楊 樹(shù)，李 燕

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所藥物代謝研究室，北京 100050)

細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP)又稱肝微粒體混合功能氧化酶，主要分布于肝細(xì)胞的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，是參與藥物代謝的關(guān)鍵酶，其活性和表達(dá)水平具有明顯的個(gè)體差異并受遺傳、環(huán)境和年齡等因素影響。不同性別的個(gè)體肝中CYP的表達(dá)總量不同，特定CYP亞型在體內(nèi)的分布表達(dá)及其酶的活性也存在性別差異性，如雌性大鼠CYP水平較雄性大鼠低10% ～30%。雄性大鼠體內(nèi)CYP主要亞型為CYP2A2，CYP2C13和CYP2D1，而CYP2C11和CYP3A2僅在雄性體內(nèi)分布;雌性大鼠體內(nèi)CYP的主要亞型為CYP2A1，CYP2C7和CYP2E1，而CYP2C12僅在雌性體內(nèi)分布［1］。在人體中主要的 CYP亞型為 CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4，女性體內(nèi)CYP3A4的活性要高于男性，而CYP2D6，CYP1A2及CYP2C19的活性則低于男性［2］。不同性別大鼠肝微粒體主要CYP酶的相互比較如表1所示。人肝CYP的主要亞型為CYP3A，但其在大鼠肝中濃度很低，CYP2C11和CYP2C12是大鼠肝主要的CYP亞型，但在人肝中根本不存在。

生長(zhǎng)激素是由垂體分泌的一種肽類激素，其釋放模式受性別影響。雌大鼠的生長(zhǎng)激素呈持續(xù)性釋放，整體水平及達(dá)峰濃度均較低;雄大鼠生長(zhǎng)激素呈脈沖式釋放，僅在每3.5～4 h達(dá)釋放高峰時(shí)才能檢測(cè)到。人體中生長(zhǎng)激素的釋放方式同大鼠一樣，表現(xiàn)為性別依賴性的釋放。上述體內(nèi)生長(zhǎng)激素因性別差異而釋放方式的不同可導(dǎo)致CYP表達(dá)不同，從而引起藥物代謝的性別差異。本文綜述了CYP的性別依賴性表達(dá)及生長(zhǎng)激素在CYP性別依賴性表達(dá)中的作用及其分子機(jī)制。

表1 不同性別大鼠肝微粒體內(nèi)所含細(xì)胞色素P450(CYP)酶亞型差異［1］

1 肝藥物代謝的性別差異與CYP性別依賴性表達(dá)

Nicholas等［3］研究發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠ig給予巴比妥類后睡眠時(shí)間較雄性大鼠明顯延長(zhǎng)，主要是由于雌鼠體內(nèi)參與代謝的CYP含量較低，使藥物在雌鼠體內(nèi)的代謝明顯慢于雄鼠，導(dǎo)致血藥濃度高而持久。

人體內(nèi)CYP表達(dá)的差異可導(dǎo)致藥物代謝的性別差異。男性體內(nèi)比女性清除率高的藥物有甲苯巴比妥、氯氮平、普萘洛爾、氯唑沙宗和右美沙芬等;男性體內(nèi)比女性清除率低的藥物有紅霉素、維拉帕米、甲潑尼龍、潑尼松龍和茶堿等。Watkins等［4］研究表明，紅霉素在女性體內(nèi)的代謝速率比男性快25%，其原因不是蛋白結(jié)合率差異，而是女性體內(nèi)CYP3A4活性較高所致。由于女性肝主要參與藥物代謝的CYP3A4表達(dá)量高于男性，因此，抗腫瘤藥物異環(huán)磷酰胺在女性體內(nèi)的N-去氯乙基反應(yīng)更加明顯，產(chǎn)生神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)也更大［5］。男性體內(nèi) CYP1A2的含量高于女性，鑒于CYP1A2是奧氮平和氨氯平等安定類藥物的主要代謝酶，因此，女性患者服用此藥后體內(nèi)藥物代謝清除較慢、藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，其精神癥狀改善較男性患者更為明顯，但同時(shí)由于清除率低引起的藥物在體內(nèi)蓄積從而產(chǎn)生的不良反應(yīng)率也較高［6］。

2 生長(zhǎng)激素對(duì)CYP的性別依賴性表達(dá)的調(diào)控

雌雄體內(nèi)CYP表達(dá)不同是藥物代謝性別差異的重要原因，已知性激素對(duì)CYP表達(dá)有重要調(diào)節(jié)作用。雄性大鼠體內(nèi)CYP含量高于雌性大鼠，去勢(shì)或給予雌激素可以明顯降低CYP含量和相對(duì)活性，而給予睪酮激素可恢復(fù)CYP水平和活性［7］。新生雄大鼠雄激素的水平預(yù)示了其成熟后體內(nèi)CYP特異亞型的表達(dá)，也決定了該鼠體內(nèi)是否能表達(dá)全套雄性CYP［8］?？茖W(xué)家曾經(jīng)認(rèn)為，性激素可直接影響CYP的表達(dá)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)去勢(shì)雄性大鼠垂體切除后給予睪酮不能恢復(fù)CYP的雄性表達(dá)特征，由此才逐步認(rèn)識(shí)完整的垂體系統(tǒng)在性激素對(duì)CYP表達(dá)的調(diào)控中必不可少。進(jìn)一步研究表明，垂體前葉分泌的生長(zhǎng)激素介導(dǎo)了性激素對(duì)CYP表達(dá)的調(diào)控，引起該酶表達(dá)的性別依賴性［9］。

生長(zhǎng)激素是由193個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)激素，其釋放受性激素調(diào)控并存在明顯的性別差異。雄大鼠生長(zhǎng)激素以每隔3.5 h的脈沖方式釋放入血，峰值約為200μg·L-1，脈沖間隔期內(nèi)(約2 h)檢測(cè)不到生長(zhǎng)激素。而雌大鼠血中生長(zhǎng)激素釋放較為頻繁，盡管達(dá)峰水平低于雄鼠，但生長(zhǎng)激素20～30μg·L-1在血中持續(xù)存在。生長(zhǎng)激素在雌雄體內(nèi)不同的釋放方式引起CYP表達(dá)的性別差異。大鼠垂體切除后CYP表達(dá)的性別差異性消失，脈沖式給予生長(zhǎng)激素可增加體內(nèi)CYP含量，提高藥物代謝能力，而持續(xù)性給予生長(zhǎng)激素則使CYP含量減少，使藥物代謝呈現(xiàn)雌性化特征。生長(zhǎng)激素不同的釋放方式可影響特定CYP亞型的表達(dá)。Jarukamjorn等［10］研究發(fā)現(xiàn)，CYP2A4，CYP2B9，CYP2B10和CYP3A41在雌小鼠中的表達(dá)明顯高于雄小鼠，而雄小鼠中CYP2D9表達(dá)較高。雌小鼠脈沖式給予生長(zhǎng)激素可以抑制CYP2A4等同工酶的表達(dá)，增加CYP2D9表達(dá)。與此相反，雄小鼠持續(xù)性給予生長(zhǎng)激素可促進(jìn)CYP2A4等表達(dá)，同時(shí)抑制CYP2D9表達(dá)。此外，L?fgren等［11］發(fā)現(xiàn)，在 CYP2C18 和 CYP2C19 轉(zhuǎn)基因大鼠中兩酶的基因表達(dá)具有雄性依賴性并可被持續(xù)給予生長(zhǎng)激素所抑制。

人體內(nèi)生長(zhǎng)激素的釋放方式也由性激素調(diào)控，不同的釋放方式對(duì)肝中CYP表達(dá)的影響不一。生長(zhǎng)激素缺乏的男性和女性患者通過(guò)脈沖式給予生長(zhǎng)激素比持續(xù)性給予對(duì)CYP1A2活性的下調(diào)作用更加顯著，而持續(xù)性給予生長(zhǎng)激素能明顯提高肝CYP3A4的活性［12］。持續(xù)給予生長(zhǎng)激素可誘導(dǎo)原代肝細(xì)胞CYP3A4 mRNA和蛋白的表達(dá)，而脈沖式給予生長(zhǎng)激素則產(chǎn)生抑制作用。

生長(zhǎng)激素對(duì)CYP表達(dá)的影響呈現(xiàn)出生后的發(fā)育調(diào)控模式，即CYP的表達(dá)在未成熟期并不表現(xiàn)出性別差異，而是隨著年齡增長(zhǎng)逐漸顯現(xiàn)。Waxman等［13］在CYP3A4轉(zhuǎn)基因大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，雌鼠體內(nèi)持續(xù)性生長(zhǎng)激素釋放可誘導(dǎo)CYP3A4 mRNA和蛋白的表達(dá);未成熟期雄大鼠肝可表達(dá)CYP3A4，但出生6周后表達(dá)水平明顯下降并低于檢測(cè)限，而轉(zhuǎn)基因雌大鼠在未成熟期和成年期均有CYP3A4表達(dá);雄大鼠CYP3A4表達(dá)在成年期檢測(cè)不到，而雌鼠CYP3A4在成年期仍有表達(dá)。肝CYP3A4的表達(dá)在轉(zhuǎn)基因大鼠的成年期出現(xiàn)性別差異而不是未成熟期，是因?yàn)樯L(zhǎng)激素性別依賴性的釋放方式源于新生兒期性激素對(duì)下丘腦的作用，青春期開(kāi)始明顯并一直持續(xù)至成年期，特定CYP亞型的表達(dá)是由性激素和下丘腦-垂體軸所調(diào)控的［14］。

3 生長(zhǎng)激素調(diào)控的CYP性別依賴性基因的分類

性別依賴性CYP基因根據(jù)生長(zhǎng)激素的不同調(diào)控方式可分為Ⅰ類和Ⅱ類基因。Ⅰ類基因受生長(zhǎng)激素的正調(diào)控，其表達(dá)需要生長(zhǎng)激素的參與，垂體切除后其表達(dá)下降。Ⅱ類基因受生長(zhǎng)激素的負(fù)調(diào)控，生長(zhǎng)激素存在時(shí)抑制其表達(dá)，垂體切除后其表達(dá)增加。CYP2C11是Ⅰ類雄性依賴性基因，其表達(dá)需要生長(zhǎng)激素的刺激，每隔100～140 min脈沖式給予雄性大鼠生長(zhǎng)激素可促進(jìn)CYP2C11表達(dá)，停止給予生長(zhǎng)激素后，其表達(dá)下降到正常水平的25%～30%。而持續(xù)性的生長(zhǎng)激素釋放則為Ⅰ類雌性依賴性基因CYP2C12表達(dá)所必需，大鼠垂體切除后，其表達(dá)需要持續(xù)性給予生長(zhǎng)激素，雄大鼠CYP2C12的表達(dá)可被持續(xù)性地給予生長(zhǎng)激素誘導(dǎo)至正常雌鼠水平。CYP2A2，CYP2C13和CYP3A2屬于Ⅱ類雄性依賴性基因，垂體切除后，其表達(dá)水平達(dá)到最高，持續(xù)性生長(zhǎng)激素釋放則完全抑制其表達(dá)。Ⅱ類雄性依賴性基因同時(shí)也受到脈沖式釋放的生長(zhǎng)激素抑制，因此，其表達(dá)是在生長(zhǎng)激素脈沖式釋放的間隔期內(nèi)，呈間斷性表達(dá)。Ⅱ類基因CYP2A1和CYP2B9表達(dá)呈現(xiàn)雌性依賴性是因?yàn)槌掷m(xù)性生長(zhǎng)激素釋放對(duì)其的抑制要弱于脈沖式生長(zhǎng)激素釋放［15］。

4 生長(zhǎng)激素對(duì)CYP性別依賴性表達(dá)調(diào)控的機(jī)制

4.1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription，STAT)5b在生長(zhǎng)激素對(duì)CYP表達(dá)調(diào)控中的作用

生長(zhǎng)激素與細(xì)胞表面的生長(zhǎng)激素受體結(jié)合，引起非受體酪氨酸激酶JAK2構(gòu)象變化從而激活該酶，活化的JAK2可以使生長(zhǎng)激素受體上的酪氨酸殘基磷酸化，為一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白提供結(jié)合位點(diǎn)，從而激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。STAT家族是生長(zhǎng)激素對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin growth factor，IGF-1)和某些轉(zhuǎn)錄因子和藥物代謝酶表達(dá)調(diào)控過(guò)程中的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。生長(zhǎng)激素激活的JAK2至少使4種STAT家族蛋白(STAT1，STAT3，STAT5a和 STAT5b)磷酸化，STAT被磷酸化后可以形成二聚體從而進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，同相應(yīng)的DNA反應(yīng)元件結(jié)合引起基因轉(zhuǎn)錄，其中STAT5a和STAT5b在生長(zhǎng)激素影響肝CYP表達(dá)中發(fā)揮重要作用［16］。

STAT5a和STAT5b的結(jié)構(gòu)具有90%的相似性，均含有保守的SH2結(jié)合區(qū)和位于羧基端以及可被磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)。其中SH2結(jié)合域介導(dǎo)STAT與磷酸化的生長(zhǎng)激素受體結(jié)合，結(jié)合后的STAT可被JAK2磷酸化后形成STAT二聚體，使得STAT被活化。STAT5a除在乳腺發(fā)育中發(fā)揮重要的生理作用，還同某些CYP表達(dá)有關(guān)。STAT5a缺失的雌小鼠肝中CYP2A12，CYP2D22，CYP3A16和 CYP8B1的表達(dá)下降［17］。STAT5b的活性與生長(zhǎng)激素的釋放相關(guān)并具有性別差異性。雄大鼠STAT5b可被脈沖式釋放的生長(zhǎng)激素激活，在生長(zhǎng)激素的脈沖間隔期內(nèi)活性也隨之下降，而雌大鼠持續(xù)性生長(zhǎng)激素釋放使STAT5b的活性維持在較低水平。Holloway等［18］研究發(fā)現(xiàn)，在STAT5b缺失雄小鼠中，雄性依賴性CYP2D9，CYP7B1，CYP4A12表達(dá)下降至雌小鼠水平，而CYP2B9，CYP2B10，CYP2B13，CYP2A16，CYP3A41 和CYP3A44等6種雌性依賴性CYP基因的表達(dá)則明顯上升，提示STAT5b促進(jìn)雄小鼠體內(nèi)雄性依賴性CY450的表達(dá)，而對(duì)雌性依賴性CYP表達(dá)產(chǎn)生抑制作用。野生型雄小鼠垂體切除后，脈沖式給予生長(zhǎng)激素可恢復(fù)雄性依賴性CYP的表達(dá)，說(shuō)明STAT5b在生長(zhǎng)激素影響雄小鼠CYP的表達(dá)中有不可或缺的作用［19］。

已知生長(zhǎng)激素的分泌可受某些神經(jīng)內(nèi)分泌激素控制，通過(guò)調(diào)節(jié)這些激素可導(dǎo)致雄小鼠CYP表達(dá)的雌性化。眾所周知，垂體分泌生長(zhǎng)激素受兩種下丘腦激素調(diào)控，即生長(zhǎng)抑素和促生長(zhǎng)激素釋放素，前者抑制生長(zhǎng)激素釋放，后者促進(jìn)生長(zhǎng)激素釋放。Bennet等［20］發(fā)現(xiàn)，STAT5b缺陷小鼠生長(zhǎng)抑素的mRNA轉(zhuǎn)錄降低，提示STAT5b可促進(jìn)生長(zhǎng)抑素的表達(dá)，在生長(zhǎng)激素引起的生長(zhǎng)抑素反饋調(diào)節(jié)中具有重要作用。STAT5b缺失將導(dǎo)致生長(zhǎng)抑素表達(dá)減少，生長(zhǎng)激素釋放抑制的減弱，血中生長(zhǎng)激素持續(xù)性釋放，CYP表達(dá)呈雌性化特征。生長(zhǎng)激素結(jié)合生長(zhǎng)激素受體后激活STAT5b引起IGF-1表達(dá)，而IGF-1可抑制生長(zhǎng)激素釋放。STAT5b缺失可降低IGF-1的表達(dá)，反饋性地減弱對(duì)生長(zhǎng)激素釋放的抑制作用，血中生長(zhǎng)激素含量升高，導(dǎo)致CYP表達(dá)呈雌性化［21］。

Laz等［22］通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)的方法發(fā)現(xiàn)，STAT5b直接與DNA相應(yīng)的結(jié)合區(qū)結(jié)合影響基因轉(zhuǎn)錄，其結(jié)合的頻率同脈沖式生長(zhǎng)激素釋放的頻率相吻合。但也有兩項(xiàng)研究表明，STAT5b可能并不是介導(dǎo)生長(zhǎng)激素對(duì)CYP表達(dá)調(diào)控的唯一因子。首先，垂體切除大鼠給予一次脈沖式釋放的生長(zhǎng)激素可在5～10 min內(nèi)激活STAT5b，但相應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄卻沒(méi)有同步發(fā)生。其次，雄大鼠持續(xù)給予生長(zhǎng)激素引起STAT5b活性下降但引起其基因表達(dá)呈現(xiàn)雌性化特征的過(guò)程卻較慢［23］。因此，除了STAT5b外，可能還有其他的轉(zhuǎn)錄因子參與。Gardmo等［24］研究表明，雌大鼠生長(zhǎng)激素對(duì)雌性依賴性CYP2C12表達(dá)的調(diào)控需要HNF6，HNF3α和HNF3β等轉(zhuǎn)錄激活因子的參與。肝細(xì)胞核因子(hepatic nuclear factor，HNF)6是一種主要在雌大鼠中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，受生長(zhǎng)激素調(diào)控并參與CYP2C12表達(dá)。雄大鼠持續(xù)給予生長(zhǎng)激素或STAT5b缺乏均可增加轉(zhuǎn)錄抑制蛋白表達(dá)，從而導(dǎo)致雄性依賴性CYP2C11表達(dá)的下降［25］。Bcl-6是主要在雄小鼠表達(dá)并受生長(zhǎng)激素調(diào)控的轉(zhuǎn)錄抑制蛋白，競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合STAT5的靶點(diǎn)從而抑制CYP2C12的表達(dá)［26］。

4.2 肝細(xì)胞核因子4α在生長(zhǎng)激素對(duì)CYP表達(dá)調(diào)控中的作用

在介導(dǎo)生長(zhǎng)激素對(duì)CYP表達(dá)影響的轉(zhuǎn)錄因子中，除了STAT5b，最為重要的還有HNF4α。HNF4α是位于肝的轉(zhuǎn)錄因子，參與肝的正常生長(zhǎng)和基本功能的調(diào)節(jié)，包括脂代謝平衡、脂蛋白及膽酸的合成。Holloway等［27］研究表明，HNF4α或STAT5b缺失后對(duì)雄小鼠肝中性別依賴性基因表達(dá)的影響存在相似性。與STAT5b一樣，HNF4α可促進(jìn)雄小鼠體內(nèi)雄性依賴性CYP的表達(dá)而對(duì)部分雌性依賴性CYP表達(dá)存在抑制作用。Nakayama等［28］研究發(fā)現(xiàn)，雄小鼠 CYP2A4，CYP3A16和CYP2C12基因的啟動(dòng)子域中有HNF4α的功能結(jié)合位點(diǎn)，提示這些基因的完全表達(dá)需要HNF4α的參與。人體CYP2B6基因的HNF4α結(jié)合位點(diǎn)如出現(xiàn)單個(gè)核苷酸的多態(tài)性可引起該基因表達(dá)的多態(tài)性［29］。Jover等［30］研究表明，人原代肝細(xì)胞中CYP3A4，CYP3A5和CYP2A6的表達(dá)需要HNF4α的參與。因此，HNF4α是通過(guò)結(jié)合CYP基因上的特定區(qū)域從而激活該基因的表達(dá)，影響CYP在不同性別體內(nèi)的表達(dá)含量。

Odom等［31］通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀法發(fā)現(xiàn)了HNF4α調(diào)控基因上的HNF4α功能結(jié)合域，證實(shí)HNF4α通過(guò)與DNA結(jié)合域直接結(jié)合發(fā)揮作用。雄性大鼠肝HNF4α蛋白含量和DNA結(jié)合域的活性是雌性大鼠的5倍，因此，受HNF4α調(diào)控的CYP表達(dá)存在雌雄差異。

HNF4α可通過(guò)與CYP3A41啟動(dòng)序列上的-99/-87區(qū)域結(jié)合從而增加其表達(dá)活性。組蛋白H3第4賴氨酸甲基化可使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)開(kāi)放，而組蛋白H3第27賴氨酸甲基化則抑制基因轉(zhuǎn)錄，保持異染色質(zhì)狀態(tài)。相比雄小鼠，雌小鼠CYP3A41基因啟動(dòng)子內(nèi)組蛋白H3第4賴氨酸甲基化和低組蛋白H3第27賴氨酸甲基化水平高使染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)更易于HNF4α與其結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合，從而增加CYP3A41基因表達(dá)［32］。

STAT5b與HNF4α可協(xié)同參與對(duì)CYP表達(dá)的調(diào)控，Wiwi等［33］研究發(fā)現(xiàn)，STAT5b 可增強(qiáng) HNF4α 對(duì) CYP2D9 和CYP8B1表達(dá)的激活作用。HNF4α和STAT5b可協(xié)同激活轉(zhuǎn)錄因子HNF6，從而改變CYP2C12的表達(dá)［34］。

4.3 表觀遺傳在生長(zhǎng)激素對(duì)CYP表達(dá)的調(diào)控中的作用

表觀遺傳修飾即不改變基因序列，通過(guò)基因修飾，蛋白與蛋白、DNA和其他分子相互作用而影響基因功能和特性。某些修飾表觀遺傳的方式，如DNA胞嘧啶一磷酸鳥(niǎo)嘌呤甲基化、組蛋白翻譯后的修飾以及與非編碼RNA的相互作用，可以導(dǎo)致常染色質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)楫惾旧|(zhì)從而抑制基因表達(dá)［35］。染色質(zhì)易接觸性改變一直是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的重要環(huán)節(jié)［36］。研究表明，CYP2C11和CYP2C12基因的啟動(dòng)域存有DNA酶Ⅰ高度敏感的結(jié)合位點(diǎn)并具有性別和生長(zhǎng)激素依賴性。這些超敏位點(diǎn)含有特異的DNA序列，為特異性DNA結(jié)合蛋白識(shí)別從而參與基因轉(zhuǎn)錄。生長(zhǎng)激素通過(guò)STAT5b與HNF4α調(diào)控引起的染色質(zhì)易接觸性變化可能導(dǎo)致CYP表達(dá)的性別差異［37］。

常染色質(zhì)處于伸展?fàn)顟B(tài)，易于轉(zhuǎn)錄。而異染色質(zhì)處于固縮凝集狀態(tài)，不易于轉(zhuǎn)錄。持續(xù)給予生長(zhǎng)激素使得常染色質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)楫惾旧|(zhì)從而引起雄性依賴性CYP表達(dá)的抑制，而在STAT5b和HNF4α缺失大鼠中出現(xiàn)的雌性特異性CYP表達(dá)激活則可能是異染色質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槌Ｈ旧|(zhì)［38］。

此外，持續(xù)給予生長(zhǎng)激素可誘導(dǎo)雄性成年大鼠CYP3A16，CYP3A41和 CYP3A44表達(dá)，即使在 STAT5b缺失情況下也會(huì)出現(xiàn)，說(shuō)明生長(zhǎng)激素可激活不依賴于STAT5b的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如絲裂原激活蛋白激酶通路。以上CYP3A16，CYP3A41和CYP3A44基因均在未成熟期雄性和雌性大鼠表達(dá)，進(jìn)入青春期后雄性大鼠的蛋白表達(dá)下調(diào)，可能源自持久性緊縮異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成［39］。

5 展望

生長(zhǎng)激素可通過(guò)STAT5b和HNF4α等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控CYP的性別特異性表達(dá)，從而影響藥物代謝的性別差異。生長(zhǎng)激素調(diào)控的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路涉及到多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的參與，這些轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)受到生長(zhǎng)激素不同釋放方式的影響，明確轉(zhuǎn)錄因子同生長(zhǎng)激素的相互作用以及對(duì)CYP表達(dá)的影響將有助于加深理解生長(zhǎng)激素的分子調(diào)控機(jī)制。CYP家族種類繁多，確定更多的受生長(zhǎng)激素影響的特定CYP亞型將是進(jìn)一步的研究目標(biāo)。生長(zhǎng)激素可促進(jìn)一些激素蛋白的表達(dá)，如胰島素樣生長(zhǎng)因子等，這些激素在生長(zhǎng)激素對(duì)CYP調(diào)控中所起的作用也是值得關(guān)注的方向。生長(zhǎng)激素除影響CYP表達(dá)外，對(duì)肝其他蛋白的表達(dá)也有一定作用，如受體、信號(hào)分子和參與脂類及外源物代謝的酶類，涉及機(jī)體的脂代謝平衡、免疫炎癥和疾病狀態(tài)等多個(gè)生理病理反應(yīng)，研究生長(zhǎng)激素對(duì)上述蛋白表達(dá)的調(diào)控還有利于認(rèn)識(shí)和解釋某些疾病的性別差異。

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