張彤，蓋云，楊曉萍，鄭昌柱，嚴(yán)盛楓

(上海市第七人民醫(yī)院，上海 200137)

足細(xì)胞損傷、凋亡是糖尿病腎病(DN)進(jìn)展的關(guān)鍵，本研究基于上海市名中醫(yī)葉景華教授對DN“微型癥積形成”學(xué)說理論，采用益氣軟堅(jiān)泄?jié)岱?黃芪、炒白術(shù)、鬼箭羽、僵蠶、黃柏、制大黃、土茯苓)，治療脾腎氣虛，痰濕瘀阻型糖尿病腎病，取得有一定療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 一般資料

病例源于上海市第七人民醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科門診及住院部患者，共88例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，治療組44例，女性26例，男性18例，平均年齡(56.7 ±7.53)歲;對照組44例，女性25例，男性19例，平均年齡(57.1±8.11)歲。兩組年齡、性別比例等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2 治療方法

2.1 西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

2.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照丹麥學(xué)者M(jìn)ogensen的糖尿病腎病分期方法，臨床糖尿病腎病期:尿白蛋白排泄率(UAER)＞200μg/min和(或)持續(xù)尿蛋白＞0.5g/24h，或伴有高血壓、水腫，并排除下列引起尿白蛋白增加的因素:原發(fā)性腎小球疾病;原發(fā)性高血壓;心力衰竭;泌尿系感染;酮癥酸中毒;運(yùn)動(dòng)等。

2.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》［1］的辨證標(biāo)準(zhǔn)，辨證屬脾腎氣虛、痰濕瘀阻型。主癥:小便清長或頻數(shù)，或渾濁，腹脹納呆，肢沉體胖，心胸窒悶，頭暈?zāi)垦?次癥:頭重、氣短懶言，口膩痰多，渴不多飲，腰膝酸軟、肢體浮腫或少尿;舌脈:舌質(zhì)淡胖、舌苔薄白，脈細(xì)滑。

2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo);年齡18～70歲;腎小球?yàn)V過率(GFR)≥30ml/min;收縮壓≤140mmHg，舒張壓≤90mmHg。

2.3 治療方法

對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療:格列喹酮30mg，每日3次餐前口服，阿卡波糖50mg，每日3次，餐中口服，使患者空腹血糖保持在4.6～6.9mmol/L，餐后2h血糖保持在7.2～10.0mmol/L，并根據(jù)患者血壓情況選用各類CCB類降壓藥物，使血壓維持在135/85mmHg;氯沙坦鉀片(中美上海施貴寶制藥有限公司)50mg，每日1次口服。在此基礎(chǔ)上治療組給予益氣軟堅(jiān)泄?jié)岱?黃芪 30g，鬼箭羽 30g，僵蠶 15g，制大黃 15g，黃柏10g，土茯苓30g，炒白術(shù)10g)。由上海市第七人民醫(yī)院中藥房煎制400ml，每日1劑分2次服用。2個(gè)月為1個(gè)療程。

2.4 觀察方法及指標(biāo)

2.4.1 方法 采用半定量等級(jí)計(jì)分評價(jià)方法，分別對中醫(yī)證候主癥和次癥進(jìn)行治療前、治療后4周、8周計(jì)分登記，觀察治療前后積分變化。

2.4.2 指標(biāo) 24h尿白蛋白排泄量(UAER)、肌酐、尿素氮、足細(xì)胞標(biāo)志蛋白、GFR［根據(jù)美國NKF－K/DOQI工作組的公式計(jì)算:eGFR(ml/min/1.73m2)=170×(Scr)－0.999×(年齡)－0.176×(BUN)－0.170×(Alb)0.318×(0.762女性)］。

2.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［2］中消渴病(糖尿病)及慢性腎小球腎炎等內(nèi)容制定。

2.5.1 尿蛋白療效評價(jià) 臨床控制:尿常規(guī)檢查蛋白轉(zhuǎn)陰性，或24h尿蛋白定量小于0.2g，腎功能指標(biāo)正常。顯效:臨床癥狀消失，24h尿蛋白定量減少50%以上，腎功能變化不大。有效:臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)，尿蛋白排泄率有所下降但不足標(biāo)準(zhǔn)，24h尿蛋白定量減少25%以上，腎功能指標(biāo)正常。無效:臨床癥狀無改善或惡化;實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無變化或升高。

2.5.2 證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。中醫(yī)癥狀積分及檢驗(yàn)指標(biāo)的比較采用t檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組治療前后療效比較

3.2 兩組患者治療前后癥候積分比較 見表2。

表2 兩組治療前后癥候積分比較(±s)

表2 兩組治療前后癥候積分比較(±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組治療后比較，△P＜0.05。

癥候 治療組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后尿清長或頻數(shù) 1.65 ±0.53 1.27 ±0.51＊△1.85 ±0.68 1.71 ±0.98尿或渾濁 1.61 ±0.56 1.31 ±0.61* 1.65 ±0.69 1.37 ±0.67*納呆食少 2.37 ±0.74 1.18 ±0.65＊＊△ 2.21 ±0.15 2.11 ±0.65心胸窒悶 1.88 ±0.82 0.79 ±0.71＊＊△ 1.87 ±0.79 1.69 ±0.97頭暈?zāi)垦?1.72 ±0.71 1.31 ± 0.73* 1.79 ±0.96 1.41 ±0.85*腰膝酸軟 1.89 ±0.91 0.97 ±0.43* 1.88 ±0.23 1.31 ±0.78*肢沉體胖 1.65 ±0.52 1.32 ±0.32* 1.74 ±0.52 1.29 ±0.54*總積分 12.77 ±4.79 8.15 ±3.96＊△12.16 ±3.93 10.89 ±5.44

表中顯示，兩組癥候總積分及各主癥的積分在治療前基本無差別。治療后比較，治療組癥候平均總積分明顯低于對照組(P＜0.05)，在治療后治療組納呆食少、心胸窒悶、尿清長或頻數(shù)等癥候平均積分也明顯低于對照組(P＜0.05，P＜0.01)，提示益氣軟堅(jiān)泄?jié)岱綄χ嗅t(yī)癥候有良好改善作用。

3.3 兩組患者治療前后24 h尿白蛋白排泄量、足細(xì)胞標(biāo)志蛋白比較 見表3。

表3 兩組治療前后尿蛋白排泄量及足細(xì)胞標(biāo)志蛋白比較(±s)

表3 兩組治療前后尿蛋白排泄量及足細(xì)胞標(biāo)志蛋白比較(±s)

注:與本組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組比較，△P＜0.05。

足細(xì)胞標(biāo)志蛋白治療前 治療后 治療前 治療后治療組 44 277.1 ±53.8129.5 ±44.2＊＊△ 54.51 ±18.5 33.35 ±8.71 n24h尿白蛋白排泄量(UAER)＊△55.78 ±19.3 52.49 ±17.87對照組 44 261.8 ±52.5196.7 ±49.7*

表中顯示，治療前兩組患者尿蛋白排泄量比較無明顯差異，治療后兩組患者尿蛋白排泄量有下降，兩組比較，治療組經(jīng)治療后24h尿白蛋白排泄量(UAER)明顯降低(P＜0.01)，足細(xì)胞標(biāo)志蛋白降低(P＜0.05);對照組經(jīng)治療后24h尿白蛋白排泄量(UAER)降低(P＜0.05)，足細(xì)胞標(biāo)志蛋白無明顯變化(P＞0.05);治療后組間比較，24h尿白蛋白排泄量(UAER)、足細(xì)胞標(biāo)志蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3.4 兩組患者治療前后Cr、BUN、GFR變化情況比較見表4。

表4 兩組治療前后Cr、BUN、GFR變化情況比較(±s)

表4 兩組治療前后Cr、BUN、GFR變化情況比較(±s)

n BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)GFR(ml/min/1.73m2)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 44 8.6 ±4.5 8.5 ±5.4 88.5 ±14.7 79.7 ±13.1 59.43±27.4 60.12 ±12.1對照組 44 7.9 ±4.3 7.6 ±3.9 81.9 ±13.5 80.6 ±12.8 58.45±23.1 59.16 ±14.5

結(jié)果顯示，兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)變化均無明顯差異。

4 討論

既往研究認(rèn)為，DN的主要病理特征是腎小球細(xì)胞外基質(zhì)堆積、系膜增寬、基底膜增厚、腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化［3］。近年研究發(fā)現(xiàn)，多種因素導(dǎo)致足細(xì)胞損傷、凋亡是糖尿病腎病(DN)進(jìn)展的關(guān)鍵，其中足細(xì)胞的密度減少導(dǎo)致蛋白尿［4］，而且造成基底膜裸露促進(jìn)腎小球硬化。足細(xì)胞形態(tài)的變異加速蛋白尿進(jìn)程。大量研究表明DN早期就可出現(xiàn)足細(xì)胞凋亡，繼而加重疾病進(jìn)展，足細(xì)胞凋亡是早期DN進(jìn)展的新機(jī)制。及時(shí)有效干預(yù)可以控制疾病的進(jìn)展。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，治療組經(jīng)治療后24h尿白蛋白排泄量(UAER)明顯降低(P＜0.01)，足細(xì)胞標(biāo)志蛋白降低(P＜0.05);對照組經(jīng)治療后24h尿白蛋白排泄量(UAER)降低(P＜0.05)，足細(xì)胞標(biāo)志蛋白無明顯變化(P＞0.05);治療后組間比較，24h尿白蛋白排泄量(UAER)、足細(xì)胞標(biāo)志蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

中醫(yī)對“脾腎氣虛、痰濕瘀阻”及“微型癥瘕”的糖尿病腎病病機(jī)有基本的共識(shí)［5］，糖尿病腎病源于糖尿病，綜觀糖尿病腎病病理形態(tài)學(xué)改變過程，即初即現(xiàn)脾氣不足，運(yùn)化無權(quán)，水谷易滯，久而成濕成濁，濕邪易傷陰氣，濁邪易流注脈道，久則成痰成瘀，阻于腎絡(luò)，形成癥積。是一個(gè)由“瘕聚”發(fā)展為“癥積”的過程，符合中醫(yī)對癥積的闡述。所以在對糖尿病腎病的診治過程中，提出初應(yīng)重視運(yùn)脾，后當(dāng)脾腎同調(diào)。

益氣軟堅(jiān)泄?jié)岱竭x用黃芪益氣為君;鬼箭羽破血通經(jīng)、僵蠶化痰散結(jié)為臣;黃柏土茯苓清熱除濕、制大黃行瘀解毒黃為佐;白術(shù)完成益氣從脾入手，先天有損，后天為養(yǎng)的使命。

前期的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［6］，黃芪在降低血糖、保護(hù)腎功能方面，具有明顯療效。黃柏強(qiáng)腎、土茯苓利濕，兩者結(jié)合，清熱利濕。鬼箭羽破血通經(jīng)，有研究表明，復(fù)方鬼箭羽合劑治療組能顯著上調(diào)Smad4和使Smad7蛋白的表達(dá)降低，說明復(fù)方鬼箭羽合劑可通過調(diào)節(jié)Smad4和Smad7蛋白表達(dá)，從而降低TGF－β1的表達(dá)，達(dá)到防治糖尿病腎病腎小球硬化的作用［7］。僵蠶破血力足而性平和、走竄通達(dá)化痰結(jié)，現(xiàn)代藥理研究表明，僵蠶對糖尿病及高脂血癥有治療作用［8］。黃柏、制大黃、土茯苓出自于葉景華教授的著名腎衰方，葉老認(rèn)為，糖尿病腎病病變過程漫長，變化多端，本虛與邪實(shí)的一對矛盾始終貫穿在病變過程中，辨證須掌握病情標(biāo)本，權(quán)衡輕重緩急，即:益氣扶正、軟堅(jiān)散結(jié)，利濕泄?jié)?，直至晚期扶正與解毒化瘀并進(jìn)［9］。有研究通過動(dòng)物模型，探討了土茯苓對實(shí)驗(yàn)性DN的糖代謝、腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)土茯苓能夠一定程度的改善DN模型大鼠腎臟病理變化，抑制腎臟TGF－β表達(dá)和舒張血管是其部分作用機(jī)制［10］。

諸藥配合，益氣升陽，解毒軟堅(jiān)，對中醫(yī)辨證為脾腎虧虛型2型的糖尿病腎病有一定療效，其機(jī)理可能與改善足細(xì)胞損傷有關(guān)。

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