程運(yùn)揚(yáng) （桂平市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 桂平537200）

直腸給藥制劑是一類專門納入肛門在直腸釋藥的制劑。隨著藥劑學(xué)的發(fā)展及制劑研發(fā)者的重視，直腸給藥制劑的劑型、品種和數(shù)量正日益增多，直腸給藥制劑的應(yīng)用得到了快速的發(fā)展。直腸給藥有悠久的歷史，我國(guó)的最早記載可見于《史記·倉(cāng)公列傳》，東漢張仲景的《金匱要略》、《傷寒論》、唐代孫思邈的《千金方》以及《肘后備急方》等書中均有記載，并以灌腸藥湯為主。20世紀(jì)50年代在歐洲，80年代在日本和美國(guó)，都開展了大量對(duì)栓劑的研究，出現(xiàn)了更多的直腸給藥劑型和品種。我國(guó)的應(yīng)用品種更是從少量的幾個(gè)品種（開塞露、消痔栓、痔瘡膏等）發(fā)展增多，出現(xiàn)了許多新劑型的直腸給藥新制劑。直腸給藥制劑不僅有局部作用制劑還能有全身作用制劑。局部作用制劑有消痔、肛裂愈合、導(dǎo)瀉、潤(rùn)滑、殺蟲、局麻、抗炎、消腫以及抗腫瘤等作用，全身作用制劑有退熱、鎮(zhèn)痛及抗炎等作用。直腸給藥制劑目前主要有栓劑（普通栓劑、雙層栓劑、中空栓劑、微囊栓劑、滲透泵栓劑、不溶性栓劑、凝膠栓劑、骨架控釋栓劑）、灌腸劑（傳統(tǒng)灌腸劑、微型灌腸劑）、凝膠劑及泡沫灌腸劑等。以下對(duì)近幾年來(lái)直腸給藥制劑在臨床的應(yīng)用進(jìn)展作綜述探討。

1 栓劑

直腸栓劑是藥物與賦形劑混合后制成的專供納入肛門的一種固體制劑。近幾年來(lái)，栓劑的品種和數(shù)量不斷增多，中藥栓劑不斷涌現(xiàn)。國(guó)內(nèi)外藥學(xué)人員已經(jīng)發(fā)展了控制藥物釋放的控釋栓劑。新型的栓劑主要有雙層栓、中空栓劑、微囊栓劑、滲透泵栓劑、不溶性栓劑、凝膠栓劑、骨架控釋栓劑等。

1．1 雙層栓 此類栓劑由兩層組成，較普通的栓劑能更好地適應(yīng)臨床治療疾病的需要或不同性質(zhì)藥物的需要。目前主要有上下雙層栓劑和內(nèi)外雙層栓劑。特點(diǎn)有：（1）將兩種或兩種以上理化性質(zhì)不同的藥物分別分散于脂溶性基質(zhì)或者水溶性基質(zhì)中，制成含有上下兩層的栓劑，以便于藥物的吸收或避免藥物發(fā)生可能的配伍禁忌；（2）用空白基質(zhì)和含藥基質(zhì)制成上下兩層，利用上層空白基質(zhì)阻止藥物的向上擴(kuò)散，以減少藥物自直腸上靜脈吸收，此法可以提高藥物的生物利用度，還可以減少藥物的不良反應(yīng)；（3）將一種藥物分別分散于脂溶性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)中，制備成上下兩層，使栓劑在使用時(shí)同時(shí)具有速釋和緩釋的作用；（4）內(nèi)外雙層的栓劑，由于外層先溶融，然后到內(nèi)層溶融，可以發(fā)揮兩種藥物的作用。雙層栓的藥物制劑主要有雙氯芬酸雙層栓［1］及雷公藤雙層栓［2］等。例如雷公藤雙層栓：雷公藤對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有較好療效，但口服后可造成較強(qiáng)的毒副作用，雷公藤雙層栓前端為空白層，當(dāng)空白層基質(zhì)融化后，形成的液態(tài)基質(zhì)屏障層可有效地阻止后端所釋藥物向前擴(kuò)散，避免了相當(dāng)一部分藥物由上靜脈經(jīng)門肝系統(tǒng)吸收，而直接從直腸中靜脈及下靜脈和肛管靜脈繞過肝臟，進(jìn)入體循環(huán)，可提高生物利用度，減少毒副作用。

1．2 中空栓劑 中空栓劑的外殼空白或者含藥基質(zhì)，中空部分填充液體或者固體藥物。中空栓劑比較普通栓劑有以下優(yōu)點(diǎn)：中心是液體的中空栓劑放入人體后外殼基質(zhì)迅速熔融破裂，藥物已液體形式一次性釋放，達(dá)峰時(shí)間短，起效快，生物利用度高；中心的藥物添加適當(dāng)?shù)馁x形劑，如PVP、環(huán)糊精或制成固體分散體可控制藥物的釋放；藥物在基質(zhì)內(nèi)可免受空氣的潮解和氧化作用，制劑穩(wěn)定性好；適用范圍廣泛，水溶性和脂溶性藥物均可應(yīng)用；便于個(gè)體化給藥，便于調(diào)節(jié)用藥劑量。此類藥物有復(fù)方磺胺甲唑中空栓［3］、水合氯醛β－環(huán)糊精包裹物中空栓［4］、、環(huán)丙沙星中空栓［5］、柴葛解肌中空液體栓劑［6］等。柴葛解肌中空液體栓由柴胡、葛根、甘草等提取物制備，具清熱解肌作用，用于感冒風(fēng)寒，郁而化熱證。所制備中空栓起效速度快且血藥濃度高，它優(yōu)于普通栓，并優(yōu)于臨床常用的口服給藥和肌肉注射給藥方式。

1．3 微囊栓劑 微囊栓劑是將藥物先制成微囊，然后再與基質(zhì)混合成栓劑。微囊栓劑的優(yōu)點(diǎn)來(lái)自微囊和栓劑兩個(gè)方面：可以延緩藥物吸收，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；提高藥物穩(wěn)定性；減少藥物胃腸道破壞；避免首過效應(yīng)；利于小兒、老年人以及口服有困難患者的應(yīng)用；還可以通過調(diào)整栓內(nèi)藥粉和微囊的比例而控制血藥濃度范圍適宜平穩(wěn)，減少因血藥濃度過高引起的毒副作用。此類制劑有用于鎮(zhèn)痛的吲哚美辛微囊中空栓［7］：按一定比例將吲哚美辛加入乙基纖維素丙酮溶液中，攪拌30 min，噴霧干燥得吲哚美辛微囊。稱取半合成脂肪酯加適量聚山梨醇－80，水浴上加熱熔融，用自制栓子插入栓模中，注入熔融基質(zhì)，待外層凝固后取出栓子，注入液體石蠟為主要分散劑的吲哚美辛微囊和粉末混合液，熔封尾部，啟模即得。吲哚美辛經(jīng)制成控釋微囊中空栓可控制體內(nèi)釋藥速率，其生物利用度較普通的中空栓為優(yōu)，臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)明顯減少。劉東等［8］報(bào)道，將環(huán)孢素A制作為微囊栓劑，通過將微囊釋藥體系引入環(huán)孢素A（CsA）栓劑，可以較大延長(zhǎng)環(huán)孢素A栓劑的生物半衰期，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，同時(shí)CsA的吸收時(shí)相也相對(duì)延長(zhǎng)，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。

1．4 滲透泵栓劑 滲透泵栓劑是利用滲透壓原理制成，由可透過水分也可以透過藥物的微孔膜、滲透壓產(chǎn)生劑、可透過水分不能透過藥物的半透膜及藥物組成。進(jìn)入體內(nèi)后，水分進(jìn)入栓劑產(chǎn)生滲透壓，壓迫藥貯庫(kù)使藥物透過半透膜上的小孔釋放出來(lái)。滲透泵栓劑的優(yōu)點(diǎn)是能在一定時(shí)間內(nèi)保持血藥濃度穩(wěn)定。此類產(chǎn)品有用于平喘的美國(guó)Alga公司開發(fā)的茶堿OSMET釋藥系統(tǒng)［9］，其外層為一層不溶性微孔膜，藥物從微孔中緩慢滲出，可以長(zhǎng)時(shí)間維持療效，達(dá)到控釋目的。OSMET直腸藥物釋放系統(tǒng)：該滲透泵大小與一枚普通栓劑相等，其中部為一可壓縮的藥物貯庫(kù)，含有藥物溶液。周圍為滲透壓產(chǎn)生劑，外部為半透膜，其上部有一藥物傳遞孔道。把栓劑引入體內(nèi)后，水分通過半透膜進(jìn)入，溶解滲透壓產(chǎn)生劑產(chǎn)生滲透壓，壓迫藥物貯庫(kù)，使藥液通過孔道釋放出來(lái)。

1．5 不溶性栓劑 不溶性栓劑在直腸內(nèi)既不溶解，也不崩解，通過吸收水分逐漸膨脹，緩慢釋藥而發(fā)揮療效。英國(guó)Inveresk研究所研制的長(zhǎng)效利多卡因栓，采用相對(duì)分子質(zhì)量20萬(wàn)的羥丙基甲基纖維素為基質(zhì)，1 h釋藥25%，4 h釋藥65%，可維持有效血藥濃度達(dá)24 h［9］。

1．6 凝膠栓劑 親水凝膠栓劑是利用具有親水性、生物黏附性和生物學(xué)惰性乙烯氧化物為藥物載體制成的栓劑。遇水后吸收水分，體積膨脹，柔軟而富彈性，避免了異物感，凝膠對(duì)生物黏膜具有特殊黏合力，能延長(zhǎng)藥物的停留和釋放時(shí)間，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。常用的親水凝膠基質(zhì)有Polozamer188（P188）、Polozamer407（P407）。張洪等［10］報(bào)道，當(dāng) P407／P188為15／15～15／20時(shí)，其凝膠溫度在37℃以內(nèi)，直腸給藥后在體內(nèi)很快發(fā)生膠凝，不會(huì)從肛門遺漏出來(lái)，優(yōu)點(diǎn)是基質(zhì)具有生物可降解性、無(wú)毒、無(wú)抗原性、無(wú)致敏性、無(wú)刺激性及不溶血性。

1．7 骨架控釋栓劑 將藥物包合于可塑性不溶性高分子材料中制成栓劑，骨架材料在體內(nèi)不溶解，對(duì)藥物的溶出和釋放起了物理屏障作用。骨架表面的藥物在介質(zhì)中迅速溶出、擴(kuò)散，起到速釋作用，骨架內(nèi)部的藥物是通過外部介質(zhì)滲入骨架的過程而緩慢溶解、擴(kuò)散而釋放，起到緩釋作用。選用的骨架材料具有親水性、相對(duì)分子質(zhì)量大、化學(xué)惰性等特性，在體內(nèi)不熔化，不崩解，以原型排出體外。此類藥物有用于鎮(zhèn)痛的長(zhǎng)效利多卡因栓劑［11］，栓劑骨架基質(zhì)采用羥丙基甲基纖維素（HPMC）200000，以此基質(zhì)制成的栓劑在直腸內(nèi)不崩解，也不溶解，而是逐漸膨脹，緩緩釋藥而發(fā)揮療效，最后以原型排出體外。丁勁松等［12］報(bào)道，以PEG600－PEG6000（1∶1）為基質(zhì)，加入 HPMC制成達(dá)那唑緩釋栓，當(dāng)HPMC與PEG比例為1∶6．5時(shí)，藥物在體外緩慢釋藥，符合一級(jí)釋放規(guī)律。

2 膜控釋藥物釋藥系統(tǒng)

膜控釋藥物釋藥系統(tǒng)由3部分組成：（1）含藥膜：由溶解或混懸有藥物的高分子材料組成；（2）控釋膜：覆蓋于含藥膜表面，由可塑性高分子材料組成。藥物在控釋膜中的擴(kuò)散系數(shù)應(yīng)小于在含藥膜中的擴(kuò)散系數(shù)；（3）骨架：采用無(wú)生理活性的、富有彈性的不溶性物質(zhì)作骨架、藥膜覆蓋于骨架表面，外包控釋膜。

3 微型灌腸劑

灌腸劑系指由肛門灌注入直腸用的液體藥劑。大多數(shù)以水為溶劑。按其用途分為清除灌腸劑和保留灌腸劑。前者主要用于清除糞便，減低腸壓，恢復(fù)腸功能等，例如開塞露。后者主要保留于腸中，緩緩發(fā)揮局部作用和吸收后產(chǎn)生全身作用。微型灌腸劑是近年發(fā)展的新劑型，是指每次用量小于5 mL，起全身或者局部治療作用的小劑量液態(tài)制劑。微型灌腸劑的特點(diǎn)：用量少，藥物吸收快，達(dá)峰時(shí)間短；生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，是理想的中醫(yī)急癥速效制劑。例如：王立群等報(bào)道的吲哚美辛微型灌腸劑［13］。王彥田等報(bào)道小兒清熱解毒微型灌腸劑在治療小兒外感發(fā)熱病癥上發(fā)揮了較好的療效［14］。

4 我國(guó)在直腸給藥制劑方面的應(yīng)用進(jìn)展

《中國(guó)藥典》2005年版收載直腸給藥品種有［15］：潤(rùn)滑性瀉藥甘油栓；具有局部作用的前列腺素藥卡前列甲脂栓；具有全身作用的抗炎鎮(zhèn)痛藥萘普生栓；應(yīng)用于前列腺炎、盆腔炎的野菊花栓；局部作用于直腸部位的化痔栓、麝香痔瘡栓；疏解風(fēng)熱、清肺瀉火的銀翹雙解栓、雙黃連栓等?！吨袊?guó)藥典》2010年版收載直腸給藥新品種有［16］：比沙可定栓、鹽酸克倫特羅栓、雙氯芬酸鈉栓、重組人干擾素α2a栓等。從藥典收載的品種可以看出，我國(guó)的直腸給藥制劑劑型簡(jiǎn)單、品種不多（7個(gè)品種）、缺乏高技術(shù)含量的劑型，與國(guó)外的先進(jìn)制劑技術(shù)有很大差距，但是新品種還是增多了?，F(xiàn)在我國(guó)市場(chǎng)上常用的一些自主開發(fā)的直腸給藥制劑主要以潤(rùn)腸、導(dǎo)瀉、解熱鎮(zhèn)痛、消痔、婦科用藥為主。直腸給藥制劑在婦科用藥方面應(yīng)用更廣，應(yīng)用于抗真菌、抗炎、產(chǎn)后止血、婦科術(shù)后止痛等。如楊敏怡等［17］報(bào)道應(yīng)用卡前列甲酯栓直腸給藥預(yù)防產(chǎn)后出血，吳慧群等［18］報(bào)道應(yīng)用雙氯芬酸鈉栓直腸給藥作為婦科腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛，王紅報(bào)道［19］應(yīng)用康婦消炎栓治療慢性盆腔炎106例。丁西全等報(bào)道［20］應(yīng)用前列中空栓直腸給藥治療急慢性前列腺炎，在前列腺炎的治療方面做出了有效的直腸用藥的探索。

近年來(lái)我國(guó)開發(fā)上市了免疫調(diào)節(jié)作用的重組人干擾素α2a栓，表明了我國(guó)的制劑研發(fā)技術(shù)人員已經(jīng)開始向深度開發(fā)直腸制劑。我國(guó)醫(yī)藥工作者在癌癥方面也有進(jìn)行直腸用藥的研發(fā)和應(yīng)用探索，如劉從敏等［21］報(bào)道應(yīng)用奧施康定（鹽酸羥考酮）經(jīng)直腸給藥對(duì)44例晚期腫瘤所致疼痛進(jìn)行治療，賈英杰等［22］報(bào)道應(yīng)用醫(yī)院制劑癌熱寧栓劑治療54例中晚期癌癥患者的癌性發(fā)熱。董柱清等［23］也報(bào)道通過將奧施康定直腸給藥緩解癌痛，取得滿意的止痛效果。

目前我國(guó)臨床應(yīng)用常見的直腸給藥制劑主要有：開塞露、比沙可定栓、對(duì)乙酰氨基酚栓、阿司匹林栓、鹽酸克倫特羅栓、雙氯芬酸鈉栓、卡前列甲酯栓、重組人干擾素α2a栓、數(shù)目繁多的中藥栓劑如化痔栓、雙黃連栓等，還有傳統(tǒng)的灌腸劑等?？傮w來(lái)說應(yīng)用范圍局限于通便、退熱、平喘、化痔、鎮(zhèn)痛及灌腸療法等，應(yīng)用品種少，劑型簡(jiǎn)單，技術(shù)含量低，缺乏控釋緩釋制劑。

5 直腸給藥制劑的開發(fā)前景

國(guó)外對(duì)直腸給藥制劑的開發(fā)很注重高技術(shù)含量和藥物的控釋緩釋作用，在這些方面，我國(guó)國(guó)內(nèi)的直腸給藥制劑的技術(shù)含量比較低、品種少，還有很多可以通過直腸給藥發(fā)揮藥物治療作用的藥物有待開發(fā)成直腸給藥制劑，畢竟很多藥物通過直腸給藥可以避免藥物的肝臟首過效應(yīng)，減少藥物的用量，還可以通過制作成緩釋控釋制劑從而增加藥物的作用時(shí)間。如李蓉報(bào)道［24］：硫酸嗎啡控釋片（MST）口服給藥具有良好的鎮(zhèn)痛效果，39例患者采用 MST直腸給藥后，疼痛程度明顯減輕，其有效率和顯著有效率分別為94．9%和82．1%，與口服給藥相似，尤其適用于不能口服給藥的癌痛患者，用藥方便，不良反應(yīng)少，患者能夠耐受，不易成癮，值得臨床推廣應(yīng)用。潘曉芳報(bào)道［25］，將鹽酸嗎啡緩釋片塞入直腸內(nèi)給藥，經(jīng)過對(duì)比研究，不論是經(jīng)口服還是經(jīng)直腸給藥，其鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)均沒有明顯差別，為不方便進(jìn)食的癌癥疼痛患者提供了一條可靠的給藥途徑。如果能把口服制劑硫酸嗎啡控釋片（MST）開發(fā)為直腸給藥制劑將有可能更加適應(yīng)臨床的需要，發(fā)揮藥物的作用。如劉從敏等［21］報(bào)道的應(yīng)用奧施康定（鹽酸羥考酮）經(jīng)直腸給藥對(duì)晚期腫瘤患者的鎮(zhèn)痛，可以考慮將鹽酸羥考酮做成控釋緩釋直腸制劑充分發(fā)揮鎮(zhèn)痛的作用和延長(zhǎng)作用時(shí)間。還有一些抗高血壓、抗菌、治療盆腔炎或結(jié)腸炎等的藥物也可以考慮做成直腸給藥制劑，充分發(fā)揮直腸給藥的優(yōu)勢(shì)，減少藥量和減少藥物不良反應(yīng)，甚至可以直接作用于盆腔和直腸、結(jié)腸部位的疾病。

建議國(guó)內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)人員對(duì)直腸給藥制劑給予重視，對(duì)普藥、老藥深度開發(fā)，對(duì)治療高血壓、慢性腸炎、前列腺炎、盆腔炎、結(jié)腸炎及腫瘤后期鎮(zhèn)痛等的直腸給藥制劑進(jìn)行開發(fā)，以便滿足病患者的需求。

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