者認(rèn)為肝癌患者術(shù)后免疫功能降低，術(shù)后反復(fù)多次的TACE會(huì)使肝動(dòng)脈內(nèi)膜增厚以致閉塞、肝功能受損，造成肝萎縮和嚴(yán)重的肝功能失代償，使機(jī)體免疫功能進(jìn)一步降低，反而影響生活質(zhì)量，降低生存率［13］。對(duì)于TACE治療維持時(shí)間的選擇，Shah等［14］報(bào)道，肝癌根治性切除術(shù)后1年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)最集中、發(fā)生率最高、預(yù)后明顯更差，因而把術(shù)后1年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)稱為肝癌早期復(fù)發(fā)。劉鵬飛等［15］進(jìn)一步比較了術(shù)后接受和未接受預(yù)防性TACE患者1年以內(nèi)不同時(shí)間段肝癌的復(fù)發(fā)率，其結(jié)果顯示術(shù)后1～2個(gè)月內(nèi)行預(yù)防性TACE有助于減少1年以內(nèi)的近期復(fù)發(fā)率。本研究是兩組患者在肝癌根治性術(shù)后1～2個(gè)月首次TACE，若無復(fù)發(fā)灶，接受3次TACE組則依次行第2、3次，治療間隔時(shí)間為2～4個(gè)月，保證患者的體質(zhì)和肝功能有足夠的間隔時(shí)間進(jìn)行恢復(fù)，治療維持時(shí)間也基本覆蓋早期復(fù)發(fā)高峰。因此，此方案理論上既能及早有效的殺傷殘癌細(xì)胞或癌前病變，又能最大限度的保護(hù)肝功能。

本研究結(jié)果中術(shù)后接受3次TACE組早期復(fù)發(fā)率（4.55%）明顯低于接受1次TACE組（30.43%）（P=0.022），而遠(yuǎn)期（＞1年）累積復(fù)發(fā)率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.086，P=0.225），提示術(shù)后接受3次TACE能明顯推遲腫瘤的復(fù)發(fā)時(shí)間，進(jìn)而有可能使患者能夠避開術(shù)后復(fù)發(fā)高峰、延長肝癌患者的無瘤生存期，因此HCC根治術(shù)后進(jìn)行3次預(yù)防性TACE是十分有必要的。

本研究也存在以下不足：首先，在研究設(shè)計(jì)時(shí)沒有納入手術(shù)后未接受預(yù)防性TACE的病例組。此外，各組樣本量較小?？紤]到增加未接受預(yù)防性TACE組后，由于分組較多，為了保證各組患者的基線水平一致，在臨床病理資料進(jìn)行配比的過程中可能需要剔除更多的病例，這樣會(huì)使得每個(gè)組的樣本含量進(jìn)一步減小，也就是會(huì)增大Ⅱ型錯(cuò)誤β的發(fā)生率，更容易得出陰性結(jié)果。將病例組分為未接受預(yù)防性TACE組、接受1次預(yù)防性TACE和接受3次預(yù)防性TACE組3個(gè)組，同時(shí)增大樣本量，延長隨訪期以積累更多的數(shù)據(jù)，將有助于進(jìn)一步闡明HCC根治術(shù)后接受預(yù)防性TACE能否降低近、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率以及術(shù)后接受3次預(yù)防性TACE是否比接受1次預(yù)防性TACE更有價(jià)值。關(guān)于手術(shù)后預(yù)防性TACE的病例選擇、預(yù)防性TACE的給藥方案等尚在進(jìn)一步研究中。

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（2012-09-18收稿）
（2013-04-29修回）

Effect of frequency of transcatheter arterial chemoembolization on preventing tumor recurrence after radical resection for hepatocellular carcinoma

Yuelin ZHANG,Junhui SUN,Chunhui NIE,Liming CHEN,Lixia CAI,Jiandi HE,Lixia ZHANG,Weilin WANG,Shusen ZHENG

Shusen ZHENG;E-mail:shusenzheng@zju.edu.cn
Division of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery,Department of Surgery,First Affiliated Hospital,School of Medicine,Zhejiang University,Key Laboratory of Combined Multi-organ Transplantation,Ministry of Public Health,Key Laboratory of Organ Transplantation,Zhejiang Province,Hangzhou 310003,China

Objective:To compare the effect of the frequency of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)on preventing tumor recurrence after hepatectomy.Methods:A total of 45 post-operative patients who had

prophylactic TACE once or thrice were retrospectively examined between January 2008 and June 2009.Of the 45 patients,23 underwent TACE once,and the others underwent it thrice.TACE was administered to all patients via the hepatic artery one to two months after operation and was repeated every two to four months with patients who underwent TACE three times.All cases were followed up for 36 to 40 months after surgery.The rates of cumulative recurrence between the two groups were compared.Results:In the group that underwent TACE once,the 1-,2-and 3-year cumulative recurrence rates were 30.43%,47.83%,and 47.83%,respectively.In the group that underwent TACE thrice,the 1-,2-and 3-year cumulative recurrence rates were 4.55%,27.27%,and 36.36%,respectively.Statistical analysis showed that the relapse rate within one year was lower in the group that underwent TACE thrice than in the group that underwent TACE only once(P=0.022).However,no significant difference in the cumulative recurrence rate was found between the two groups in two and three years(P=0.086,0.225).Conclusion:Hepatocellular carcinoma patients who undergo preventive TACE three times after hepatectomy exhibit reduced recurrence rates during the peak time of tumor recurrence and extended disease-free survival intervals.

chemoembolization,hepatocellular carcinoma,tumor recurrence,curative resection

10.3969/j.issn.1000-8179.20121406

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科，器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（杭州市310003）

*本文課題受國家科技重大專項(xiàng)（編號(hào)：2012ZX10002-017）和浙江省重大科技專項(xiàng)（編號(hào)：2009C03012-1）資助

鄭樹森 shusenzheng@zju.edu.cn

This work was supported by the Special Funds for Major Scientific Projects of the National Natural Science Foundation(No.2012ZX10002-017)and by the Major Program of the Science and Technology Bureau of Zhejiang Province(No.2009C03012-1)

（本文編輯：楊紅欣）