鄒士輝

替比夫定治療慢性乙型肝炎臨床療效及影響因素的研究

鄒士輝

目的觀察替比夫定(素比伏，北京諾華制藥有限公司)治療慢性乙型肝炎臨床療效并評(píng)估影響療效的因素。方法應(yīng)用替比夫定治療我院2010 年4 月至2012 年10 月收治50 例慢性乙型肝炎患者，分別于12、24、48 周進(jìn)行病毒學(xué)、血清學(xué)及生化學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)，觀察抗病毒療效并評(píng)估影響療效的因素。結(jié)果替比夫定治療48 周，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率為80.00%，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率為38.24%，ALT 復(fù)常率為82.22 %，耐藥率為0%; HBeAg 陰性的患者的HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率高于HBeAg 陽(yáng)性患者(P<0.05); 基線ALT > 5 ULN 患者的HBVDNA 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于2～5 ULN 的患者(P<0.05); 治療24 周后HBVDNA 陰轉(zhuǎn)的患者與未陰轉(zhuǎn)的患者相比，其48 周HBVDNA 陰轉(zhuǎn)、ALT 復(fù)常和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比例明顯增高(P<0.05)。在治療48 周過(guò)程中1 例治療過(guò)程中發(fā)生一過(guò)性ALT 升高，1例肌酐輕微升高，1例CK升高，無(wú)一例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件而停藥。結(jié)論替比夫定可以有效抑制慢性乙型肝炎HBVDNA 復(fù)制，促進(jìn)ALT 復(fù)常及HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，有效改善肝功能，耐藥率低，安全性良好。

替比夫定; 慢性乙型肝炎; 療效; 評(píng)估

近年來(lái)，隨著臨床的深入研究，核苷類似物藥物被證實(shí)是有效的治療慢性乙型肝炎(CHB)的藥物。其中替比夫定(LdT)和恩替卡韋(ETV)是最快速?gòu)?qiáng)效的抗HBV 藥物[1-3]。但替比夫定在臨床中觀察發(fā)現(xiàn)HBeAg /抗-HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于其他核苷(酸)類似物，適宜治療HBeAg 陽(yáng)性的CHB，從而較早地實(shí)現(xiàn)有限療程。目前臨床上對(duì)CHB的有限療程治療報(bào)道有限。我們對(duì)LdT的療效進(jìn)行了臨床研究，以期為核苷類似物治療CHB患者制定更為合理的治療策略。

1 資料與方法

1.1所有病例均為2011 年10 月至2012 年3 月本院收治門診及住院患者，計(jì)45 例。診斷符合2005 年版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]?；颊咂骄〕?～13 年，平均為(5.5±2.8)年，其中HBeAg 陽(yáng)性34例，男22例，女12例，年齡在18～59歲，平均(33.4±9.3)歲。所有病例均為首次抗乙型肝炎病毒治療。

1.2病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18 歲。②2 ULN < ALT≤10 ULN。③HBV DNA > 104copies /ml。④ 入選前12 個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)其他抗病毒治療及免疫調(diào)節(jié)劑治療。排除其他病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎。

1.3治療方法 應(yīng)用替比夫定 600 mg /次，1次/d 口服，觀察療程為48 周。

1.4觀察方法 觀察治療前及治療后12、24、48 周肝腎功能、乙肝病毒標(biāo)志物及HBVDNA 變化，觀察不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 13 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1抗病毒療效45 例患者治療48 周ALT 復(fù)常率為82.22%(37 /45); 治療12、24、48 周HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率為24.44%(11 /45)， 64.44%(29 /45)， 80.00%(36 /45)。HBeAg陽(yáng)性患者34 例，治療12、24、48 周分別有8.82%(3/34)，26.47%(9 /34)，38.24%(13 /34)的患者獲得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換。

2.2影響替比夫定48 周療效的因素

2.2.1HBeAg 陰性或陽(yáng)性對(duì)療效的影響 將45 例患者按HBeAg 分為HBeAg 陽(yáng)性組和HBeAg 陰性組，兩組患者在性別、年齡、方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HBeAg 陰性組在使用替比夫定治療48 周后HBVDNA 轉(zhuǎn)陰率高于HBeAg陽(yáng)性患者，兩組患者血清ALT 復(fù)查率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2.2基線ALT 的水平對(duì)替比夫定48 周療效的影響 根據(jù)基線ALT 水平將所有患者分成2 ULN < ALT≤5 ULN 和>5 ULN 兩組，兩組在性別和年齡方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ALT > 5 ULN 組在治療48 周后HBVDNA 轉(zhuǎn)陰率和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于2 ULN < ALT≤5 ULN(P<0.05)，兩組患者在ALT 復(fù)常率上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2.3治療12、24 周HBVDNA 水平對(duì)48 周療效的預(yù)測(cè)意義 根據(jù)治療12 周、24 周血清HBVDNA 水平將患者分為兩組: HBVDNA < 500 copies /ml 和HBVDNA≥500 copies /ml 組。結(jié)果顯示，治療12 周時(shí)HBVDNA 的水平對(duì)48 周療效無(wú)明顯影響(P>0.05);而治療24 周HBVDNA 轉(zhuǎn)陰的患者在治療48 周時(shí)HBVDNA 轉(zhuǎn)陰、ALT 復(fù)常和HBeAg 血清轉(zhuǎn)換比例均明顯增高，與治療24 周HBVDNA 未陰轉(zhuǎn)的患者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 HBeAg陰性或陽(yáng)性與替比夫定48周療效的關(guān)系(例，%)

注：與HBeAg陽(yáng)性組比較，P<0.05

表2 基線ALT的水平對(duì)阿德福韋酯48周療效的影響(例，%)

注：與2 ULN < ALT≤5 ULN 組相比，P<0.05

表3 治療12 周、24 周HBVDNA 水平對(duì)48 周結(jié)果的影響(例，%)

注： 與HBV DNA < 500 copies /ml 相比，P<0.05

2.3耐藥情況治療48 周未發(fā)現(xiàn)耐藥現(xiàn)象發(fā)生。

2.4安全性用藥期間1 例發(fā)生一過(guò)性ALT 升高，1 例肌酐輕微升高。1例患者于治療48 周時(shí)，血清CK 開始增高，最高達(dá)到2400 U/L，并出現(xiàn)肌無(wú)力和輕微肌痛，繼續(xù)治療時(shí)患者的肌無(wú)力和肌痛癥狀沒(méi)有加重，CK 值有所下降，未因不良反應(yīng)而停藥。除此之外，兩組均未見(jiàn)其他明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

大量臨床實(shí)踐證明替比夫定具有良好的抗HBVDNA 作用，可使患者獲得顯著的病毒學(xué)、生化學(xué)的改善，其抗病毒療效已得到國(guó)內(nèi)及國(guó)外大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證實(shí)。本研究通過(guò)替比夫定治療48 周的療效觀察，證明了替比夫定10 mg /d 治療48 周可顯著改善慢性乙型病毒性肝炎患者的病毒學(xué)和生化學(xué)指標(biāo)。替比夫定療效與治療前ALT 水平高低有一定關(guān)系，基線ALT > 5 ULN 患者的HBVDNA 轉(zhuǎn)陰率和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于2 ULN < ALT≤5 ULN(P<0.05)，而ALT 因其他影響因素較多，故ALT 復(fù)常率兩組間無(wú)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為臨床選擇合適的病例及預(yù)測(cè)療效提供了依據(jù)。替比夫定治療24 周HBVDNA 陰轉(zhuǎn)的患者在48 周時(shí)HBV DNA 轉(zhuǎn)陰、ALT 復(fù)常和HBeAg 血清轉(zhuǎn)換比例均明顯增高，因此可以根據(jù)24 周的HBVDNA 水平來(lái)預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效和調(diào)整治療方案。本研究觀察的34 例HBeAg陽(yáng)性患者，治療12、24、48 周分別有8.82%(3/34)，26.47%(9 /34)，38.24%(13 /34)的患者獲得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換。其中48周時(shí)有38.24%的患者實(shí)現(xiàn)了HBeAg 血清轉(zhuǎn)換顯著高于干擾素1年的HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率。研究表明，LdT 治療引起血清HBeAg 陰轉(zhuǎn)和HBeAg /抗-HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換可能與干擾素一樣，也參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)[4]。持續(xù)HBV DNA 的抑制及HBeAg /抗-HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換是CHB 抗病毒治療實(shí)現(xiàn)有限療程的基礎(chǔ)。替比夫定是較理想的能夠進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療的核苷類似物，因?yàn)椋c其長(zhǎng)期應(yīng)用能獲得持續(xù)的抗病毒、改善組織學(xué)療效外，其良好的安全性和較低的病毒基因變異發(fā)生率也是重要的原因。本研究說(shuō)明替比夫定可以安全、有效的治療慢性乙型病毒性肝炎。對(duì)于經(jīng)濟(jì)狀況一般，有抗病毒適應(yīng)征，需要有限療程治療的患者，替比夫定是一個(gè)比較好的選擇。

[1] 盧銀平，董繼華，祝建芳，等. 新的抗病毒核苷類似物替比夫定體外對(duì)乙型肝炎病毒復(fù)制子的抑制作用. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28(17): 1437-1439.

[2] 張健珍，楊葆業(yè)，陳鏗，等. 替比夫定與恩替卡韋治療HBeAg 陽(yáng)性慢性乙型肝炎的對(duì)比研究. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(14):2609-2611.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南版.中華肝臟病雜志，2005，13(12): 15-25.

[4] 張林，張大志，陳敏，等. 乙肝e 抗原陽(yáng)性慢性患者替比夫定治期間外周血Th1 /Th2 型細(xì)胞因子水平的動(dòng)態(tài)變化. 中華肝臟病雜志，2009，17(3): 175-179.

Efficacyoftelbivudine(LDT)onpatientswithchronichepatitisBandfactorsofpredictefficacy

ZOUShi-hui.

CouragediseaseHospitalofJilinProvince，Changchun130062，China

ObjectiveTo investigate the efficiency of LDT on patients with hepatitis B and evaluate the factors of can predict the efficacy.MethodsThe virology， serology and biochemical indicators of 45 patients who

telbivudine for the treatment of chronic hepatitis B were detected and analysised before and at week 12，24 and 48 of the treatment，in order to get the predict efficacy factors of the treatment.ResultsAfter 48 weeks of treatment，HBV DNA negative rate was 80.00%，HBeAg seroconversion rate was 38.24%，ALT normolization rate was 82.22%，and drug resistant rate was 0，HBV DNA negative rate of HBeAg-negative group was significantly higher than of HBeAg-positive group(P<0.05)，The rates of HBV DNA negative rate of HBeAg-negative and HBeAg seroconversion in patients with base ALT > 5 ULN were significantly higher than those in patients with 2～5 ULN(P<0.05); The rates of HBV DNA negative，ALT normalization and HBeAg seroconversion at week 48 after treatment in patients with HBV DNA negative at week 24 were significantly higher(P<0.05). In the course no case stopping treatment for severe adverse effect.ConclusionTelbivudine can inhibit HBV DNA replication，normalize ALT and promote HbeAg seroconversion，morever the rate of drug resistance is low. It is a safe and effective antiviral drug.

Telbivudine; Chronic hepatitis B; Efficacy; Evaluattion

130062 長(zhǎng)春,吉林省肝膽病醫(yī)院