陽(yáng)美玲 唐玉成 樊濤

吉西他濱聯(lián)合5-FU與奈達(dá)鉑方案時(shí)辰化療晚期食管癌臨床觀察

陽(yáng)美玲 唐玉成 樊濤

目的探討吉西他濱(GEM)聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達(dá)鉑(NDP)時(shí)辰化療晚期食管癌的近期療效及不良反應(yīng)。方法GEM2000 mg/m2分d1、8 靜脈點(diǎn)滴，5-Fu 2500 mg/m2分d1～5(15:00-18:00)微量泵靜脈輸注，奈達(dá)鉑75 mg/m2分d1-3靜脈點(diǎn)滴，于5-Fu前2 h應(yīng)用亞葉酸鈣200 mg/d，21 d為1個(gè)周期，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果治療周期中位值為4.5個(gè)周期，CR2例，PR14例，SD5例，PD5例，總有效率(CR+PR)為61.5%(16/26)。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。無(wú)Ⅳ度骨髓抑制，口腔炎、肝腎毒性等均較輕。結(jié)論吉西他濱(GEM)聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達(dá)鉑(NDP)時(shí)辰化療晚期食管癌療效確切，安全性好。

吉西他濱；奈達(dá)鉑；5-氟尿嘧啶；晚期食管癌

1 資料與方法

1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 選取于2008年2月至2010年3月在衡陽(yáng)市中心醫(yī)院治療的晚期食管癌患者64例，所有患者均具有病理組織學(xué)診斷和可供客觀評(píng)價(jià)的腫瘤病灶，且所選患者為初治或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后未行其他治療方案?；熐癒PS評(píng)分均≥50分，血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等各項(xiàng)指標(biāo)均符合化療要求，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。

1.2臨床資料 64例患者男性39例，女性25例。年齡38～74歲，中位年齡60歲。轉(zhuǎn)移部位包括肝、肺、淋巴結(jié)、骨、胸膜、單個(gè)轉(zhuǎn)移灶8例，兩個(gè)及以上轉(zhuǎn)移灶18例，初治者31例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后再治者33例復(fù)治者曾行放療。

1.3治療方法 均采用GFP方案：GEM2000 mg/m2分d1、8靜脈點(diǎn)滴，5-Fu 2500 mg/m2分d1～5(15:00-18:00)微量泵靜脈輸注，奈達(dá)鉑75 mg/m2分d1-3靜脈點(diǎn)滴，于5-Fu前2 h應(yīng)用亞葉酸200 mg/d，21 d為1個(gè)周期，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。對(duì)療效穩(wěn)定及有效病例且毒副反應(yīng)小于Ⅱ°者則繼續(xù)化療，直至完成4個(gè)治療周期或出現(xiàn)不可耐受毒副反應(yīng)為止。預(yù)防消化道副反應(yīng)所用藥物包括：昂達(dá)司瓊(通過(guò)拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生)，出現(xiàn)嘔吐時(shí)用甲氧氯普胺(具有5-HT4受體激動(dòng)效應(yīng)，對(duì)5-HT3受體有輕充抑制作用。可作用于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)中多巴胺受體而提高延髓催吐化學(xué)感受區(qū)的閾值，具有強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)吐作用)。治療中～重度中性粒細(xì)胞減少采用重組人粒細(xì)胞刺激因子(特爾津)皮下注射；重度血小板計(jì)數(shù)減少采用注射用重組人白介素-11(巨和粒)對(duì)癥處理。

1.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 化療進(jìn)行2個(gè)周期后再行影像學(xué)檢查進(jìn)行客觀療效評(píng)價(jià)，近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按照WHO關(guān)于實(shí)體瘤的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，CR+PR為總有效率。不良反應(yīng)按照WHO毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 吉西他濱(GEM)聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達(dá)鉑(NDP)時(shí)辰化療晚期食管癌療效顯著(表1)。

2.2毒副反應(yīng) 由于化療前均行鎖骨下深靜脈置管，故未見(jiàn)靜脈炎的發(fā)生。較明顯的毒副反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)(表2)。

3 討論

雖然腫瘤治療已經(jīng)取得很大進(jìn)展，但食管癌預(yù)后很差，總的5年生存率在10%～20%，晚期食管癌5年生存率不超過(guò)10%[1]。目前順鉑+5-Fu仍為食管癌聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[2,3]，有效率可達(dá)25%～35%[4]。由于DDP胃腸道及腎毒性較大，加之晚期食管癌患者大多營(yíng)養(yǎng)狀況差，對(duì)化療耐受性差，故需進(jìn)一步探求高效低毒的治療方法。NDP是新型的第二代有機(jī)鉑類(lèi)抗癌藥物，用于治療頭頸部癌、食管癌和非小細(xì)胞肺癌等[5-7]，其作用機(jī)制與DDP基本一致，具有抗瘤譜廣、治療指數(shù)高、毒副反應(yīng)小、與其他鉑類(lèi)制劑無(wú)完全交叉耐藥、與 5-FU具有協(xié)同作用的特點(diǎn)，其主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘允枪撬枰种?，而其腎、耳、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性均明顯低于順鉑，消化道反應(yīng)也較少，且不需要水化利尿[8-10]。本組患者均為水化利尿處理。

表1

表2 本組化療方案主要毒副反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)(例，%)

本組方案按照時(shí)辰化療是因?yàn)榧?xì)胞周期經(jīng)歷4個(gè)時(shí)相: DNA合成前期(G1期)DNA合成期(S期)DNA合成后期(G2期)和有絲分裂期(M期)依據(jù)細(xì)胞周期的特點(diǎn),臨床將抗腫瘤藥分為細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA)和細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA)。CCNSA 能殺滅處于增值周期各時(shí)相甚至G0期的細(xì)胞。CCSA 僅對(duì)細(xì)胞周期的某些時(shí)相敏感，而對(duì)G0期的細(xì)胞不敏感。此外，人體細(xì)胞的有絲分裂在24 h之內(nèi)呈現(xiàn)節(jié)律性變化，進(jìn)入S期的細(xì)胞數(shù)于午夜到凌晨最少，而于日間(9～10時(shí))最多。正常細(xì)胞的周期性節(jié)律變化，與二氫嘧啶脫氫酶(DPD)有關(guān)，DPD是一種5-FU代謝的限速酶，在人體細(xì)胞中呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，從午夜到早10點(diǎn)其活性較其他時(shí)間提高將近50%[11]。由于DPD活性節(jié)律的調(diào)節(jié)，在每日凌晨4：00左右，5-FU的血藥濃度最高，并且此時(shí)機(jī)體對(duì)5-FU的耐受性相對(duì)較高。此時(shí)抗腫瘤作用亦最強(qiáng)。本組有效率達(dá)到鱗癌55.36%，腺癌50.0%。本組聯(lián)合化療方案既考慮抗腫瘤藥物作用的生化機(jī)制，又考慮到其生物學(xué)作用機(jī)制，這樣才使所組方案發(fā)揮最大效應(yīng)。

在毒副反應(yīng)方面，血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生嚴(yán)重程度不高，以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅳ級(jí)骨髓抑制發(fā)生率為零。與徐瑞華等[12]NDP單鉑化療研究相比血液學(xué)不良反應(yīng)明顯減輕。消化道反應(yīng)較輕?？谇谎装l(fā)生率較低，化療結(jié)束后2周內(nèi)均可痊愈。 肝腎功能損害輕，其中5例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。4例腎功能輕度損害。本研究結(jié)果提示：①5-Fu2500 mg/m2分d1～5(15:00-18:00)微量泵靜脈輸注，聯(lián)合吉西他濱(GEM)與奈達(dá)鉑(NDP)時(shí)辰化療晚期食管癌有效利用了細(xì)胞周期性的特點(diǎn)。②通過(guò)奈達(dá)鉑與5-Fu協(xié)同作用的特點(diǎn)，達(dá)到減輕NDP劑量限制性骨髓抑制嚴(yán)重程度的目的。③亞葉酸鈣于5-Fu前2 h應(yīng)用，有效地增加了5-Fu對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的敏感性，提高了化療效果。

綜上所述，吉西他濱(GEM)聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與奈達(dá)鉑(NDP)時(shí)辰化療晚期食管癌療效顯著，不良反應(yīng)較輕。但本研究病例數(shù)量較少，隨訪時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

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Gemcitabineplus5-FUandnedaplatinchemotherapyforadvancedesophagealhourprogramofclinicalobservation

YANGMei-ling,TANGYu-cheng，F(xiàn)ANTao.

SouthernMedicalUniversityCentralHospitalofHengyang,DepartmentofMedicalOncology,Hengyang,Hunan421001,China

ObjectiveTo explore the efficacy and adverse reactions of gemcitabine(GEM)combined with 5-fluorouracil(5-Fu)and nedaplatin(NDP)with advanced esophageal cancer chrono-chemotherapy.MethodsGEM2000 mg/m2ivdrip d1、8 intravenous,5-Fu 2500 mg/m2 divided d1～5(15:00-18:00)micro pump infusion,nedaplatin 75 mg/m2d1-3 hours intravenously,at 2 hours before 5-Fu applied leucovorin 200 mg/d,21 d is a cycle,evaluated after 2 cycles.ResultsThe median treatment cycle was 4.5 cycles,CR 2 cases,PR 14 cases,SD 5 cases,PD 5 cases,the total effective rate(CR+PR)was 61.5%(16/26).The main adverse reaction was myelosuppression and gastrointestinal reactions.No Ⅳ myelosuppression, stomatitis, liver and kidney toxicity Dengjun light.ConclusionThe gemcitabine(GEM)combined with 5-fluorouracil(5-Fu)and nedaplatin(NDP)with advanced esophageal cancer chrono-chemotherapy is effective and security.

Gemcitabine; Nedaplatin; 5-fluorouracil; Advanced esophageal cancer

421001 南方醫(yī)科大學(xué)附屬衡陽(yáng)中心醫(yī)院腫瘤中心一區(qū)