趙鴻萍，蔣宏民，武小川 （中國藥科大學理學院信息管理與信息系統(tǒng)教研室，江蘇 南京210009）

《醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》明確指出：我國醫(yī)藥工業(yè)在2011－2015 年間發(fā)展的首要任務(wù)是增強新藥創(chuàng)制能力［1］。桑國衛(wèi)院士在題為“我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和創(chuàng)新藥物發(fā)展戰(zhàn)略”的報告中，指出現(xiàn)在重磅炸彈的藥物已經(jīng)不是引領(lǐng)新藥創(chuàng)制的唯一途徑了，藥物再定位已成為當前新藥研發(fā)的一個熱點方向和重要趨勢。藥物再定位即開發(fā)已有化合物新適應(yīng)證的研發(fā)策略，包括現(xiàn)有候選藥物的新適應(yīng)證，上市藥物的新適應(yīng)證，擱置藥物的適應(yīng)證，在發(fā)展中市場上市但未在發(fā)達國家上市等方向［2］。

鑒于此，論文以SQL Server 2008 R2為平臺，對檢索湯森路透Pharma獲取的近5年間上市的心血管新藥的適應(yīng)證信息進行關(guān)聯(lián)分析，期望挖掘出心血管藥物再定位的一些規(guī)律和出發(fā)點，為新藥創(chuàng)制提供借鑒與參考。

1 關(guān)聯(lián)分析

關(guān)聯(lián)分析即關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，是數(shù)據(jù)挖掘中最活躍的研究方法之一，它從大量的數(shù)據(jù)中挖掘出有價值的、描述數(shù)據(jù)項之間相互聯(lián)系的有關(guān)知識。

1.1 關(guān)聯(lián)分析的概念 設(shè)I＝｛i1，i2，…，im｝為所有項目的集合，D 為事務(wù)數(shù)據(jù)庫。

若X?I是由若干項目構(gòu)成的集合，則稱X 為項集。如果項集X 中包含k 個項目，則稱為k－項集。如果事務(wù)數(shù)據(jù)庫D 中有s%的事務(wù)包含項集X，稱項集X 的支持度為s%，記為support（X）＝s%。如果項集X 的支持度大于用戶給定的最小支持度閾值min＿sup，則稱X 為頻繁項集，或稱大項集。

設(shè)X?I，Y?I是2個項集，且X∩Y＝Φ。如果事務(wù)數(shù)據(jù)庫D 中有t%的事務(wù)包含X∪Y，則稱關(guān)聯(lián)規(guī)則X?Y 的支持度為t%，記為support（X?Y）＝t%。事務(wù)數(shù)據(jù)庫D 中包含X∪Y 的事務(wù)數(shù)與僅包含X 的事務(wù)數(shù)的比值稱為關(guān)聯(lián)規(guī)則X?Y 的信任度，也稱置信度或可信度，記為confidence（X?Y），即：

支持度是對關(guān)聯(lián)規(guī)則重要性（或適用范圍）的衡量。可信度是對關(guān)聯(lián)規(guī)則的準確度的衡量。

1.2 SQL Server2008 R2 關(guān) 聯(lián) 分 析 的 算 法 SQL Server2008 R2關(guān)聯(lián)分析采用的是Microsoft的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，實質(zhì)是著名的Apriori算法的實現(xiàn)。Apriori算法的核心思想是采用逐層遞推的方法，首先掃描事務(wù)數(shù)據(jù)庫，產(chǎn)生1－頻繁項集L1；然后由aproiri＿gen函數(shù)利用Lk－1中的成員連接、剪枝后，產(chǎn)生候選頻繁項集Ck，通過掃描事務(wù)數(shù)據(jù)庫計算每個候選頻繁項集的支持度，并與用戶給定的最小支持度閾值min＿sup比較，大于min＿sup 的項集并入頻繁項集Lk中，……如此循環(huán)往復，直到再也不能產(chǎn)生新的候選頻繁項集時結(jié)束，最后合并全部頻繁項集。

Apriori算法偽代碼如下：

輸入：事務(wù)數(shù)據(jù)庫D；最小支持度閾值min＿sup。輸出：D 中的頻繁項集L。

2 近5年上市心血管新藥適應(yīng)證的關(guān)聯(lián)分析

關(guān)聯(lián)分析主要包括3個步驟，分別是數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)的清理轉(zhuǎn)換、建模及結(jié)果分析。

2.1 數(shù)據(jù)采集 為了保證結(jié)果的高可信度，論文主要通過檢索全球最大的專業(yè)信息服務(wù)提供商－湯森路透集團的Pharma數(shù)據(jù)庫采集信息，獲得了2008年1月1日－2012年3月20日近5年間研究的心血管藥物共計3 723個，導出后保存為RESULTS.XLS，如圖1所示。

圖1 檢索結(jié)果Fig 1 Results of search

2.2 數(shù)據(jù)清理轉(zhuǎn)換 數(shù)據(jù)的清理轉(zhuǎn)換主要通過Excel和編程完成，主要做了以下工作：（1）由于收集到的數(shù)據(jù)出現(xiàn)字段混亂、缺失值較多等問題，論文首先對數(shù)據(jù)進行了整理，將內(nèi)容按字段條理化，并進行了聚集分桶處理，得到結(jié)果見圖2：

圖2 整理后的數(shù)據(jù)Fig 2 The reorganized data

（2）從以上結(jié)果中篩選出已上市藥物，共計556個；

（3）對已上市藥物提取Drug name和Therapy Areas 2列數(shù)據(jù)；

（4）將含有多個適應(yīng)證的記錄拆分，如將“Drug name1→適應(yīng)證B1，適應(yīng)證B2”拆分成“Drug name1→適應(yīng)證B1”和“Drug name1→適應(yīng)證B2”；

（5）Drug name字段內(nèi)容轉(zhuǎn)化為t1，t2，…，t556，分別表示第1 個藥物的研發(fā)事務(wù)、第2 個藥物的研發(fā)事務(wù)，…，第556個藥物的研發(fā)事務(wù)，得到事務(wù)記錄共計2 346條；

（6）使用Office 2007數(shù)據(jù)挖掘外接程序中的“清除數(shù)據(jù)”功能清除數(shù)據(jù)中的離群值。

清理轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)見圖3。

圖3 清理轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)Fig 3 The cleaned and converted data

2.3 建模及結(jié)果分析 將事務(wù)數(shù)據(jù)表導入SQL Server 2008 R2建立數(shù)據(jù)庫，然后利用SQL Server 2008 R2 Analysis Service建立關(guān)聯(lián)模型，設(shè)定最低支持事務(wù)數(shù)為10，得到頻繁項集見表1。

表1 適應(yīng)證頻繁項集Tab 1 Frequent item sets of indications

以上共計獲得8個2－項頻繁項集，由項集的內(nèi)容顯示：（心絞痛，高血壓）、（心力衰竭，高血壓）、（水腫，高血壓）、（充血性心力衰竭，高血壓）、（心肌梗死，心絞痛）、（心肌梗死，高血壓）、（細菌感染，細菌性皮膚感染）和（深部靜脈血栓，血栓栓塞）共計8項適應(yīng)證聯(lián)合開發(fā)是當前心血管新藥研發(fā)的重要方向。由于模型的最低支持事務(wù)數(shù)設(shè)為10，因此每一個頻繁項集中的適應(yīng)證，至少都有10個已上市新藥同時包括，例如第一個頻繁項集（心絞痛，高血壓），近5年新上市的藥物中至少10個藥同時用于心絞痛和高血壓的治療。由此可以得出結(jié)論：對于一些研發(fā)終止的新藥，特別是臨床Ⅱ期或Ⅲ期終止研發(fā)的藥物，如果是因為上述適應(yīng)證中的某一個適應(yīng)證藥效不濟的原因，后續(xù)研發(fā)可考慮對應(yīng)頻繁項集中的另一個適應(yīng)證進行藥物再定位研發(fā)，這樣有助于降低藥物研發(fā)的成本，縮短新藥研發(fā)的進程。同時，對于其他一些已上市或上市多年的藥物，再定位研發(fā)應(yīng)優(yōu)先考慮相應(yīng)頻繁項集中的另一項適應(yīng)證。

進一步挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則的推薦模式，設(shè)定置信度閾值為40%，得到結(jié)果見表2。

以上共計獲得7個關(guān)聯(lián)規(guī)則，按置信度高低排序，依次是：細菌性皮膚感染?細菌感染、細菌感染?細菌性皮膚感染、深部靜脈血栓?血栓栓塞、水腫?高血壓、心絞痛?高血壓、心力衰竭?高血壓和充血性心力衰竭?高血壓。

以上7個關(guān)聯(lián)規(guī)則是置信度較高的7個推薦模式，在每個模式里，前項推薦后項，意思是治療前項疾病的藥物推薦用于治療后項疾病。由于模型的置信度閾值為40%，意味著治療前項疾病的新藥中，超過40%的新藥同時還適用于后項的疾病。如最后一個關(guān)聯(lián)規(guī)則：充血性心力衰竭?高血壓，其意義是在近5年新上市的治療充血性心力衰竭的新藥中，超過40%的藥物同時還用于高血壓的治療。因此，這些高置信度模式除對臨床用藥有一定借鑒價值外，主要為心血管藥物的再定位研發(fā)提供了參考，即用于前項疾病治療的藥物推薦用于后項疾病的再定位研發(fā)。

表2 關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab 2 Association rules

3 結(jié)語

論 文 基 于2008年1 月1 日－2012 年3 月20 日 共 計5年間研究的心血管藥物3 723個，提取出556條已上市藥物數(shù)據(jù)；通過數(shù)據(jù)清理及轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生出2 346個事務(wù)；在此基礎(chǔ)上建立關(guān)聯(lián)模型，共挖掘出頻繁項集8個，關(guān)聯(lián)規(guī)則7條，共計15條藥物再定位參考信息。文中頻繁項集和關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)量均可以通過調(diào)節(jié)閾值參數(shù)增加或減少，論文為了保證結(jié)果的高可信度，設(shè)定了較高閾值。

鑒于文中數(shù)據(jù)來源于權(quán)威的湯森路透的Pharma，而且基于已上市藥物信息進行挖掘，同時使用業(yè)界著名的數(shù)據(jù)挖掘工具SQL Server 2008 R2進行關(guān)聯(lián)分析，研究工作同時兼具數(shù)據(jù)權(quán)威、技術(shù)先進、可靠、結(jié)論可信度高的優(yōu)點，可以作為心血管藥物再定位研發(fā)的出發(fā)點或重要參考。

［1］ 中華人民共和國工業(yè)和信息化部.醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃.Available from：http：／／www.miit.gov.cn／n11293472／n11293832／n11293907／n11368223／n14439892.files／n14439806.pdf［Last accessed July 10，2013］.

［2］ 桑國衛(wèi).我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和創(chuàng)新藥物發(fā)展戰(zhàn)略.Available from：http：／／zt.cast.org.cn／n435777／n435799／n14383669／n14673797／14736866.html［Last accessed July 10，2013］.