朱金紅 徐紅梅 李志香 馮麗華 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院婦科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

激素補(bǔ)充治療(HRT)是以補(bǔ)充雌激素為主，解決與雌激素不足有關(guān)的健康問(wèn)題為目的一種治療方法。該觀點(diǎn)由Geist和Spielman于1932年首先提出，2006年5月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組結(jié)合我國(guó)醫(yī)療實(shí)際情況，對(duì)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女的激素補(bǔ)充治療，提出了原則性的建議:激素補(bǔ)充治療是針對(duì)絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后相關(guān)健康問(wèn)題的必要醫(yī)療措施。激素補(bǔ)充治療的首要適應(yīng)證為絕經(jīng)及相關(guān)癥狀(如血管舒縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、神經(jīng)精神癥狀等)，也是預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效方法，目前已廣泛應(yīng)用于臨床〔1〕。

關(guān)于HRT對(duì)絕經(jīng)女性心血管疾病的影響，卻經(jīng)歷了從肯定到否定再到肯定的矛盾過(guò)程。HRT從20世紀(jì)60年代開(kāi)始廣泛應(yīng)用，大量觀察性研究表明，HRT具有心血管保護(hù)作用，甚至曾一度將HRT作為預(yù)防冠心病復(fù)發(fā)的藥物。但在2002年美國(guó)婦女健康促進(jìn)計(jì)劃(Women's Health Initiative，WHI)在全美國(guó)范圍內(nèi)40個(gè)臨床中心共招募了27 000余名年齡50～79歲的絕經(jīng)婦女，對(duì)其進(jìn)行HRT臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示HRT沒(méi)有明顯的心血管保護(hù)作用，并且在應(yīng)用HRT 1年內(nèi)能增加冠心病及卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化的形成是從內(nèi)膜開(kāi)始，先后有多重病變合并存在，包括局部有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著形成斑塊，繼發(fā)性病變有斑塊出血、斑塊破裂及局部血栓形成;在斑塊形成之前，即在動(dòng)脈粥樣硬化的早期，雌激素可影響膽固醇代謝及其在動(dòng)脈管壁的沉積，抑制斑塊的形成;而在斑塊形成之后，雌激素可升高動(dòng)脈粥樣斑塊破裂的關(guān)鍵酶的表達(dá)水平，促進(jìn)冠心病事件的發(fā)生。WHI試驗(yàn)之所以產(chǎn)生上述結(jié)果的原因是其所研究的婦女平均年齡為63歲，處于絕經(jīng)后10年左右。而在這一年齡階段，許多女性已經(jīng)存在亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化。最近多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析也表明了在HRT開(kāi)始治療時(shí)年齡＜60歲的女性中，HRT降低了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，從而證明了HRT的“時(shí)機(jī)”假說(shuō)。此假說(shuō)已被廣大學(xué)者所接受和肯定，即在50～59歲健康絕經(jīng)女性應(yīng)用HRT治療不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能降低此年齡段女性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)〔2〕。然而目前對(duì)于HRT對(duì)絕經(jīng)期女性心血管疾病的影響仍存在著許多疑問(wèn)，問(wèn)題的焦點(diǎn)主要集中在HRT的劑量及其配伍、用藥途徑及其長(zhǎng)期效應(yīng)和安全性。下面就HRT對(duì)絕經(jīng)期女性心血管疾病的影響產(chǎn)生矛盾的原因及亟待解決的問(wèn)題做一綜述。

1 雌激素對(duì)心血管的保護(hù)作用機(jī)制

許多證據(jù)表明，雌激素對(duì)心血管的保護(hù)作用有25% ～30% 是通過(guò)改善血脂代謝實(shí)現(xiàn)的〔3〕，主要表現(xiàn)為升高高密度脂蛋白(HDL)，降低低密度脂蛋白(LDL);升高載脂蛋白A，降低載脂蛋白B。另70%～75%的作用機(jī)制與血脂水平改變無(wú)關(guān)，而是直接作用于血管內(nèi)皮。人體血管有雌激素受體，雌激素有改變血管運(yùn)動(dòng)和張力的作用〔4〕。雌激素直接作用于血管壁，緩解內(nèi)皮功能失調(diào)，增強(qiáng)內(nèi)皮依賴性松弛因子的生成和釋放或抑制縮血管物質(zhì)的活性，從而改善血管內(nèi)皮功能，降低冠狀動(dòng)脈基礎(chǔ)壓，改善血管舒縮狀態(tài)，防止動(dòng)脈粥樣硬化的形成。另有研究發(fā)現(xiàn)，HRT能有效降低血液中促凝因子的含量，提高抗凝物質(zhì)含量，增加一氧化氮(NO)的合成和釋放，并降低血小板、單核細(xì)胞等對(duì)凝血因子的反應(yīng)性，降低血小板的黏附、聚集功能，增加血流速度，降低血栓形成傾向，易于穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低冠心病患者臨床事件的發(fā)生率和死亡率。近年來(lái)，研究的焦點(diǎn)已開(kāi)始從血管系統(tǒng)轉(zhuǎn)向心肌細(xì)胞。心肌細(xì)胞亦存在雌激素受體〔5〕，雌激素可直接作用于心肌細(xì)胞，影響代謝、信號(hào)傳導(dǎo)、收縮、心率和節(jié)律，通過(guò)多種途徑防止心肌細(xì)胞的凋亡及心肌損傷。最近幾年學(xué)者們認(rèn)為高同型半胱氨酸(Hcy)血癥是導(dǎo)致心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔6〕。HRT可通過(guò)影響Hcy代謝而對(duì)心血管系統(tǒng)起保護(hù)作用。國(guó)外已有較多報(bào)道，雌激素在影響Hcy代謝的過(guò)程中，還可以促進(jìn)活性氧自由基的清除，降低氧化應(yīng)力，提高一氧化氮的產(chǎn)生量及生物利用度。

2 HRT的劑量、配伍、用藥途徑

激素劑量的多少是HRT的核心環(huán)節(jié)，尋找適合絕經(jīng)期婦女的有效劑量，使其既能達(dá)到治療目的又能將副作用降至最低一直是研究的重要課題。目前中國(guó)市場(chǎng)上應(yīng)用的雌激素代表藥物是戊酸雌二醇和17β-雌二醇。戊酸雌二醇是從植物(黃豆及甘薯)中提取，與人體自身產(chǎn)生的雌激素很相似，是微粒化和酯化的雌二醇。國(guó)外研究顯示戊酸雌二醇口服后迅速吸收，經(jīng)消化道及肝臟代謝為17β-雌二醇，大部分戊酸雌二醇在24 h內(nèi)由尿和糞便排泄，其藥動(dòng)力、藥效及臨床使用劑量等與17β-雌二醇相同。17β-雌二醇也是從植物中提取，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上比戊酸雌二醇少了一個(gè)戊酸基，其特點(diǎn)是不需要生物轉(zhuǎn)換就能直接作用于雌激素受體，發(fā)揮雌激素作用。國(guó)內(nèi)的許多觀察性實(shí)驗(yàn)顯示低劑量的雌激素對(duì)心血管有保護(hù)作用，主要從調(diào)節(jié)脂代謝、降低血液黏稠度、降低血壓等幾個(gè)方面闡述。薈萃實(shí)驗(yàn)表明這兩種雌激素每天應(yīng)用1～2 mg即對(duì)心血管有保護(hù)作用。臨床上缺乏應(yīng)用高劑量雌激素的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。但最近關(guān)于小鼠的研究顯示，在心臟功能完整組及心肌梗死組中，低劑量雌激素有心臟保護(hù)性，而高劑量雌激素增加心血管疾病的死亡率，使心功能惡化;同時(shí)引起嚴(yán)重的腎臟損壞、蛋白尿和腎小球硬化。宋惠萍等〔7〕將不同濃度的17β-雌二醇放在大鼠胚胎的心室肌細(xì)胞的培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)當(dāng)雌激素在生理濃度水平時(shí)，能維持細(xì)胞內(nèi)主要離子濃度在正常濃度水平;當(dāng)雌激素濃度過(guò)高或過(guò)低時(shí)，細(xì)胞內(nèi)游離離子濃度出現(xiàn)異常，與對(duì)照組有顯著差異;并推測(cè)激素補(bǔ)充治療時(shí)雌激素用量過(guò)大或絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平過(guò)低均可導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)紊亂。

對(duì)有子宮的婦女采用較低劑量的雌激素補(bǔ)充治療，同時(shí)加用周期性的孕激素治療，可以預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。孕激素代表藥物是地屈孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸甲羥孕酮、7-甲基異炔諾酮以及新型孕激素屈螺酮。其中7-甲異炔諾酮是一種人工合成的19碳甾體化合物，在體內(nèi)代謝為3種不同的產(chǎn)物，即3α-羥基衍生物、3β-羥基衍生物及σ4異構(gòu)體，它們分別對(duì)雌激素受體、孕激素受體和雄激素受體具有不同的親和力，從而兼有雌激素樣、孕激素樣和弱的雄激素樣作用。HRT應(yīng)用的孕激素代表藥物其作用活性對(duì)比見(jiàn)表1〔8〕。

表1 孕激素代表藥物活性對(duì)比

由表1可以看出，炔諾酮和醋酸甲羥孕酮有雄激素活性，而屈螺酮、醋酸環(huán)丙孕酮、地屈孕酮有抗雄激素作用，雄激素對(duì)血脂的影響表現(xiàn)為高密度脂蛋白下降，與雌激素的作用正相反〔9〕;雌激素具有降低LDC、升高HDC的作用，而具有雄激素作用的孕激素可以部分逆轉(zhuǎn)這種作用，削弱雌激素對(duì)血管的保護(hù)作用。目前認(rèn)為雄激素為提高骨密度不可缺少的激素〔10〕，另外雄激素對(duì)絕經(jīng)女性的疲勞感及性欲改善效果顯著。因此具有一定的雄激素樣活性的孕激素在某種程度上也是可取的。新型孕激素屈螺酮有獨(dú)特的抗鹽皮質(zhì)激素作用，可減輕患者水鈉潴留的癥狀。而Mendelsohn〔11〕認(rèn)為孕酮不能使內(nèi)皮NO釋放增加，而且，大劑量孕酮還能抑制NO釋放，抵消雌激素的益處。龔健等〔12〕發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女長(zhǎng)期應(yīng)用戊酸雌二醇(48療程，4年)和加用孕激素(醋酸甲羥孕酮)對(duì)預(yù)防動(dòng)脈硬化和冠心病的發(fā)生效果更明顯，發(fā)生上述分歧的原因可能與雌孕激素的種類、劑量有關(guān)。目前中國(guó)市場(chǎng)上應(yīng)用的安今益(1 mg17β-雌二醇+2 mg屈螺酮)、芬嗎通(1 mg/2 mg17β-雌二醇 +10 mg地屈孕酮)、克齡蒙(2 mg戊酸雌二醇+1 mg醋酸環(huán)丙孕酮)均為雌孕激素制劑，未見(jiàn)對(duì)心血管系統(tǒng)造成不良影響的報(bào)道，相反有大量關(guān)于這些藥物對(duì)心血管有意義的報(bào)道。另外改變雌激素治療的用藥方式可能會(huì)減少其對(duì)全身非心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。例如雌激素治療選用口服全身給藥時(shí)則會(huì)引起血清炎性標(biāo)記物C反應(yīng)蛋白(CRP)表達(dá)增加，CRP是預(yù)測(cè)心血管事件標(biāo)志物之一，與冠心病病變程度密切相關(guān)〔13〕，而采用皮下注射用藥途徑時(shí)無(wú)此現(xiàn)象〔14〕。所以改變雌激素治療的給藥途徑可能會(huì)減少其對(duì)全身非心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。有研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)引起的血管生成效應(yīng)取決于VEGF局部濃度而不是全身濃度〔15〕，為雌激素在心血管疾病應(yīng)用提供了新的用藥途徑和思路，具有較好的臨床應(yīng)用前景。提高局部靶器官有效藥物濃度的同時(shí)可以減少非心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)可能是今后治療發(fā)展的方向。

3 HRT的長(zhǎng)期效應(yīng)和安全性

HRT在50～59歲健康絕經(jīng)女性開(kāi)始應(yīng)用可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)HRT的持續(xù)時(shí)間尚無(wú)一致意見(jiàn)，也缺少觀察數(shù)據(jù)。我國(guó)孫梅勵(lì)等〔16〕研究了11例絕經(jīng)后婦女經(jīng)多種雌激素補(bǔ)充治療(早期用己烯雌酚或炔雌醇等藥物，后多數(shù)用戊酸雌二醇或倍美力加安宮黃體酮，并且隔日加服利維愛(ài))的受試者，對(duì)其NO水平與對(duì)照組比較，均未見(jiàn)明顯變化;血載脂蛋白A1(ApoA1)、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕與未使用前有顯著差異(P＜0.05)，其余各種血脂水平與對(duì)照組比較未見(jiàn)顯著差異。部分患者服用戊酸雌二醇1～2 mg或加用安宮黃體酮2 mg服3 d停3 d，或加用醋酸環(huán)丙孕酮2 mg的周期序貫治療，總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平隨治療周期的延長(zhǎng)而下降顯著，特別是TC水平，當(dāng)治療超過(guò)36個(gè)周期后3種方法均使其降至415 mmol/L，與治療前比差異顯著。2007年4月美國(guó)國(guó)家心肺及血液研究所的Rossouw博士發(fā)表了其課題組的最新研究結(jié)論:絕經(jīng)后婦女在接受HRT治療的10年內(nèi)，其冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并不與HRT相關(guān)，而是在HRT治療超過(guò)10年后才會(huì)有上升趨勢(shì);并且腦卒中的高發(fā)病率是在絕經(jīng)后HRT療程中自始至終存在的〔17〕。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，HRT在很多方面對(duì)絕經(jīng)女性是非常有意義的，效果確切，早期低劑量的HRT可降低絕經(jīng)女性發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，HRT中的孕激素可以降低雌激素引起的子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生，具有雄激素作用的孕激素對(duì)絕經(jīng)女性骨密度的增加具有有益作用，新型孕激素屈螺酮對(duì)絕經(jīng)女性的心血管有益，但仍非常需要一些研究來(lái)評(píng)價(jià)絕經(jīng)女性(45～55歲)HRT的預(yù)防作用，并且確定其最佳劑量、給藥方式以及孕酮配伍的影響。另外，HRT的劑型和劑量間的差異及絕經(jīng)后婦女的心血管疾病發(fā)生率升高等其他相關(guān)因素有待進(jìn)一步研究。

1 豐有吉，沈 鏗.〔M〕.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:265.

2 楊瑋琳，鐘艷萍，關(guān)海蘭.性激素替代治療對(duì)絕經(jīng)后婦女血脂水平的影響〔J〕.中國(guó)基層醫(yī)藥，2008;15(4):633-4.

3 白文佩，鄭淑蓉，陳淑玲.更年期激素替代治療對(duì)脂蛋白和載脂蛋白的影響〔J〕.北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1998;30(1):70.

4 Sotelo MM，Johnson SR.The effect of hormone replacement therapy on coronary heart disease〔J〕.Endocrinol Metab Clin North Am，1997;26(2):318.

5 Pan HA，Wu MH，Hsu CC，et al.The perception of menopause among women in Taiwan〔J〕.Maturitas，2002;41:269-74.

6 Imitroma KR，Degroot K，Myers AK，et al.Estrogen and homocysteine〔J〕.Cadiovascular Research，2002;53(2):577-88.

7 宋惠萍，徐克前.不同濃度的17-β雌二醇對(duì)心肌細(xì)胞H9c2細(xì)胞內(nèi)游離離子穩(wěn)態(tài)的影響及機(jī)制研究〔D〕.長(zhǎng)沙:中南大學(xué)，2009.

8 Schindler AE.Maturitas〔J〕.Climacteric，2003;46(suppl 1):S7-S16.

9 孫慧謹(jǐn)，王衛(wèi)光，吳 畏，等.絕經(jīng)婦女應(yīng)用HRT后性激素、血脂及血液流變學(xué)的變化〔J〕.微循環(huán)雜志，2002;12(1):26.

10 何方方，林守清，李保羅，等.雌激素與雄激素對(duì)骨密度的影響〔J〕.生殖醫(yī)學(xué)雜志，1999;8(1):83-7.

11 Mendelsohn ME.Protective effects of estrogen on the cardiovascular system〔J〕.Am J Cardiol，2002;89(Suppl):12E-8E.

12 龔 健，盧惠珍，張 巖.長(zhǎng)期應(yīng)用戊酸雌二醇對(duì)婦女圍絕經(jīng)綜合征有效性及安全性的臨床分析〔J〕.中國(guó)婦幼保健，2010;25(5):692-6.

13 王文清，寧 波，王新宴，等.C反應(yīng)蛋白與冠心病病變程度的相關(guān)性〔J〕.心臟雜志，2006;18(3):323-5.

14 Hu P，Greendale GA，Palla SL，et al.The effects of hormone therapy on the markers of inflammation and endothelial function and plasma matrix metallo proteinase-9 level in postmenopausal women:the Postmenopausal Estrogen Progestin Intervention(PEPI)trial〔J〕.Atherosclerosis，2006;185(2):347-52.

15 Heba G，Krzemiski T，Porc M，et al.The time course of tumor necrosis factor-alpha，inducible nitric oxide synthase and vascular endothelial growth factor expression in an experimental model of chronic myocardial infarction in rats〔J〕.J Vasc Res，2001;38(3):288-300.

16 孫梅勵(lì)，聶 敏，何方方，等.短期與長(zhǎng)期激素替代療法對(duì)絕經(jīng)后婦女血脂的影響〔J〕.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2004;6(13):131-4.

17 Rossouw JE.Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause〔J〕.JAMA，2007;297(13):1465-77.