趙梅 （農(nóng)墾三亞醫(yī)院藥劑科，海南 三亞572000）

急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是一組廣泛累及腦和脊髓的脫髓鞘性疾病，多數(shù)與感染和預(yù)防接種有關(guān)。本文通過報道成人接種狂犬病疫苗（vero細胞）后疑致急性播散性腦脊髓炎1例，來探討人用狂犬病疫苗引起ADEM發(fā)生特點、發(fā)生機制、影響因素及可能的預(yù)防或治療的措施等。

1 臨床資料

患者，男，44歲，體質(zhì)量60 kg，因“發(fā)熱、頭痛伴右上肢麻木乏力4天”，于2012年11月6日入院?；颊哂? d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38．2℃，伴頭痛呈全頭部脹痛，嚴重時有惡心，嘔吐，伴右上肢麻木乏力，可行走，伴進行性排尿困難，偶有咳嗽、咳痰，痰呈白色黏液樣，量少，有腹痛不適，呈陣發(fā)性悶痛，無意識障礙、大小便失禁等，曾被懷疑為上呼吸道感染在當?shù)蒯t(yī)院給予利巴韋林、頭孢菌素類藥物等治療3 d，癥狀無明顯改善。為進一步診治來我院就診，以“腦炎”收入神經(jīng)內(nèi)科?；颊呋疾∫詠?，精神差，睡眠和胃納欠佳，體質(zhì)量無變化。既往病史：入院約20 d前有被犬咬傷史，2012年10月18日－11月1日在某縣人民醫(yī)院注射凍干人用狂犬病疫苗（vero細胞）（吉林邁豐生物藥業(yè)有限公司，批號201203024）共注射4針，第5針尚未注射。無乙肝、瘧疾、結(jié)核等傳染病史。否認有家族史及特殊遺傳病史。

入院時查體：體溫38．5℃，血壓160／90 mmHg（1 mm－Hg＝0．133 kPa），神清，心肺腹部未見異常，生理反射存在，右上肢肌力Ⅳ級，余四肢肌力正常，膝反射（－），病理反射未引出，腦膜刺激征（－）。血常規(guī)提示：NEUT84．9%，肝腎功能、凝血四項正常，抗ENA抗體譜：抗SS－A抗體（＋），血清單純皰疹病毒抗體Ⅰ型IgG（＋），呼吸道病毒九項（－），外斐＋肥達試驗（－），心電圖及頭顱MRI和胸部CT未見異常，腦脊液常規(guī)（CSF）：腦脊液清亮，無色透明，白細胞計數(shù)18×106個／L、淋巴細胞百分率30%、中性粒細胞百分率70%，腦脊液生化：氯化物115．5 mmol·L－1、蛋白定量0．88 g·L－1，腦脊液抗酸染色及細菌培養(yǎng)（－），血培養(yǎng)（－）。入院診斷：急性播散性腦脊髓炎？上呼吸道感染。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg·d－1沖擊、哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合阿昔洛韋抗感染、維生素B1營養(yǎng)神經(jīng)、甘露醇脫水降壓、奧美拉唑、硫糖鋁護胃等治療。治療4 d后，患者病情加重，出現(xiàn)四肢無力加重不能行走、舌根后綴、吞咽困難、呼吸困難，轉(zhuǎn)入我院ICU科。入ICU呼吸困難加重，昏迷。查體：體溫37．9℃，血壓140／90 mmHg，深昏迷、雙側(cè)瞳孔不等大、對光反射、角膜反射消失，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，四肢肌力0級，膝反射消失，病理反射未引出，腦膜刺激征（－）。血常規(guī)：WBC19．5×109個／L，NEUT91．4%，肝腎功能輕度異常，出現(xiàn)低鈉、低鈣血癥，腦脊液生化：氯化物111．6 mmol·L－1、蛋白定量1．01 g·L－1。腦脊液單純皰疹病毒抗體測定（－），腦脊液涂片細菌、真菌、結(jié)核菌、新型隱球菌均為陰性，腦脊液蛛網(wǎng)膜試驗、墨汁染色（－），潘氏試驗（＋），痰培養(yǎng)＋藥敏：培養(yǎng)3 d無致病菌生長，D－二聚體682．015，3P（－），血氣分析：pH7．37，PCO246．3 mmHg，PO267 mmHg。診斷為：（1）急性播散性腦脊髓炎并格林－巴利綜合征（Guillain－Barre snydrome，GBS）；（2）呼吸衰竭；（3）肺部感染。治療方案：（1）新鮮血漿進行血漿置換治療；（2）免疫球蛋白0．4 g（kg·d）－1連用5 d；（3）甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg·d－1連用7 d；（4）甘油果糖脫水、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)營養(yǎng)神經(jīng)、呼吸機輔助呼吸、哌拉西林他唑巴坦抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂、加強營養(yǎng)等治療。經(jīng)過7 d的治療，患者仍無明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)家屬要求轉(zhuǎn)省級醫(yī)院治療。

2 討論

2．1 該患者診斷依據(jù)及人用狂犬病疫苗與疫苗接種關(guān)聯(lián)性判定 急性播散性腦脊髓炎是以腦和脊髓散在、多發(fā)的脫髓鞘病灶為病理特征的急性炎癥性脫髓鞘疾病。根據(jù)病因不同分為：（1）感染后腦脊髓炎（postinfectious encephalomyelitis，PIE）：文獻報道約70%以上有前驅(qū)感染史，病原體以麻疹、水痘、風(fēng)疹、流行性腮腺炎、流感等病毒多見，亦有報道鏈球菌、軍團桿菌、肺炎支原體、衣原體、立克次體、瘧原蟲等病原體感染也可引起［1］。（2）疫苗接種后腦脊髓炎（postvaccin－al encephalomyelitis，PVE）：常見于狂犬病、牛痘、百白破、流感疫苗、乙肝、乙腦、卡介苗、傷寒等疫苗接種后［2］，且以狂犬病疫苗最為多見［3］。（3）特發(fā)性急性播散性腦脊髓炎：無明顯誘因的。ADEM典型臨床特點為多數(shù)病例在感染或疫苗接種后1～2周急性發(fā)病，其臨床表現(xiàn)根據(jù)受累部位可分為腦炎型、脊髓型、腦脊髓炎型、腦脊髓炎神經(jīng)根神經(jīng)炎、脊髓神經(jīng)根神經(jīng)炎型［4］。MRI表現(xiàn)為病變部位T1WI呈低信號、T2WI呈高信號，是ADEM的診斷依據(jù)之一。該患者發(fā)病期間有上呼吸道感染，血清單純皰疹病毒抗體Ⅰ型IgG（＋）；腦脊液常規(guī)和生化提示：蛋白和細胞分離現(xiàn)象；影像學(xué)檢查：入院時頭顱MRI未見異常，由于該患者較早出現(xiàn)呼吸衰竭轉(zhuǎn)入ICU，治療期間未能再行CT或MRI檢查；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、惡心、嘔吐、頭痛、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征、四肢癱、感覺異常、膀胱功能障礙、意識障礙等；排除病毒性、細菌性、結(jié)核性、隱球菌性腦炎及多發(fā)性硬化、不典型狂犬病等診斷；發(fā)病前2周內(nèi)有狂犬疫苗接種史等綜合考慮診斷為急性播散性腦脊髓炎（腦脊髓炎神經(jīng)根神經(jīng)炎型）并格林－巴利綜合征，且急性播散性腦脊髓炎考慮為狂犬病疫苗接種后疫苗異常反應(yīng)可能性較大。除疫苗接種外，感染也是急性播散性腦脊髓炎的主要誘因，該患者有上呼吸道感染，筆者認為是格林巴利綜合癥的致病原因之一，但也不能完全排除感染性腦脊髓炎的可能。該患者入院時肺部CT未見異常，但初期行抗感染治療，其目的積極控制上呼吸道感染的同時，避免大劑量使用激素導(dǎo)致嚴重感染并發(fā)癥，但由于患者呼吸衰竭、癱瘓臥床、大劑量使用激素、長時間氣管插管呼吸機輔助呼吸導(dǎo)致出現(xiàn)肺部感染并加重。MRI是診斷急性播散性脊髓炎的重要依據(jù)且多于發(fā)病早期即可發(fā)現(xiàn)異常，但亦有少數(shù)ADEM患者頭MRI影像學(xué)改變較臨床病程變化具有一定的“滯后性”。目前國內(nèi)尚未見相關(guān)報道，但國外Honkaniemi等［5］曾報道出現(xiàn)臨床癥狀最長6周后頭 MRI才顯示出病征，Divya等［6］亦有相關(guān)報道。該患者可能為我國首例發(fā)病早期影像學(xué)改變陰性的GBS合并ADEM病例。

2．2 人用狂犬病疫苗致 ADEM 梁建華等［3］報道，1995－2011國內(nèi)文獻報道的PVE為266例，狂犬病疫苗（占22．96%）位居第一?？袢∫呙缃臃N后ADEM的發(fā)生特點潛伏期為4～30 d，過長或過短均無參考價值［9］。ADEM發(fā)病風(fēng)險與接種狂犬病疫苗劑次存在一定關(guān)系，隨著針次遞增ADEM人年發(fā)病率也上升，存在明顯劑量反應(yīng)關(guān)系，且第4針次以后更容易發(fā)生，成人接種狂犬病疫苗與兒童相比更容易誘發(fā)ADEM［3］。本病例患者發(fā)病在接種狂犬病疫苗后約2周，且在注射狂犬病疫苗第4針后。

Comert等［7］認為預(yù)防接種后腦脊髓炎是由減毒活疫苗直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)或疫苗中含有異種蛋白成分致變態(tài)反應(yīng)，造成中樞神經(jīng)脫髓鞘改變。可能與疫苗接種后免疫功能紊亂造成自身腦和脊髓免疫損傷有關(guān)。2010年余細仙［8］報告了2例接種狂犬病疫苗后的ADEM，考慮為狂犬病疫苗中異性蛋白所致變態(tài)反應(yīng)，亦可能與狂犬病疫苗制劑純度不高有關(guān)。人用狂犬病疫苗（vero細胞）主要成分為滅活的狂犬病病毒固定毒，輔料有人血白蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、硫柳汞等。本病例患者致病原因可能與患者同時存在感染以及自身對疫苗主要成分的高度敏感性有關(guān)，亦可能疫苗的輔料中的異體人血白蛋白作為抗原致免疫功能紊亂造成自身腦和脊髓免疫損傷。通過本病例筆者認為接種疫苗后是否并發(fā)感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病可能是ADEM病情嚴重程度的影響因素之一。

ADEM目前臨床上主要的治療措施為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療。對于激素抵抗者，可采用更大劑量激素（6～10 g）沖擊療法，靜脈注射人血丙種球蛋白亦具有較好的療效［9］。血漿置換可去除體內(nèi)可激發(fā)脫髓鞘的自身抗體，破壞免疫系統(tǒng)中B細胞和T細胞的相互作用，尤其在疾病早期應(yīng)用可取得出其不意的效果［10－11］。本病例患者治療效果不佳的原因可能與存在激素抵抗有關(guān)，且合并格林巴利綜合征、嚴重的肺部感染和并發(fā)癥，個體化加大激素給藥劑量和選用合理抗生素控制感染可能是本病治療的關(guān)鍵。

為預(yù)防疫苗接種后ADEM或其他疫苗異常反應(yīng)的發(fā)生，筆者總結(jié)以下幾點預(yù)防措施：（1）使用前應(yīng)注意疫苗中有無異物、疫苗瓶有無裂紋或標簽不清，如有不得使用。（2）注射前進行皮試，一般注射部位為腹部、兩肩胛下緣皮下，嚴禁注射到肌肉、臀部或血管內(nèi)。（3）接種時遇發(fā)熱、急性疾病、嚴重慢性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、過敏性疾病或?qū)c大霉素、生物制品有過敏史者禁用，并囑患者不得飲酒、飲茶及進刺激性食物，不能過度疲勞。（4）ADEM主要發(fā)生在接種狂犬病疫苗第4針次以后，推廣WHO推薦的Zagreb免疫方案2－1－1三針次免疫程序［12］，可降低狂犬病疫苗所致ADEM發(fā)生率。（5）狂犬病暴露者存在有感染性疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，考慮在被犬咬傷7 d內(nèi)給予抗狂犬病血清（免疫球蛋白）。但存在弊端，由于狂犬病的潛伏期可以很長，抗狂犬病免疫球蛋白的半衰期為21 d，如潛伏期＞14 d，由于被動免疫失去功效后，無疫苗免疫的主動免疫作用，可能仍可致狂犬病發(fā)病［13］。

［1］李瞿，張朝東．成人急性播散性腦脊髓炎12例［J］．實用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26 （4）：640－642．

［2］謝柳青，惠晶，王振海，等．急性播散性腦脊髓炎22例臨床研究［J］．臨床合理用藥，2012，5（1B）：1－3．

［3］梁建華．急性播散性腦脊髓炎與接種狂犬病疫苗關(guān)系的國內(nèi)文獻分析［J］．中華流行病學(xué)雜志，2012，33（11）：1189－1192．

［4］郭玉璞，王維治．神經(jīng)病學(xué)［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：1157－1160．

［5］Honkaniemi J，Dastidar P，Kahara V，etal．Delayed MR Imaging changes in acute disseminated encephalomyelitis［J］．AJNR Am J Neuroradiol，2001，22（6）：1117－1124．

［6］Divya S，Khurana，Joseph J，etal．Acute disseminated encephalomyelitis in children：discordant neurologic and neuroimaging abnormalities and response to plasmapheresis［J］．Pediatrics，2005，116（2）：431－436．

［7］Comert S，Vitrinel A，Alper H，etal．Subacute sclerosing panencephalitis presenting as acute disseminated encephalomyelitis［J］．Indian J Pediatr，2006，73（12）：1119－1121．

［8］余細仙．狂犬病疫苗接種致急性播散性腦脊髓炎2例［J］．中外健康文摘，2010，7（33）：222－223．

［9］Sonneville R，Demeret S，Klein I，etal．Acute disseminated encephalomyelitisin the intensive care unit：clinical features and outcome of 20 adults［J］．Intensive Care Med，2008，34（3）：528－532．

［10］Llufriu S，Castillo J，Blanco Y，etal．Plasma exchange for acute attacks of CNS demyelination：predictors of improvement at 6 months［J］．Neurology，2009，73（12）：949－953．

［11］孫曉紅，陳海．急性播散性腦脊髓炎36例臨床特點分析［J］．腦與神經(jīng)疾病雜志．，2012，20（5）：371－374．

［12］Briggs D．Immunization strategies of the rabies vaccine：progress on means for the prevention of rabies in people who exposed to rabies［J］．Chin J Vacc Immun，2010，16（5）：476－478．

［13］董關(guān)木．狂犬病暴露后抗狂犬病血清（免疫球蛋白）的地位和應(yīng)用［J］．中國計劃免疫，2005，11（2）：144－146．