韓月芝 王岳 蘇平菊

鹽酸二甲雙胍為口服降糖藥，用于非胰島素依賴型糖尿病的治療。本試驗(yàn)以市售鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))為參比制劑，以自制素片為自制制劑，進(jìn)行體外溶出行為的對(duì)比研究，試驗(yàn)結(jié)果如下。

1 試驗(yàn)方法［1］

取市售參比制劑，依照《中國藥典》(2010年版)二部附錄溶出度項(xiàng)下第一法，分別以0.1N鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘 100 轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng) 5，10，15，30，45，60 min，取溶液 5 ml(每次取樣后補(bǔ)加同溫度的溶出介質(zhì)5 ml)，濾過，取續(xù)濾液，直接測(cè)定或適當(dāng)稀釋，依照紫外分光光度法在233nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C4H11N5·HCl的吸收系數(shù)(E1%1cm)為798計(jì)算每片的釋放量，以各時(shí)間點(diǎn)的6片平均累積溶出量(%)為縱坐標(biāo)作溶出曲線。同法繪制自制制劑的溶出曲線，并進(jìn)行比較。

2 試驗(yàn)結(jié)果

(1)0.1N鹽酸溶出介質(zhì)中各取樣時(shí)間點(diǎn)鹽酸二甲雙胍片的溶出情況表及溶出曲線，見表1及圖1。

表1 0.1N鹽酸溶液中累計(jì)溶出率(%)

圖1 0.1N鹽酸溶液中兩種片劑溶出曲線對(duì)比圖

由圖可見，鹽酸二甲雙胍因在0.1N鹽酸中溶解度較小，以該溶劑作為溶出介質(zhì)，溶出不完全，15 min溶出達(dá)到平衡，僅溶出不到40%。

(2)pH4.5醋酸鹽緩沖液中各取樣時(shí)間點(diǎn)鹽酸二甲雙胍片的溶出情況表及溶出曲線，見下表2及圖2。

圖2 pH4.5醋酸鹽緩沖液中兩種片劑溶出曲線對(duì)比圖

表2 pH4.5醋酸鹽緩沖溶液中累積溶出率(%)

由圖可見，鹽酸二甲雙胍在pH4.5緩沖液中溶出度增大，15 min溶出達(dá)到平衡，溶出80%以上，但仍未完全溶出。(3)pH6.8磷酸鹽緩沖液中各取樣時(shí)間點(diǎn)鹽酸二甲雙胍片的溶出量情況表及溶出曲線，見下表3及圖3。

表3 pH6.8磷酸鹽緩沖溶液中累積溶出率(%)

圖3 pH6.8磷酸鹽緩沖液中兩種片劑溶出曲線對(duì)比圖

由圖可見，鹽酸二甲雙胍在pH6.8磷酸鹽緩沖液中溶出完全，10 min溶出達(dá)85%以上。(4)水中各取樣時(shí)間點(diǎn)鹽酸二甲雙胍片的溶出量情況表及溶出曲線，見下表4及圖4。

圖4 水中兩種片劑溶出曲線對(duì)比圖

表4 水中累積溶出率(%)

由圖可見，鹽酸二甲雙胍易溶于水，在水中溶出完全，10 min溶出達(dá)80%以上，15 min溶出達(dá)到平衡。

3 試驗(yàn)評(píng)價(jià)

采用美國FDA推薦使用的f2相似因子法來評(píng)價(jià)自制試驗(yàn)藥品與市售對(duì)照藥品的體外釋放度差異，以考察其內(nèi)在質(zhì)量的相似性。f2相似因子的計(jì)算公式如下：

式中，Rt為t時(shí)對(duì)照藥品的釋放度;Tt為t時(shí)試驗(yàn)藥品的釋放度;n為取樣點(diǎn)的個(gè)數(shù)。f2實(shí)際上量度了2條溶出曲線之間累積釋放度的相似性。f2越大，表明2條體外溶出曲線差異越小，如果50≤2≤100，可認(rèn)為2種制劑的溶出曲線相似;完全相同的2條溶出曲線，其f2=100。計(jì)算上述四種溶出介質(zhì)中2值(溶出率大于85%的點(diǎn)只取一個(gè))，結(jié)果見表5。

表5 不同溶出介質(zhì)中溶出曲線的2值

根據(jù)溶出曲線相似性的判斷標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)藥品與對(duì)照藥品在四種溶出介質(zhì)中的溶出行為相似，體外溶出度無顯著性差異。

［1］ 國家藥典委員會(huì)．中國藥典(二部)．北京，化學(xué)工業(yè)出版社，2010：附錄86．