閆杏麗， 陳天云

（合肥工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，安徽 合肥 230009）

0 引 言

嘧啶化合物是一類(lèi)含氮的六元環(huán)化合物，由于嘧啶結(jié)構(gòu)化合物具有很高的生物活性［1－2］，因而具有廣泛的應(yīng)用，是制備抗菌藥物、驅(qū)蟲(chóng)藥物、降壓降糖等藥物的重要原料之一［3－4］。1893年，意大利化學(xué)家P Biginelli，首次報(bào)道了合成3，4－二氫嘧啶－2－酮衍生物，20世紀(jì)90年代以來(lái)，隨著新的嘧啶化合物不斷被發(fā)現(xiàn)和使用，制備新的嘧啶母體化合物以及尋找其在醫(yī)藥上的應(yīng)用倍受人們的關(guān)注。

嘧啶化合物除了少量來(lái)自自然界外，化學(xué)合成是獲得嘧啶類(lèi)化合物的重要來(lái)源。一些新的合成技術(shù)也被應(yīng)用到嘧啶化合物的合成技術(shù)中，如無(wú)溶劑合成法［5］、微波合成法［6］及離子液體合成法［7］等，這些方法均處于研究探索階段。本文以二苯乙酮、對(duì)甲基苯甲醛和尿素為主要原料，采用“一鍋合成法”新技術(shù)研究合成嘧啶類(lèi)衍生物的工藝條件，獲得了很好的效果，為簡(jiǎn)化嘧啶類(lèi)衍生物的合成工藝和降低合成成本提供了一定的參考。

1 實(shí)驗(yàn)部分

實(shí)驗(yàn)原料：二苯乙酮、對(duì)甲基苯甲醛、尿素、碳酸鈉、氫氧化鈉、乙醇鈉，以上試劑均為分析純。

實(shí)驗(yàn)儀器：WRS－2A型數(shù)字顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀；Nicolet 67傅里葉紅外光譜儀，KBr壓片；VNMRS600超導(dǎo)核磁共振波譜儀。

由二苯乙酮、對(duì)甲基苯甲醛和尿素為原料，一鍋法合成生成5，6－二苯基－4－對(duì)甲苯基－3，4－二氫嘧啶－2－酮的反應(yīng)方程式為：

實(shí)驗(yàn)步驟：在帶有冷凝裝置的三口燒瓶中，在攪拌條件下分別加入一定量的二苯乙酮、對(duì)甲基苯甲醛、尿素和催化劑，加熱至一定溫度后反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后冷卻，加入一定量的水，過(guò)濾、洗滌、重結(jié)晶得到白色產(chǎn)物，稱(chēng)重計(jì)算收率，測(cè)定并表征最佳工藝條件下制得的產(chǎn)品。

2 工藝條件分析

2.1 原料加入量對(duì)產(chǎn)物收率的影響

實(shí)驗(yàn)條件如下：二苯乙酮0.1mol，反應(yīng)溫度60℃，催化劑碳酸鈉0.001mol，反應(yīng)時(shí)間1h。改變對(duì)甲基苯甲醛和尿素的加入量，研究了不同加入量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1所列。

表1 不同原料加入量對(duì)產(chǎn)物收率的影響

由表1中數(shù)據(jù)可以得出：隨著對(duì)甲基苯甲醛和尿素的量增加，產(chǎn)品的收率也會(huì)增加，這是因?yàn)樵诖诉^(guò)程中二苯乙酮反應(yīng)較完全；但當(dāng)二苯乙酮與對(duì)甲基苯甲醛的摩爾比大于1∶1.15以及二苯乙酮尿素的摩爾比大于1∶1.1后，再增加對(duì)甲基苯甲醛和尿素的量，產(chǎn)物的收率增加不明顯，這是因?yàn)樵诖朔磻?yīng)條件下，反應(yīng)已經(jīng)達(dá)到平衡。因此，從降低生產(chǎn)成本等因素考慮，在上述實(shí)驗(yàn)條件下，二苯乙酮、對(duì)甲基苯甲醛和尿素的摩爾比以1∶1.15∶1.1為宜。

2.2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響

實(shí)驗(yàn)條件如下：二苯乙酮0.1mol，對(duì)甲基苯甲醛0.115mol，尿素0.11mol，催化劑 Na2CO30.001mol，反應(yīng)時(shí)間為1h。改變反應(yīng)溫度，研究反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2所列。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響

由表2中數(shù)據(jù)可以得出，隨著反應(yīng)溫度的上升，產(chǎn)品的收率有較大幅度的提高，反應(yīng)溫度為80℃時(shí)，產(chǎn)物的收率達(dá)到了69%，繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，產(chǎn)品的收率變化很小，趨于穩(wěn)定。這是因?yàn)榉磻?yīng)溫度較低時(shí)，化學(xué)反應(yīng)速率較低，提高反應(yīng)溫度，能有效地提高化學(xué)反應(yīng)速率，產(chǎn)物的收率將增加。當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到一定時(shí)，化學(xué)反應(yīng)速率不再提高，所以產(chǎn)物收率趨于穩(wěn)定。因此，反應(yīng)溫度以80℃為宜。

2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響

實(shí)驗(yàn)條件如下：二苯乙酮0.1mol，對(duì)甲基苯甲醛0.115mol，尿素0.11mol，催化劑 Na2CO30.001mol，反應(yīng)溫度80℃。改變反應(yīng)時(shí)間，研究反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3所列。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響

由表3中數(shù)據(jù)可以得出，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)物的收率也增加，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為4h時(shí)，產(chǎn)物的收率最大，當(dāng)進(jìn)一步延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，則產(chǎn)物收率增加很小。這是因?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間太短，反應(yīng)不完全，產(chǎn)物的收率低；延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，有利于反應(yīng)的進(jìn)行，產(chǎn)物的收率也增加。因此，反應(yīng)時(shí)間以2h為宜。

2.4 催化劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響

實(shí)驗(yàn)條件如下：二苯乙酮0.1mol，對(duì)甲基苯甲醛0.115mol，尿素0.11mol，反應(yīng)溫度80℃，反應(yīng)時(shí)間2h，催化劑用量0.001mol。采用不同的催化劑進(jìn)行反應(yīng)，研究不同催化劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4所列。

表4 不同催化劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響

由表4中數(shù)據(jù)可以得出，催化劑的堿性對(duì)產(chǎn)品收率影響很大。這是因?yàn)橛脡A作催化劑有利于該反應(yīng)的進(jìn)行，且堿性越強(qiáng)，越有利于反應(yīng)進(jìn)行，隨著催化劑堿性的增強(qiáng)，產(chǎn)物的收率也提高。因此，催化劑以NaOC2H5為宜。

3 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的表征

熔點(diǎn)測(cè)定：應(yīng)用WRS－2A型數(shù)字顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定所合成的產(chǎn)物熔點(diǎn)為252～253℃，與其熔點(diǎn)文獻(xiàn)值253～254℃一致。

產(chǎn)物紅外光譜圖中吸收峰結(jié)果如下：σ＝3200cm－1為N—H伸縮振動(dòng)峰；σ＝3080cm－1為苯環(huán)C—H伸縮振動(dòng)峰；σ＝1680cm－1為C＝C伸縮振動(dòng)峰；σ＝1650cm－1為C＝O伸縮振動(dòng)峰；σ＝1600cm－1，1510cm－1，1475cm－1為苯環(huán)C＝C伸縮振動(dòng)峰；σ＝1275cm－1為C—N伸縮振動(dòng)峰；σ＝840cm－1為苯環(huán)1，4二取代C—H彎曲振動(dòng)峰；σ＝765cm－1，696cm－1為苯環(huán)單取代C—H彎曲振動(dòng)峰；σ＝645cm－1為O＝C—N彎曲振動(dòng)峰。因此，紅外光譜圖證明了所合成的目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上存在著主要官能團(tuán)。

核磁共振結(jié)果如下：2.23（3H，s，CH3），5.18（1H，d，J＝2.8Hz，ArCH），6.78（2H，t，J＝6.4Hz，ArH），7.01（3H，t，J＝7.6Hz，ArH），7.18（2H，d，J＝8.8Hz，ArH），7.21～7.25（5H，m，ArH），7.40（2H，dd，J＝3.6Hz，J＝8.4Hz，ArH），7.55（1H，s，NH），8.69（1H，s，NH）。核磁共振證明了所合成的目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)的正確性。

由以上表征結(jié)果可推斷出所得產(chǎn)物為5，6－二苯基－4－對(duì)甲苯基－3，4－二氫嘧啶－2－酮。

4 結(jié) 論

本文通過(guò)對(duì)反應(yīng)物配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑等工藝參數(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得出以二苯乙酮、對(duì)甲基苯甲醛和尿素為原料，一鍋法合成5，6－二苯基－4－對(duì)甲苯基－3，4－二氫嘧啶－2－酮的最佳工藝條件如下：n（二苯乙酮）＝0.1mol，n（對(duì)甲基苯甲醛）＝0.115mol，n（尿素）＝0.11mol，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為2h，催化劑選用NaOC2H5，其用量為0.001mol。在該工藝條件下，產(chǎn)品的收率達(dá)到96%。

［1］Kappe C O.Biologically action dihydropyrimidones of the Biginellitype a literature survey ［J］.European Journal of Medicinal Chemistry，2000，35（12）：1043－1052.

［2］Atwal K S，Swanson B N，Unger S E，et al.Dihydropyrimidine calcium channel blockers.3，3－Carbamoyl－4－aryl－1，2，3，4－tetrahydro－6－methyl－5－pyrimidinecarboxylic acid esters as orally effective antihypertensive agents［J］.Journal of Medicinal Chemistry，1991，34（2）：806－811.

［3］Weston H E.Experimental chemotherapy of infection with agents of the psittacosis－lymphogranuloma－trachoma group［J］.Annals of the New York Academy of Sciences，1962，98（1）：275－286.

［4］Maliga Z，Kapoor T M，Mitchison T J.Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5［J］.Chemistry and Biology，2002，9（9）：989－996.

［5］Heravi M M，Derikvand F，Ranjbar L，et al.H6P2W18O62·18H2O，agreen and reusable catalyst for the three－component，one－pot synthesis of 4，6－diarylpyrimidin－2（1H）－ones under solvent－free condition［J］.Synthetic Communications，2010，40（9）：1256－1263.

［6］Liang B，Wang X T，Wang J X，et al.New three－component cyclocondensation reaction： microwaveassisted one－pot synthesis of 5－unsubstituted－3，4－dihydropyrimidin－2（1H）－ones under solvent－free condition［J］.Tetrahedron，2007，63（9）：1981－1986.

［7］Pourjavadia A，Hosseinia S H，Soleymanb R.Crosslinked poly（ionic liquid）as high loaded dual acidic organocatalyst［J］.Journal of Molecular Catalysis A：Chemical，2012，3566：55－59.