唐 順 郭 衛(wèi) 湯小東 李大森 王毅飛

間葉性軟骨肉瘤的外科治療及預(yù)后分析

唐 順 郭 衛(wèi) 湯小東 李大森 王毅飛

目的：通過研究在本中心治療的27例間葉性軟骨肉瘤患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，治療及預(yù)后情況，探討間葉性軟骨肉瘤臨床治療的合理方案。方法：自1997年10月至2011年3月，本院骨腫瘤科共治療了27例間葉性軟骨肉瘤的患者，并對(duì)隨訪的臨床資料進(jìn)行了回顧性研究和統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)分析。結(jié)果：在27例間葉性軟骨肉瘤中，包括男性患者9例，女性患者18例，平均年齡30.4歲（14～51歲）。平均隨訪時(shí)間42.6個(gè)月（6～104個(gè)月）。其中22例為骨來源，5例為軟組織來源。除2例患者外，其余25例患者均接受了手術(shù)治療，但其中只有17例達(dá)到了廣泛性切除的外科邊界。16例患者接受了輔助化療；13例患者接受了局部放療。隨訪術(shù)后3年和5年的總體生存率分別為65.0%和49.5%。結(jié)論：間葉性軟骨肉瘤是一種少見的骨與軟組織的惡性腫瘤，易于出現(xiàn)遠(yuǎn)期的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于間葉性軟骨肉瘤的治療需要制定標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，目前認(rèn)為外科手術(shù)是否能達(dá)到廣泛切除的外科邊界是腫瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)，輔助化療及局部放療是否能夠有效控制腫瘤的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，仍需得到進(jìn)一步確認(rèn)。

間葉性軟骨肉瘤 骨腫瘤 預(yù)后 外科治療

1959年Lichtenstein等［1］首先報(bào)道間葉性軟骨肉瘤（mesenchymal chondrosarcoma，MCS）以來，本研究在PubMed上統(tǒng)計(jì)只有不到500例MCS的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，主要為個(gè)案報(bào)道及文獻(xiàn)回顧，或者為組織病理學(xué)及影像學(xué)資料的回顧，缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)或關(guān)于腫瘤臨床表現(xiàn)，治療及預(yù)后的相關(guān)信息。其中超過20例臨床病例資料的文獻(xiàn)只有3篇，且均發(fā)表于20年以前［2-4］。MCS相關(guān)臨床資料的信息缺乏及個(gè)體化經(jīng)驗(yàn)治療，使其治療效果在近30年來未見顯著的改善。廣泛邊界的外科切除通常被認(rèn)為是必須的手段，但是經(jīng)常不適用某些特殊的部位（如鄰近中樞神經(jīng)系統(tǒng)及頜面部的腫瘤），術(shù)后輔助化療和/或放療的有效性仍然不明［5-6］。

本中心回顧研究15年來在中心治療的27例MCS病例。目的是描述其患者的臨床特征，治療及預(yù)后情況，以更好的掌握對(duì)于MCS患者的合理有效的臨床治療方法。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

從1997年10月至2011年3月北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科共收治軟骨肉瘤患者339例，其中間葉性軟骨肉瘤患者27例，占軟骨肉瘤患者的7.9%。

1.2 方法

25例患者接受了腫瘤切除手術(shù)治療，其余2例腫瘤巨大且已合并肺轉(zhuǎn)移，僅接受了活檢明確診斷及放化療治療。

所有患者均接受了病變部位的CT、MRI檢查，以及全身檢查明確有無肺部或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2 結(jié)果

共隨訪27例間葉性軟骨肉瘤患者，其中男性9例，女性18例，男女比例為1：2；發(fā)病時(shí)平均年齡為30.4歲（14～51歲）。平均隨訪時(shí)間為42.6個(gè)月（6～104個(gè)月）。腫瘤來源：包括骨來源22例，軟組織來源5例。原發(fā)部位：四肢10例，股骨2例，脛骨2例，肱骨1例，腓骨1例，肩胛骨1例，大腿軟組織2例，小腿軟組織1例；軀干17例：包括骶骨7例，骨盆6例，胸椎1例，肋骨1例，盆腔軟組織1例，臀部軟組織1例。

27例間葉性軟骨肉瘤患者的總體生存情況Kaplan-Meier曲線見圖1?；颊?年及5年的累積生存率分別為65.0%及49.5%。

4例來本院就診時(shí)已有轉(zhuǎn)移，其中2例為肺轉(zhuǎn)移，2例為肺轉(zhuǎn)移合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。治療方式在27例患者中，包括14例初治病例，其中12例接受了手術(shù)治療；13例為外院治療后復(fù)發(fā)病例，總共25例在本院接受手術(shù)治療患者中，廣泛切除的患者為17例，病灶內(nèi)或病灶邊緣切除的患者為8例；進(jìn)一步隨訪復(fù)發(fā)后來我院就診的13例患者在外院初次手術(shù)情況，確定其中初次手術(shù)時(shí)外科邊界達(dá)到廣泛切除邊界的只有2例，其余11例在外院進(jìn)行初次手術(shù)時(shí)均為病灶內(nèi)切除。

在本院初治的14例患者中，12例接受了手術(shù)治療，術(shù)前均無轉(zhuǎn)移。其中6例行腫瘤徹底切除手術(shù)，6例行病灶內(nèi)切除或邊緣切除手術(shù)。在6例行腫瘤徹底切除手術(shù)的患者中，4例術(shù)后無瘤生存，2例出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移，并因轉(zhuǎn)移分別于術(shù)后15個(gè)月和38個(gè)月死亡。6例行病灶內(nèi)切除或邊緣切除手術(shù)的患者中，1例無瘤生存51個(gè)月，1例術(shù)后24個(gè)月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，帶瘤生存6個(gè)月；其余4例患者均出現(xiàn)術(shù)后肺轉(zhuǎn)移，3例出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，并分別于術(shù)后6、10、13、19個(gè)月死亡。2例未手術(shù)治療的初治患者均為腫瘤巨大，且就診時(shí)已合并肺轉(zhuǎn)移，患者僅接受了切開活檢明確MCS診斷，行放化療治療，2例患者分別逝世于確診后7個(gè)月和9個(gè)月。

13例腫瘤復(fù)發(fā)后來本院就診的患者，均接受了手術(shù)治療。隨訪其在外院首次手術(shù)資料情況，其中2例在第一次手術(shù)時(shí)為廣泛性切除，其余11例初次手術(shù)均為病灶內(nèi)切除或邊緣切除。13例患者在本院行2次手術(shù)外科邊界達(dá)到廣泛性切除11例，病灶內(nèi)或邊緣性切除2例。在11例廣泛性切除的患者中，4例術(shù)后無病生存，1例出現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移，目前帶瘤生存28個(gè)月。6例因肺轉(zhuǎn)移分別于術(shù)后5、6、12、13、19、27個(gè)月死亡。2例行病灶內(nèi)切除手術(shù)的患者分別隨訪8個(gè)月和28個(gè)月，目前均帶瘤生存。

本研究將25例接受手術(shù)治療的患者按手術(shù)方式分為兩組，一組為腫瘤廣泛性切除組，共17例（包括初治患者6例和復(fù)發(fā)后在本院再次手術(shù)患者11例）；另一組為腫瘤病灶內(nèi)切除或邊緣切除組，共8例（包括初治患者6例和復(fù)發(fā)后在本院再次手術(shù)患者2例）；比較兩組患者生存情況（P=0.01，圖2）。

圖1 27例間葉性軟骨肉瘤患者總體生存情況Figure 1 Kaplan-Meier survival curve of 27 patients with mesenchymal chondrosarcoma

圖2 不同手術(shù)方式對(duì)于MCS患者預(yù)后的影響。行廣泛切除患者預(yù)后顯著好于病灶內(nèi)切除患者（P=0.01）。Figure 2 Kaplan-Meier curves of the overall survival showing that prognosis was better(P=0.01)in patients with wide marginal excision than in those with intra-lesional resection

接受輔助化療的患者16例，均按小圓細(xì)胞惡性腫瘤給予VAC（長春新堿，阿霉素，環(huán)磷酰胺）+IE（異環(huán)磷酰胺，VP-16）方案化療3～5個(gè)周期。其中5例無瘤生存，1例為帶瘤生存，10例死亡；11例未接受化療患者，其中5例無瘤生存，2例帶瘤生存，4例死亡。接受化療組與未接受化療組生存率比較無顯著性差異。

接受局部放療的患者13例，均為腫瘤原發(fā)部位全量放療，其中4例患者還接受了肺轉(zhuǎn)移部位的放療治療。在接受放療的13例患者中，無瘤生存4例，帶瘤生存2例，死亡7例；未接受放療的患者14例，其中無瘤生存5例，帶瘤生存2例，死亡7例。接受放療組與未接受放療組生存率比較無顯著性差異。

在25例接受手術(shù)治療的MCS患者中，共有6例患者只接受了手術(shù)治療，術(shù)后未行放療及化療等輔助治療，其中3例無瘤生存，隨訪時(shí)間分別為27、35、37個(gè)月；3例死亡，分別為術(shù)后5、6、19個(gè)月。本文將只接受手術(shù)治療組與接受手術(shù)加術(shù)后輔助放療及化療組進(jìn)行比較，兩組生存率無顯著性差異。

3 討論

根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料，MCS有以下特點(diǎn)：1）少見，多數(shù)病例報(bào)道出現(xiàn)在經(jīng)典軟骨肉瘤的文獻(xiàn)中或作為個(gè)案報(bào)道；2）發(fā)病年齡較輕，多見于20～30歲青年患者，而經(jīng)典軟骨肉瘤多發(fā)生于40歲以上；3）可來源于骨或骨外，骨外軟組織幾率較高，可達(dá)三分之一左右，尤其是發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的MCS，而骨外普通軟骨肉瘤只占不到1%；4）高度惡性，有較高的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，預(yù)后不如經(jīng)典軟骨肉瘤［7-8］。

3.1 流行病學(xué)分析

間葉性軟骨肉瘤是十分少見的惡性骨腫瘤，其發(fā)病率僅占惡性骨腫瘤的0.2%～0.7%，或占全部軟骨肉瘤的3%～10%［7］，本中心統(tǒng)計(jì)自1997年以來收治的339例軟骨肉瘤中，MCS僅有27例，占本中心治療的軟骨肉瘤的7.9%。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道其好發(fā)年齡為10～30歲，Dahlin統(tǒng)計(jì)好發(fā)于30～50歲［2］。本組病例70%發(fā)生于20～40歲。此外，多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為，其發(fā)病的男女比例為1：1［2-4］，本組病例男女發(fā)病率比例為1：2，女性顯著多于男性，這同Dantonello等［8］在2008年發(fā)表的一組15例患者的臨床資料相同。

間葉性軟骨肉瘤的發(fā)病部位軀干骨多于四肢骨，根據(jù)文獻(xiàn)回顧，其最常見的發(fā)病部位在上頜骨和下頜骨［9］，骨科常見的發(fā)病部位包括脊椎骨，肋骨和骨盆等［2］。雖然大多數(shù)MCS是骨來源，但軟組織來源比例較高，這一點(diǎn)不同于普通軟骨肉瘤，有報(bào)道認(rèn)為22%～50%的間葉性軟骨肉瘤可以來源于骨外軟組織，在顱內(nèi)及頜面部比例較高。腫瘤局部復(fù)發(fā)率較高，主要轉(zhuǎn)移到肺、淋巴結(jié)和其它骨［3］。

3.2 間葉性軟骨肉瘤的診斷

其臨床表現(xiàn)往往無明顯特異性，患者多主訴局部疼痛伴活動(dòng)受限前來就診，對(duì)于特殊部位如頜面部或鄰近中樞神經(jīng)系統(tǒng)的MCS，可出現(xiàn)復(fù)視或神經(jīng)壓迫癥狀。影像學(xué)特征與普通型軟骨肉瘤相似，可表現(xiàn)為大片溶骨性破壞區(qū)域伴有點(diǎn)狀或環(huán)狀的鈣化。組織學(xué)表現(xiàn)通常具有雙相性，表現(xiàn)為間變的未分化間葉性小細(xì)胞與分化較好的分葉狀腫瘤性軟骨及軟骨樣基質(zhì)并存。兩種組織間界欠清楚，移行區(qū)可見腫瘤細(xì)胞成軟骨。免疫組織化學(xué)表現(xiàn)小圓細(xì)胞區(qū)域CD99陽性，CollagenII在小細(xì)胞區(qū)域及軟骨區(qū)域均為陽性，部分病例可有CgA、Ki-67、P53及Syn的陽性表達(dá)［10］。

3.3 間葉性軟骨肉瘤的治療

對(duì)于間葉性軟骨肉瘤的治療目前爭(zhēng)論很多，這主要是由于有關(guān)MCS的文獻(xiàn)病例數(shù)量極少。但依靠手術(shù)徹底切除腫瘤，達(dá)到廣泛的外科切除邊界，仍被認(rèn)為是治療MCS的金標(biāo)準(zhǔn)，其在MCS治療中的作用可以得到肯定。對(duì)于脊柱及骶骨等中軸部位的MCS，由于其特殊的解剖部位，只能進(jìn)行邊緣性或病灶內(nèi)切除手術(shù)，手術(shù)只能改善患者的神經(jīng)癥狀，而無法真正有效的提高患者的生存率［1，2，6，11］。

MCS對(duì)于放療及化療無效，本研究的結(jié)論支持這種觀點(diǎn)［1-2，9］。支持行輔助治療的學(xué)者認(rèn)為術(shù)后的局部放療及全身輔助化療可以增加對(duì)MCS局部和全身轉(zhuǎn)移的控制［1-2］。早在1981年，Harwood等［12］提出MCS應(yīng)該在必要時(shí)行輔助放化療治療，因?yàn)樵谄渌恍┠[瘤小圓細(xì)胞惡性腫瘤，如尤文肉瘤及小圓細(xì)胞骨肉瘤的治療中有效。但同時(shí)部分學(xué)者認(rèn)為目前仍然沒有明確的證據(jù)支持全身治療或放療的有效性［2，4，13-14］。盡管如此，Harwood 等［12］仍推薦對(duì)于無法手術(shù)的MCS患者或手術(shù)邊界不充分的MCS患者進(jìn)行輔助化療和局部放療治療。此外，Huvos等［3］認(rèn)為化療對(duì)于同尤文肉瘤類似的小圓細(xì)胞來源的惡性腫瘤的治療效果好于梭形細(xì)胞來源的惡性腫瘤，術(shù)后局部放療可以降低局部復(fù)發(fā)率，而術(shù)后輔助化療可以降低腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。本研究25例手術(shù)治療的患者中，6例未接受術(shù)后輔助化療及放療的患者預(yù)后情況，與接受輔助治療的患者生存率無顯著差異，雖然是最近20多年來關(guān)于MCS最大的一組病例資料，但仍受病種罕見的限制，無法得出確切的結(jié)論證明放療及化療無效。本文認(rèn)為，對(duì)于廣泛性切除的MCS患者術(shù)后或可不行輔助化療及局部放療，而如腫瘤未能行徹底切除，術(shù)后局部放療可以增加腫瘤的局部控制率，全身輔助化療對(duì)于延緩轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展有效。

3.4 間葉性軟骨肉瘤的預(yù)后

目前對(duì)于MCS預(yù)后情況的了解主要是根據(jù)Nakashima等［2］報(bào)道的111例MCS的回顧性研究，包括23例Mayo clinic的臨床病例及88例會(huì)診病例，是有關(guān)MCS最大宗的病例報(bào)道。但報(bào)道有局限性，大多數(shù)數(shù)據(jù)是通過會(huì)診資料獲得，只對(duì)其中23例Mayo clinic本身的患者資料進(jìn)行了生存率的分析，無充足的信息準(zhǔn)確描述腫瘤臨床特征及手術(shù)相關(guān)資料，得到其5年及10年生存率分別為54.6%和27.3%。Huvos等［3，8］報(bào)道了35例骨的MCS，其3年、5年及10年生存率分別為50%、42%和28%。

最近20年，對(duì)于MCS的文獻(xiàn)報(bào)道主要集中在一些特殊部位，如鼻竇、頜骨及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這些部位的MCS預(yù)后要好于普通部位的MCS，考慮其原因可能是由于特定區(qū)域的腫瘤往往鄰近神經(jīng)根或位于頜面部，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀較早，腫瘤體積較小，發(fā)現(xiàn)早，早期手術(shù)能夠徹底切除，往往能有很好的預(yù)后。Dantonello等［8］他們?cè)?008年對(duì)于15例年齡＜25歲的青少年MCS患者的隨訪研究，其10年的無病生存率（EFS）及總體生存率（OS）分別為53%和67%，但其中包括6例頜面部MCS患者，并且11例為軟組織來源。本組研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，平均42.6個(gè)月，其3年及5年總體生存率分別為65%及49.5%。有關(guān)近30年來間葉性軟骨肉瘤預(yù)后情況的大宗的病例隨訪情況可見表1。

表1 間葉性軟骨肉瘤預(yù)后情況文獻(xiàn)回顧Table 1 Literature review of the prognosis of mesenchymal chondrosarcoma

間葉性軟骨肉瘤是一種較為罕見的惡性骨腫瘤，對(duì)于間葉性軟骨肉瘤的治療需要制定標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，目前認(rèn)為外科手術(shù)的廣泛切除是腫瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)能否徹底切除是影響患者預(yù)后的主要因素。輔助化療及放療的作用仍然不能得到有力的支持，其有效性有待得到進(jìn)一步確認(rèn)。

1 Lichtenstein L,Bernstein D.Unusual benign and malignant chondroid tumors of the bone：a survey of some mesenchymal cartilage tumors and malignant chondroblastic tumors,including a few multicentric ones,as well as many atypical benign chondroblastomas and chondromyxoid fibromas[J].Cancer,1959,12(12)：1142-1157.

2 Nakashima Y,Unni KK,Shives TC,et al.Swee RG,Dahlin DC.Mesenchymal chondrosarcoma of bone and soft tissue.A review of 111 cases[J].Cancer,1986,57(12)：2444-2453.

3 Huvos AG,Rosen G,Dabska M,et al.Mesenchymal chondrosarcoma.A clinicopathologic analysis of 35 patients with emphasis on treatment[J].Cancer,1983,51(7)：1230-1237.

4 Salvador AH,Beabout JW,Dahlin DC.Mesenchymal chondrosarcoma—observations on 30 new cases[J].Cancer,1971,28(3)：605-615.5 Tuncer S,Kebudi R,Peksayar G.Congenital mesenchymal chondrosarcoma of the orbit：case report and review of the literature[J].Ophthalmology,2004,111(5)：1016-1022.

6 Vencio EF,Reeve CM,Unni KK,et al.Mesenchymal chondrosarcoma of the jaw bones：clinicopathologic study of 19 cases[J].Cancer,1998,82(12)：2350-2355.

7 Fletcher DM,Unni KK,Mertens F.World Health Organization Classification of Tumours.Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone[M].Lyon：IARC Press,2002,14-18.

8 Dantonello TM,Int-Veen C,Leuschner I,et al.Mesenchymal chondrosarcoma of soft tissues and bone in children,adolescents,and young adults：experiences of the CWS and Coss study groups[J].Cancer,2008,112(11)：2424-2431.

9 Zibis AH,Shrader MW,Segal LS.Case report：Mesenchymal chondrosarcoma of the lumbar spine in a child[J].Clin Orthop Relat Res,2010,468(8)：2288-2294.

10 蔡 雷,高子芬,黃嘯原,等.15例骨和軟組織內(nèi)間葉性軟骨肉瘤臨床病理分析[J].中國骨腫瘤骨病,2005,4(6)325-330.

11 Knott PD,Gannon FH,Thompson LD.Mesenchymal chondrosarcoma of the sinonasal tract：a clinicopathological study of 13 cases with a review of the literature[J].Laryngoscope,2003,113(5)：783-790.

12 Harwood AR,Krajbich JI,Fornasier VL.Mesenchymal chondrosarcoma：a report of 17 cases[J].Clin Orthop Relat Res,1981,158：144-148.

13 Hashimoto N,Ueda T,Joyama S,et al.Extraskeletal mesenchymal chondrosarcoma：an imaging review of ten new patients[J].Skeletal Radiol,2005,34(12)：785-792.

14 Salvati M,Caroli E,Frati A,et al.Central nervous system mesenchymal chondrosarcoma[J].J Exp Clin Cancer Res,2005,24(2)：317-324.

（2013-02-19收稿）

（2013-04-15修回）

Surgical treatment and prognosis of mesenchymal chondrosarcoma

Shun TANG,Wei GUO,Xiaodong TANG,Dasen LI,Yifei WANG

Wei GUO;E-mail:bonetumor@163.com
Department of Musculoskeletal Tumor,Peking University People's Hospital,Beijing 100044,China

Objective:To assess the surgical outcome of patients with mesenchymal chondrosarcoma(MCS)treated in our institute.This study was also designed to describe the clinical characteristics,treatment,and outcome of MCS to provide a better understanding of its clinical management.Methods:A total of 27 patients with MCS were treated in Peking University People's Hospital,Beijing,China from October 1997 to March 2011.Demographic information and follow-up data were obtained and statistically analyzed.Results:Among the 27 patients,9 were males and 18 were females with a mean age of 30.4 years(ranging from 14 years to 51 years).The median follow-up time was 42.6 months(ranging from 6 months to 104 months).Among the total number of tumor cases,22 and 5 were detected in bone tissues and extra-skeletal sites,respectively.A total of 25 patients underwent surgery,but only 17 achieved the standard surgical margin of wide excision.Among these patients,16 and 13 were subjected to chemotherapy and irradiation.The threeand five-year survival rates were 65%and 49.5%,respectively.Conclusion:MCS is a rare tumor resulting in morbidity with local recurrences and long-term metastases.In this study,standard multimodal regimens were proposed to treat MCS.The results recommended wide resection with suitable surgical margins as the preferred treatment.However,further studies should be conducted because the information about the benefits of chemotherapy and radiotherapy for the control of local or systemic symptoms of MCS remains insufficient.

mesenchymal chondrosarcoma,bone sarcoma,prognosis,surgery

10.3969/j.issn.1000-8179.20121855

北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科（北京市100044）

郭衛(wèi) bonetumor@163.com

（本文編輯：賈樹明）