李寅，徐晶鴻，王新華，路建饒

(1.中國解放軍第四五五醫(yī)院，上海 200052;2.上海市第七人民醫(yī)院，上海 200137)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量減少，骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為體征，致使骨的脆性增加以及易發(fā)骨折的一種全身性骨骼疾病。糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥屬于一種繼發(fā)性糖尿病，由于胰島素的缺失、高血糖的毒性、糖尿病慢性并發(fā)癥的影響、性激素減少等因素導致骨質(zhì)疏松癥較易發(fā)生。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見而難治的微血管并發(fā)癥，因其蛋白尿使蛋白質(zhì)丟失、營養(yǎng)不良、運動減少更易導致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。筆者于2011年12月～2012年5月采用自制中藥補腎健脾湯治療糖尿病腎病骨質(zhì)疏松癥取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

148例患者均為住院及門診患者。其中男75例，女73例;年齡31～70歲，平均52.4歲;病程最長26年，最短3年，平均12.3年;合并高血壓48例，視網(wǎng)膜病變25例，周圍神經(jīng)病變79例，糖尿病性心臟病21例，腦梗死22例。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 1)全部病例均符合《中國糖尿病防治指南》糖尿病診斷標準［1］，其中I型糖尿病56例，II型糖尿病92例。2)符合Mogensen糖尿病腎病診斷分期標準，即6個月內(nèi)至少連續(xù)2次以上尿微量白蛋白大于30mg/24h，尿蛋白定性(－)。

1.2.2 診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［2］。1)腰背疼痛明顯，逐漸加重;2)脊椎有后凸畸形;3)X線表現(xiàn)骨質(zhì)普遍稀疏，脊椎骨盆，股骨上端為明顯;4)雙能骨密度儀檢測，峰值骨量低于正常健康人2個標準差以上。

1.2.3 排除標準 1)凡不符合納入標準而被誤納入的病例，以及雖符合納入標準而未按規(guī)定進行治療，治療時間小于3天的病例需予以剔除。2)受試者依從性差，受試期間患者出現(xiàn)糖尿病酮癥，泌尿系統(tǒng)感染，上呼吸道感染，發(fā)熱等或特殊生理變化等不宜繼續(xù)接受治療或未按規(guī)定進行治療的病例均為脫落病例。3)近3個月內(nèi)使用影響骨代謝藥物。

1.3 分組和治療方法

1.3.1 分組方法 148例患者隨機分為中西醫(yī)結(jié)合治療組108例和西藥對照組40例，兩組性別、年齡、病程、癥狀及并發(fā)癥等方面均無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.3.2 治療方法

對照組:1)低蛋白飲食:0.8g/kg/d;2)控制血糖:II型糖尿病口服優(yōu)降糖、格列吡嗪或二甲雙胍，II型糖尿病血糖控制不良和I型糖尿病應用胰島素;3)控制高血壓:加服巰甲丙脯酸25mg，每日3次;4)骨質(zhì)疏松癥治療:每日口服復方氨基酸鰲合鈣膠囊，每次1粒，每日1次，口服。

治療組:在對照組基礎上加服補腎活血湯，藥用淫羊藿、菟絲子、熟地黃、山藥、赤芍、白術(shù)、茯苓各15g，黨參20g，丹參、延胡索各15g，骨碎補、生地黃、澤瀉、山茱萸、牡丹皮、川芎、當歸各10g，甘草3g，每日1劑，水煎200～300ml，每日2次，口服。兩組療程均為6個月。

1.4 觀察指標

治療前后采用患者自評方法進行疼痛評分，疼痛程度記為0～9分，0為無痛，9為嚴重疼痛，難以忍受。治療前后由專人采用美國QDR－4500W雙光子骨礦密度儀負責測量右側(cè)股骨頸骨密度(bone mineral density，BMD)。常規(guī)方法測定治療前后24h尿白蛋白、尿蛋白定量及血粘度的變化。治療前后血清骨鈣素(osteocalcin或bone gla－containing protein，BGP)和尿吡啶酚(Pyridinium，PYD)水平的變化，取患者晨尿置棕色小瓶避光－20℃保存?zhèn)錂z。吡啶酚采用Metro公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒測定，尿肌酐采用自動生化分析儀測定。為避免受尿濃度變化的影響，測定結(jié)果用尿肌酐校正，用uPYD/Cr表示，單位nmol/mmol。

1.5 療效標準 參照文獻［3］和《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定。顯效:腰背疼痛癥狀積分減少≥80%，骨密度增加＞0.05g/cm2。有效:腰背疼痛癥狀積分減少≥50%，且≤80%或骨密度增加＜0.05g/cm2。無效:與治療前對比，腰背疼痛癥狀積分減少＜50%，骨密度無改善。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組的總有效率為 95.37%，對照組為82.50%，兩組比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組治療前后尿蛋白、尿吡啶酚及血骨鈣素水平的變化

二種方法均可降低尿蛋白定量和血糖水平(除中西醫(yī)結(jié)合藥物治療后血糖P＜0.01外，其余均P＜0.05)，且治療組治療后尿蛋白定量和血糖水平明顯低于對照組治療后(P＜0.05);中西醫(yī)結(jié)合治療方法可明顯降低24h尿白蛋白水平和尿吡啶酚水平，單純西醫(yī)治療方法治療前后降低24h尿白蛋白和尿吡啶酚方面無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);中西醫(yī)結(jié)合治療方法可明顯升高血骨鈣素水平(P＜0.01);單純西醫(yī)治療方法治療前后血骨鈣素水平變化無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后尿蛋白、尿吡啶酚及血骨鈣素水平的變化(±s)

表2 兩組治療前后尿蛋白、尿吡啶酚及血骨鈣素水平的變化(±s)

注:組內(nèi)治療前后相比，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;組間治療前后相比，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別24小時尿白蛋白量(mg/24h)尿蛋白定量(g/24h)骨鈣素(ug/L)uPYD/Cr(nmol/mmol)23.24 ±7.96 15.26 ±9.04＊＊22.02 ±7.29 20.35 ±4.81治療組 療前(n=108)療后對照組 療前(n=40)療后304.36 ±70.12 150.16 ±69.28＊＊285.29 ±71.08 255.58 ±68.91 1.07 ±0.36 0.69 ±0.39*1.10 ±0.29 0.83 ±0.33*#1.96 ±0.68 4.89 ±0.78＊＊2.07 ±0.53 1.89 ±0.49

2.3 兩組治療前后血液流變學和血糖比較 治療組全血粘度和血漿比粘度治療后明顯下降，血小板粘度和血糖水平治療后明顯下降(除全血粘度(40/s)P＜0.05外，其他均P＜0.01);而對照組藥物治療后其全血粘度和血漿比粘度及血小板粘度雖然有所下降，但治療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

3 討論

臨床上糖尿病特別是糖尿病腎病患者經(jīng)常性發(fā)生骨礦含量減少，骨密度降低及出現(xiàn)各種骨質(zhì)疏松癥的臨床癥狀，嚴重時甚至可以導致病理性骨折。因此，糖尿病骨質(zhì)疏松癥作為流行全球的常見復合性疾病以其發(fā)病率致殘率高而成為當今醫(yī)學研究的熱點。由于涉及胰島素不足，蛋白丟失，鈣磷代謝失調(diào)，血管病變等眾多病因，環(huán)節(jié)復雜，尚未搞清其準確的發(fā)病機理。

目前，已明確糖尿病骨質(zhì)疏松癥發(fā)生與破骨細胞骨吸收和成骨細胞骨形成功能相關(guān)。生理情況下，骨骼代謝過程包括由破骨細胞介導的骨吸收過程和成骨細胞介導的骨形成過程，二者處于緊密偶聯(lián)的動態(tài)平衡狀態(tài)。骨質(zhì)疏松癥使平衡被破壞，骨吸收過程超過了骨形成，導致骨質(zhì)丟失。在骨形成過程中由于成骨細胞的作用是分泌基質(zhì)包括從形態(tài)上分為定型成分即Ⅰ型膠原和無定型成分即骨鈣素(BGP)，骨骼90%的有機基質(zhì)是Ⅰ型膠原，膠原之間靠特異的交聯(lián)連接以維持其剛度和強度。成熟骨Ⅰ型膠原的交聯(lián)有吡啶交聯(lián)、吡啶酚和脫氧吡啶酚;而骨骼中另一種有機基質(zhì)骨鈣素BGP起粘合無機物作用，血清BGP水平與骨中BGP含量呈正相關(guān)，因此血清BGP水平反映成骨細胞活性及骨形成即反映骨結(jié)構(gòu)和骨密度［4］。在骨吸收過程中，由于破骨細胞的作用，吡啶酚和脫氧吡啶酚在骨基質(zhì)的降解過程中釋放。有研究顯示，在正常生理和良性骨病中，尿吡啶酚水平與骨吸收有很好的相關(guān)性［5］。

表3 兩組治療前后血液流變學和血糖比較(±s)

表3 兩組治療前后血液流變學和血糖比較(±s)

注:治療前后相比，*P＜0.05，＊＊P＜0.01。

組別 全血粘度(mPa/s) 血漿比粘度 血小板粘附率(%) 空腹血糖(mmol/L)200/s 40/s治療組 療前(n=108)療后對照組 療前(n=40)療后8.93 ±0.79 9.62 ±0.861.95 ±0.6650.00 ±9.209.82 ±0.87 6.14 ±0.87＊＊ 6.62 ±0.95＊＊1.60 ±0.57＊＊26.45 ±9.73＊＊6.75 ±0.97＊＊8.78 ±0.61 9.47 ±0.661.78 ±0.4649.87 ±8.549.67 ±0.68 8.51 ±0.74 9.21 ±0.631.66 ±0.4147.70 ±8.497.71 ±0.80＊＊##

現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，隨著糖尿病腎病腎臟受損程度的加重，尿蛋白增加，造成體內(nèi)大量蛋白丟失，而蛋白質(zhì)是構(gòu)成骨架的基本物質(zhì)，蛋白質(zhì)減少使得鈣、磷不能在骨骼中沉積，造成骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率明顯增加，所以早期控制、減少白蛋白尿排泄對延緩糖尿病腎病進程有益。

中醫(yī)學認為，蛋白屬于中醫(yī)學的“精微”范疇，宜藏而不宜泄，五臟中統(tǒng)攝精微物質(zhì)的關(guān)鍵在脾、腎兩臟;腎為先天之本，主骨生髓，骨的生長發(fā)育強勁衰弱都與腎精的盛衰有密切關(guān)系，腎藏精固攝作用與腎中陽氣盛衰密切有關(guān);骨質(zhì)疏松癥多為年老腎中陽氣虛衰，腎虛則腎藏精固攝無權(quán)，精微外泄發(fā)生蛋白尿致腎虛精少更甚，骨髓化源不足，骨失所養(yǎng)所致;其次脾為后天之本，脾虛則氣血生化無源，影響腎精的充盛，“脾升清”、“腎藏精”，清氣不升、腎不藏精，則精氣下漏，發(fā)生蛋白尿;而腎脾二者虛衰氣血不足則血滯成瘀，最終導致血脈痹阻，經(jīng)脈失養(yǎng)，脈絡拙急引起骨代謝營養(yǎng)不良致關(guān)節(jié)筋骨疼痛麻木，發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥［6］。因此，糖尿病腎病引起蛋白尿和骨質(zhì)疏松癥的主要病因以脾虛，腎虛為本，血瘀阻絡為標，表現(xiàn)為虛實夾雜證侯，治本應以益腎健脾立法，通絡止痛為輔。補腎健脾活血湯治療糖尿病腎病骨質(zhì)疏松癥正是針對其脾腎兩虛瘀血阻絡的發(fā)病機制，通過對機體的綜合調(diào)理，達到治療的目的。方中淫羊藿、骨碎補、覆盆子、金櫻子溫腎壯骨固攝，滋補肝腎;山藥、白術(shù)、黨參健脾益氣;當歸、元胡、赤芍、牡丹皮、川芎補血活血，舒筋通絡，祛瘀止痛;熟地黃、生地黃、山茱萸補肝腎，強筋骨，祛風祛濕，活血化瘀，行氣止痛。藥理研究表明，淫羊藿，骨碎補等有性激素樣作用。本組研究表明，補腎健脾活血湯既可補腎陰，養(yǎng)精血，抑制破骨細胞分化功能，降低尿吡啶酚和尿蛋白水平及血粘度，又能溫腎陽，強筋骨，促進成骨細胞活性，上升血清骨鈣素水平，同時能健脾以補后天，使腸鈣吸收增加，尿鈣排泄減少，血鈣增加，從而提高糖尿病腎病骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，改善腰背疼痛和骨痛。

［1］中國糖尿病防治指南編寫組.中國糖尿病防治指南［M］.北京:北京大學醫(yī)學出版社，2004:134－136.

［2］中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局.中藥新藥臨床研究指導原則［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:149.

［3］劉維嘉，麥敏軍，馮爾，等.補腎健脾活血湯治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松33例［J］.安徽中醫(yī)學院學報，2009，28(4):33 －35.

［4］楊玉生.生物活性玻璃對成骨細胞Ⅰ型膠原和骨鈣素基因的表達［J］.中國組織工程研究，2012，16(8):1336 －1340.

［5］佟仲生，王曉蕊，陳瑛，等.骨膠原代謝指標在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的應用［J］.中華骨科雜志，2010，30(5):497 －500.

［6］任樹軍，邢國利，姜益常，等.補腎健脾益氣法對酒精性骨質(zhì)疏松大鼠骨密度(BMD)、骨礦含量(BMC)影響的研究［J］.中醫(yī)藥學報，2013，41(1):24 －26.