冉小麗，吳 芹，石京山，陳修平，3

（1.遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 貴州省基礎(chǔ)藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563003；2.北京東燕郊冶金醫(yī)院，河北 廊坊 065000；3.澳門(mén)大學(xué)中華醫(yī)藥研究院 中藥質(zhì)量研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，澳門(mén)）

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種血管慢性炎癥性病變，由低密度脂蛋白（low－density lipoprotein，LDL）氧化形成的氧化型低密度脂蛋白（oxidized LDL，ox－LDL）在AS發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。目前在AS發(fā)病相關(guān)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及泡沫細(xì)胞上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和鑒定了多種ox－LDL受體，主要是清道夫受體，如CD36，B族Ⅰ型清道夫受體，CD68，含成束蛋白的、表皮生長(zhǎng)因子樣、層連蛋白型表皮生長(zhǎng)因子樣和連接域清道夫受體（fascicin，EGF like，laminin－type EGF－like，and link domain－containing scavenger receptor，F(xiàn)EEL）－1／2，內(nèi)皮清道夫和A族Ⅰ型清道夫受體等［1－2］。這些受體介導(dǎo)的ox－LDL毒性，可能在誘導(dǎo)AS過(guò)程中起重要作用，然而這些受體在內(nèi)皮細(xì)胞卻基本不表達(dá)或表達(dá)量很低。內(nèi)皮細(xì)胞的激活、功能失調(diào)和損傷是AS早期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1（lectinlike oxidized LDL receptor－1，LOX－1）是表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的ox－LDL的主要受體，在AS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。本文總結(jié)和評(píng)述了LOX－1在AS發(fā)病過(guò)程中的研究進(jìn)展。

1 LOX－1簡(jiǎn)介

LOX－1由日本學(xué)者Sawamura等［3］從牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)并鑒定的。牛的LOX－1蛋白含有270個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量為30 872；人LOX－1蛋白含有273個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量為30 939。人和牛的LOX－1在氨基酸序列上有72%的同源性。LOX－1蛋白是一種Ⅱ型單鏈跨膜蛋白，屬C型選擇素家族，但其蛋白的結(jié)構(gòu)和序列不同于任何已知的清道夫受體，由4個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)域組成：N端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、頸結(jié)構(gòu)域以及C端凝集素樣結(jié)構(gòu)域。LOX－1基因?qū)儆趩慰截惢颍诨蚪M中延伸長(zhǎng)度有19 kb，包含8個(gè)外顯子。在啟動(dòng)子域有TATA盒、CAAT盒以及多個(gè)順式作用元件位點(diǎn)如 NF－κB，轉(zhuǎn)錄因子AP－1和AP－2等［4］。已經(jīng)證實(shí)，LOX－1受體是一個(gè)多配基受體，可結(jié)合ox－LDL、末端糖基化終產(chǎn)物［5－6］、C反應(yīng)蛋白［7］、4－羥基－2－壬烯醛－組氨酸加成物（4－h(huán)ydroxy－2－nonenal－h(huán)istidine adducts）［8］、熱激蛋白60、凋亡細(xì)胞、衰老的紅細(xì)胞、激活的血小板和細(xì)菌等［9－10］。最近，LOX－1受體的配基結(jié)合域（ligand－binding domain，LBD）的結(jié)構(gòu)也已闡明［11－12］。LOX－1對(duì)ox－LDL具有高度的配體特異性，由3個(gè)LOX－1受體共同結(jié)合一個(gè)ox－LDL分子［5］。LOX－1對(duì)可結(jié)合多種清道夫受體的乙?；腖DL無(wú)明顯結(jié)合。在內(nèi)皮細(xì)胞，LOX－1可被多種因素如ox－LDL、脂多糖、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor－alpha，TNF－α）、末端糖基化終產(chǎn)物、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）、干擾素、內(nèi)皮素和高同型半胱氨酸等誘導(dǎo)表達(dá)。在高血壓、糖尿病尤其是AS患者粥樣硬化斑塊以及血漿中、相關(guān)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中LOX－1表達(dá)量亦明顯增加［13－14］。LOX－1的基因多態(tài)性被認(rèn)為與心血管疾病密切相關(guān)［15－16］。此外，LOX－1蛋白在血漿中可形成可溶性L(fǎng)OX－1，其濃度變化被認(rèn)為可做為急性冠狀動(dòng)脈綜合征等并預(yù)測(cè)其預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物［17－18］。

2 LOX－1在AS發(fā)生發(fā)展中的作用

目前研究表明，作為ox－LDL的主要受體，LOX－1在AS中的內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞等表達(dá)，介導(dǎo)和（或）參與了ox－LDL內(nèi)吞、內(nèi)皮激活、損傷、功能失調(diào)與凋亡、血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移、內(nèi)皮－單核細(xì)胞黏附、泡沫細(xì)胞形成等諸多病理過(guò)程，通過(guò)多種途徑促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。

2.1 LOX－1與血管內(nèi)皮細(xì)胞激活與損傷

各種內(nèi)外源因素導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是AS的始動(dòng)環(huán)節(jié)之一。內(nèi)皮細(xì)胞是LOX－1的主要表達(dá)細(xì)胞，LOX－1在牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞［3］，以及人的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞［19］、微血管內(nèi)皮細(xì)胞［20］、臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞等都有較高的組成性表達(dá)，并受多種AS致病因素如ox－LDL、TNF－α、末端糖基化終產(chǎn)物、AngⅡ、高同型半胱氨酸和高葡萄糖等的調(diào)節(jié)［13－14，21］。作為內(nèi)皮上 ox－LDL 的主要受體，LOX－1在介導(dǎo)ox－LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞激活、損傷和功能失調(diào)方面具有重要作用：ox－LDL可明顯誘導(dǎo)LOX－1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，并介導(dǎo)ox－LDL的內(nèi)吞；ox－LDL與LOX－1結(jié)合，激活LOX－1，通過(guò) NADPH 氧化酶、線(xiàn)粒體電子傳遞鏈等途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）包括超氧陰離子和過(guò)氧化氫等生成，而ROS可快速直接地與一氧化氮（nitric oxide，NO）反應(yīng)，生成過(guò)氧化亞硝酸，滅活 NO，影響內(nèi)皮舒張功能［22－23］；ROS亦作為第二信使，激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3－kinase，PI3 K）、p38絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase p38，p38 MAPK）、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1／2（extracellular regulated kinase 1／2，ERK1／2）等通路以及下游的NF－κB激活基因轉(zhuǎn)錄，上調(diào)血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM－1）、細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICA M－1）、P－選擇素和單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein－1，MCP－1）等分子的表達(dá)，引起內(nèi)皮細(xì)胞的激活，促進(jìn)內(nèi)皮與單核細(xì)胞的黏附。同時(shí)，ox－LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡至少部分由LOX－1所介導(dǎo)，主要通過(guò)ROS／NF－κB 通 路［24－25］。高脂飼養(yǎng)的LOX－1高表達(dá)小鼠的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能受損，可能與過(guò)多的ROS產(chǎn)生滅活NO以及內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitricoxide synthase，e NOS）表達(dá)降低有關(guān)［26］。在 AS患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除標(biāo)本中，內(nèi)皮LOX－1高表達(dá)，尤其是在不穩(wěn)定斑塊中，并伴有基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)增加［27］。一些具有內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)和（或）抗AS活性的藥物能夠明顯抑制內(nèi)皮LOX－1的表達(dá)及其介導(dǎo)的毒性作用，如他汀類(lèi)（辛伐他汀和阿托伐他汀［28］）通過(guò)調(diào)節(jié) LOX－1抑制ox－LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞上黏附分子E－選擇素、P－選擇素，VCA M－1和ICA M－1的表達(dá)；鈣通道阻滯劑（如馬尼地平和氨氯地平［29］）抑制AngⅡ誘導(dǎo)的內(nèi)皮LOX－1表達(dá)；姜黃素通過(guò)抗氧化機(jī)制抑制TNF－α誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞LOX－1表達(dá)［30］；芹菜素抑制高糖和 TNF－α聯(lián)合誘導(dǎo)的LOX－1的表達(dá)［31］、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯通過(guò)抑制LOX－1介導(dǎo)的信號(hào)通路（NADPH 氧化酶／ROS／p38 MAPK／NF－κB）保護(hù)ox－LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷［32］、柔花酸也抑制ox－LDL誘導(dǎo)內(nèi)皮LOX－1表達(dá)及炎性反應(yīng)［33］。在內(nèi)皮LOX－1信號(hào)通路中，ROS可能是介導(dǎo)LOX－1作用的關(guān)鍵分子，LOX－1激活可直接誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生外，LOX－1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)也多由ROS介導(dǎo)［34－35］。我們認(rèn)為，ox－LDL－ROS－LOX－1之間可能存 在一種潛在的“惡性循環(huán)”：血液中的ox－LDL結(jié)合 LOX－1誘導(dǎo)ROS生成，生成的ROS一方面介導(dǎo)下游的信號(hào)誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷，又可氧化血液及內(nèi)皮下更多的LDL形成ox－LDL，這又誘導(dǎo)LOX－1表達(dá)。增強(qiáng)的LOX－1表達(dá)將介導(dǎo)更多的ox－LDL內(nèi)吞。這一循環(huán)可能在AS早期的內(nèi)皮細(xì)胞激活、損傷和功能失調(diào)方面具有重要意義。

2.2 LOX－1與血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移

血管平滑肌細(xì)胞是調(diào)節(jié)血管收縮與舒張的重要因素，是參與AS發(fā)病的主要細(xì)胞之一，其增殖與遷移在AS的早期、中期或斑塊的形成中起著重要作用。與內(nèi)皮細(xì)胞相似，血管平滑肌細(xì)胞尤其是AS斑塊中LOX－1表達(dá)豐富［36］。ox－LDL可通過(guò)使ERK磷酸化誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞中LOX－1的表達(dá)［37］，而且ox－LDL中的一個(gè)成分溶血磷脂酰膽堿亦可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞中LOX－1表達(dá)并增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)ox－LDL的吞噬［38］。促炎癥細(xì)胞因子TNF－α，IL－1α，IL－1β等通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ［39－40］誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞中LOX－1表達(dá)；肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子〔heparinbinding epider mal growt h factor（HB－EGF）－like growt h factor〕通過(guò)使EGF受體磷酸化，激活 ERK，p38 MAPK和PI3 K等通路上調(diào)血管平肌細(xì)胞中LOX－1表達(dá)［41］。在人血管平滑肌細(xì)胞，AngⅡ通過(guò)脂氧酶12和脂氧酶15依賴(lài)性誘導(dǎo) LOX－1表達(dá)［42］。LOX－1介導(dǎo)了ox－LDL誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl－2／Bax表達(dá)比例［37］。低濃度ox－LDL誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖可被LOX－1 mRNA的反義寡核苷酸所阻斷，提示LOX－1參與介導(dǎo)ox－LDL誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖［43］。高糖可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞LOX－1表達(dá)和胱天蛋白酶3依賴(lài)性凋亡，而這可被鈣通道抑制劑地爾硫艸卓通過(guò)下調(diào)LOX－1表達(dá)和活性所抑制［44］。LOX－1介導(dǎo)牛血管平滑肌細(xì)胞對(duì)殘粒樣脂蛋白顆粒的吞噬，而殘粒樣脂蛋白顆?？娠@著誘導(dǎo)LOX－1表達(dá)和細(xì)胞遷移。后兩種作用可被EGF受體激酶、HB－EGF、MEK1和p38 MAPK的抑制劑所阻斷［45］。筆者最近的研究也顯示，ox－LDL可濃度和時(shí)間依賴(lài)性地誘導(dǎo)大鼠主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的LOX－1表達(dá)，并可被環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林、LOX抑制劑去甲二氫愈創(chuàng)木酸、NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素、NF－κB抑制劑吡咯烷二硫基甲酸鹽、JNK抑制劑SP600125等所阻斷，提示這一作用通過(guò) ROS／NF－κB／JNK 所介導(dǎo)［46］。高脂飼養(yǎng)的LOX－1高表達(dá)小鼠保持了血管平滑肌的舒張性能，但在阻力動(dòng)脈平滑肌的鈣激活鉀通道的電流幅度高度增加［26］。肺炎衣原體是AS發(fā)病的重要病原體之一，肺炎衣原體感染誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞中LOX－1表達(dá)并導(dǎo)致AS病變中脂質(zhì)的積累，氟伐他汀可抑制LOX－1表達(dá)至基礎(chǔ)水平［47］。ox－LDL誘導(dǎo)人臍動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中LOX－1表達(dá)，而后者介導(dǎo)了基質(zhì)金屬蛋白酶9 mRNA的表達(dá)［48］。最近研究顯示，ox－LDL和機(jī)械應(yīng)力可共同增加血管平滑肌細(xì)胞中ERK1／2的激活和促進(jìn)細(xì)胞增殖，這一作用是通過(guò)LOX－1所介導(dǎo)，并可被辛伐他汀所抑制［49］。

2.3 LOX－1與單核－巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞形成

單核細(xì)胞聚集、與內(nèi)皮相互作用、黏附到血管內(nèi)皮并遷移到內(nèi)皮下是AS的早期主要病理變化之一。一些研究證實(shí)，內(nèi)皮LOX－1表達(dá)可介導(dǎo)內(nèi)皮與單核細(xì)胞的黏附［50－52］。在人外周血單核細(xì)胞、人單核細(xì)胞T HP－1細(xì)胞株，人單核細(xì)胞白血病HL－60細(xì)胞株，LOX－1基本不表達(dá)，但經(jīng)佛波酯誘導(dǎo)形成的巨噬細(xì)胞及其形成過(guò)程中，LOX－1表達(dá)顯著增強(qiáng)［36，53－56］。TNF－α［39，53］、組胺［57］、葡萄糖［58］等均可誘導(dǎo)單核－巨噬細(xì)胞LOX－1表達(dá)。組胺誘導(dǎo)THP－1細(xì)胞LOX－1表達(dá)通過(guò)H2受體介導(dǎo)的c AMP通路［57］，而葡萄糖誘導(dǎo)人單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞LOX－1表達(dá)通過(guò)ROS／蛋白激酶C／MAPK／NF－κB／AP－1通路［58］。LOX－1在 THP－1源性巨噬細(xì)胞上的表達(dá)可被川陳皮素及其去甲基化代謝物通過(guò)ERK／JNK／NF－κB／AP－1通路所抑制［56，59］，花姜酮［55］也顯示抑制作用，而非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1則增強(qiáng)其表達(dá)［54，60］。

泡沫細(xì)胞的形成是AS發(fā)展中的標(biāo)志性事件之一，其主要由單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞通過(guò)清道夫受體攝取大量ox－LDL后轉(zhuǎn)變而成。巨噬細(xì)胞上介導(dǎo)ox－LDL內(nèi)吞的清道夫受體有CD36，SRI，SR－A，CD68等。無(wú)論是人單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞還是T HP－1，HL－60細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞，均可大量吞噬 DiI－ox－LDL，其中部分是通過(guò)LOX－1介 導(dǎo)［54，48］。此外，在經(jīng)Toll樣受體9介導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞株和小鼠腹腔巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成過(guò)程中，LOX－1和NADPH氧化酶一起通過(guò)p38 MAPK通路起重要作用［61］。

2.4 LOX－1與血小板激活、聚集

血小板的激活、聚集以及與內(nèi)皮的黏附是動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。靜息條件下的血小板表達(dá)少量LOX－1 mRNA和蛋白，而經(jīng)凝血酶刺激后，LOX－1表達(dá)顯著增強(qiáng)，并伴P－選擇素的表達(dá)增加［62］。ADP刺激亦可引起血小板LOX－1表達(dá)增加，且阻斷LOX－1可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集［63］。內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的LOX－1是內(nèi)皮結(jié)合血小板的黏附分子，其與血小板的結(jié)合可被磷酸化絲氨酸結(jié)合蛋白和膜聯(lián)蛋白Ⅴ抑制，但卻可以被血小板激動(dòng)劑所增強(qiáng)，提示活化的血小板表面上帶負(fù)電荷的磷脂是LOX－1的抗原決定簇。血小板與LOX－1的結(jié)合增加了內(nèi)皮素1的釋放［64］，這可能是通過(guò)LOX－1與CD40的協(xié)同作用，但二者的作用機(jī)制有所不同［65］。經(jīng)誘導(dǎo)的人血小板與牛內(nèi)皮細(xì)胞及轉(zhuǎn)染牛LOX－1表達(dá)的CHO細(xì)胞（BLOX－1－CHO）共孵育可快速誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)ROS、超氧陰離子生成，降低基礎(chǔ)的以及緩激肽誘導(dǎo)NO的增加。這些作用可被抗氧化劑抗壞血酸、抗LOX－1抗體所阻斷。血小板與內(nèi)皮黏附誘導(dǎo)的超氧陰離子不被阿司匹林、NOS抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、電子傳遞鏈抑制劑所阻斷，而可被NADPH氧化酶抑制劑所阻斷。但二者的相互作用不影響e NOS的活性［66］。LOX－1可能通過(guò)活化蛋白激酶C在ADP介導(dǎo)的整合素激活中起重要作用。阿司匹林和普伐他汀通過(guò)影響激活的血小板ROS和NO的釋放來(lái)抑制LOX－1表達(dá)，且二者具有協(xié)同作用［63］。在高膽固醇血癥患者血小板上LOX－1高表達(dá)，血漿中ox－LDL和血小板相關(guān)ox－LDL（與血小板結(jié)合的ox－LDL）顯著增高，而這可被降脂藥阿托伐他汀所降低［67］。

LOX－1在AS發(fā)生過(guò)程中的主要作用總結(jié)如圖1。LOX－1主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，然多種AS發(fā)病相關(guān)因素如ox－LDL、腫瘤壞死因子α、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、高同型半胱氨酸等可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表達(dá)LOX－1，介導(dǎo)ox－LDL的內(nèi)吞、ROS生成、黏附分子的表達(dá)以及單核－內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、血小板激活與聚集、平滑肌細(xì)胞增殖與遷移、泡沫細(xì)胞形成等。其中，LOX－1介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的激活與損傷是其參與AS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。LOX－1介導(dǎo)ROS生成可能是LOX－1信號(hào)通路中的主要樞紐。

圖1 凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1（LOX－1）在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）發(fā)生過(guò)程中的作用.P－selectin：P選擇素；VCA M－1：血管細(xì)胞黏附分子1；ICA M－1：細(xì)胞間黏附分子1；MCP－1：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白1；ROS：活性氧；NADPH oxidase：NADPH氧化酶.

3 LOX－1對(duì)AS模型動(dòng)物的作用

在整體動(dòng)物水平研究LOX－1功能的主要策略和方法包括測(cè)定病理?xiàng)l件下LOX－1的表達(dá)、運(yùn)用抗LOX－1抗體封閉LOX－1、敲除 LOX－1、LOX－1高表達(dá)等。高脂飼養(yǎng)的 Apo E敲除小鼠微冠狀動(dòng)脈存在內(nèi)皮依賴(lài)性舒張障礙，給予抗LOX－1抗體能恢復(fù)NO介導(dǎo)的動(dòng)脈擴(kuò)張［68］，這為后來(lái)的LOX－1敲除小鼠主動(dòng)脈條實(shí)驗(yàn)所證實(shí)［69］。筆者研究也發(fā)現(xiàn)，抗LOX－1抗體可明顯降低Apo E敲除的AS模型小鼠血漿LOX－1、LDL、總膽固醇的水平，并升高高密度脂蛋白、脂聯(lián)素水平。同時(shí)降低血管壁ROS生成、降低血管內(nèi)皮對(duì)ox－LDL的吞噬并改善血管反應(yīng)性［70］。LOX－1敲除的小鼠經(jīng)急性心缺血再灌注損傷后，左心室舒張壓和左心室舒張末期壓較野生型明顯改善，并伴有氧化應(yīng)激明顯下降［71］。同一模型中，氧化應(yīng)激敏感性激酶如p38 MAPK和PKB／Akt－1，硝基酪氨酸和誘導(dǎo)型NOS（inducible NOS，i NOS）的表達(dá)以及超氧化物歧化酶的活性，在LOX－1敲除小鼠比野生型都明顯降低［72］。在左冠狀動(dòng)脈阻塞的慢性缺血模型中，LOX－1敲除小鼠心肌肥厚和膠原蛋白的積累明顯降低，同時(shí)伴有氧化應(yīng)激的降低和AT1R的上調(diào)［73］。與野生型相比，經(jīng)高膽固醇飼養(yǎng)的LDL受體（LDLR）敲除小鼠的主動(dòng)脈斑塊面積高達(dá)61%，而LOX－1敲除小鼠的主動(dòng)脈斑塊面積明顯減少。有趣的是，LDLR和LOX－1雙敲除的小鼠斑塊面積僅為36%，提示LOX－1敲除能抑制LDLR敲除引起的 AS［69］。與野生型相比，LOX－1敲除小鼠經(jīng)高脂飼養(yǎng)后誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞炎癥因子如 MCP－1，MIP－1α和IL－6的表達(dá)明顯降低［74］。與上述LOX－1敲除的研究相對(duì)應(yīng)，LOX－1過(guò)表達(dá)可引起明顯的病理變化。利用 LOX－1高表達(dá)的 C57BL／6小鼠（LOX－1tg）以及 其與 Apo E敲除裸鼠的雜交鼠（LOX－1tg／Ao E敲除）模型研究顯示，LOX－1tg小鼠LOX－1主要表達(dá)于冠狀動(dòng)脈和心肌細(xì)胞，心臟對(duì)ox－LDL的吞噬明顯增高，心臟ICA M－1和VCA M－1表達(dá)明顯增加。LOX－1高表達(dá)通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮功能失調(diào)促進(jìn)炎癥性心肌內(nèi)血管病變［75］。高脂飼養(yǎng)后LOX－1高表達(dá)小鼠的微抵抗動(dòng)脈血管功能降低，雖然維持了血管平滑肌的舒張，但對(duì)NO的內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)性舒張受損；e NOS表達(dá)降低且由于ROS的過(guò)量生成導(dǎo)致血管NO濃度降低；阻力動(dòng)脈的血管平滑肌細(xì)胞的鈣激活鉀通道電流幅度明顯增大，內(nèi)皮細(xì)胞源性超極化因子經(jīng)P450代謝物介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張?jiān)黾樱?6］。利用內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)LOX－1并轉(zhuǎn)入Apo E敲除小鼠的模型研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)高脂飼養(yǎng)后頸總動(dòng)脈斑塊覆蓋面積明顯增加，顯示LOX－1高表達(dá)促進(jìn)AS發(fā)生［76］。

4 基于LOX－1的抗AS藥物研發(fā)

鑒于LOX－1在心血管疾病中的重要作用，普遍認(rèn)為L(zhǎng)OX－1及其介導(dǎo)的信號(hào)通路可能是心血管及相關(guān)疾病的潛在的藥物靶點(diǎn)［13，77］。靶向 LOX－1通路可采取的策略有：抑制LOX－1的表達(dá)、阻斷LOX－1受體與ox－LDL的結(jié)合、抑制LOX－1下游信號(hào)分子如ROS，PI3K和p38 MAPK等。反義LOX－1 mRNA可抑制內(nèi)皮 LOX－1表達(dá)，抑制ox－LDL誘導(dǎo)的NF－κB的激活、MCP－1表達(dá)和單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡［25，50］。最近一項(xiàng)研究顯示，給予 Apo E敲除小鼠給予基于LOX－1裂褶的反義寡核苷酸〔反義硫代磷酸寡核苷酸靶向小鼠OLR1 mRNA的編碼序列（外顯子7）〕可顯著降低小鼠主動(dòng)脈LOX－1蛋白表達(dá)，但對(duì)血漿總膽固醇、甘油三酯水平無(wú)明顯影響［78］。反義RNA存在分子量大、易于降解、穩(wěn)定性差、跨膜困難和半衰期短等缺點(diǎn)，限制了其進(jìn)一步的研究。此外，一些小分子肽如LSIPPKA，F(xiàn)QTPPQL和LTPATAI也顯示出對(duì)LOX－1的較高親和力［79］。

作為受體靶點(diǎn)，最可行的策略是研究抑制劑或阻斷劑，尤其是小分子抑制劑。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些LOX－1的抑制劑／配基，如多聚肌苷酸、角叉菜膠可分別抑制［125I］ox－LDL與BLOX－1－CHO結(jié)合60%和62%［80］，可能是 LOX－1的抑制劑。但這些化合物也都存在穩(wěn)定性差、分子量大等缺點(diǎn)，目前僅作為工具藥使用。為尋找LOX－1的小分子配基，我們采用極化熒光的方法，建立了LOX－1配基的高通量篩選模型，找到了3個(gè)對(duì) LOX－1有較高親和力的配基［81－82］。由于目前對(duì)LOX－1的生物學(xué)特性、生理病理意義還有待深入的研究，LOX－1抑制劑的有效性、安全性等尚需后續(xù)大量研究。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

目前研究顯示，LOX－1與AS發(fā)病相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血小板、單核－巨噬細(xì)胞以及泡沫細(xì)胞等密切相關(guān)。LOX－1參與了AS發(fā)病過(guò)程中的內(nèi)皮細(xì)胞的激活與損傷、平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移、血小板的激活與聚集、內(nèi)皮－單核細(xì)胞的黏附以及泡沫細(xì)胞形成等。但目前的研究多集中于LOX－1在這些細(xì)胞中表達(dá)的調(diào)節(jié)方面，對(duì)LOX－1的具體功能與機(jī)制尚缺乏深入研究。LOX－1敲除和過(guò)表達(dá)均證實(shí)其對(duì)AS的發(fā)生發(fā)展具有重要影響，是一個(gè)潛在的抗AS藥物靶點(diǎn)。ROS可能在LOX－1的表達(dá)以及LOX－1介導(dǎo)的信號(hào)通路中起重要作用，而NADPH氧化酶可能是參與LOX－1表達(dá)、介導(dǎo)ROS形成的重要來(lái)源。通過(guò)抑制或清除ROS可顯著抑制LOX－1的表達(dá)，部分阻斷LOX－1介導(dǎo)的信號(hào)通路及毒性作用。鑒于受體作為藥物靶點(diǎn)的廣泛性，LOX－1作為一個(gè)受體，其特異性的抑制劑將是靶向LOX－1藥物研發(fā)的主要方向。鑒于目前缺乏小分子的LOX－1配基，LOX－1激動(dòng)劑以及抑制劑的篩選和鑒定都將會(huì)促進(jìn)對(duì)其信號(hào)通路、功能的研究以及其作為藥物靶點(diǎn)的鑒定和確證。對(duì)LOX－1及其信號(hào)通路的深入研究可能會(huì)對(duì)AS的發(fā)病以及未來(lái)的治療提供新的思路。

［1］Horiuchi S，Sakamoto Y，Sakai M.Scavenger receptors for oxidized and glycated proteins［J］.Amino Acids，2003，25（3－4）：283－292.

［2］Adachi H，Tsuji moto M.Endothelial scavenger receptors［J］.Prog Lipid Res，2006，45（5）：379－404.

［3］Sawamura T， Ku me N， Aoyama T， Mori waki H，Hoshikawa H，Aiba Y，et al.An endot helial receptor f or oxidized low－density lipoprotein［J］.Nature，1997，386（6620）：73－77.

［4］Nagase M， Abe J， Takahashi K， Ando J，Hirose S，F(xiàn)ujita T.Geno mic organization and regulation of expression of the lectin－like oxidized low－density lipopr otein receptor （LOX－1）gene［J］.J Biol Chem，1998，273（50）：33702－33707.

［5］Chen X，Zhang T，Du G.Advanced glycation end products serve as ligands f or lectin－like oxidized low－density lipopr otein receptor－1（LOX－1）：biochemical and binding characterizations assay［J］.Cell Biochem Funct，2008，26（7）：760－770.

［6］Jono T，Miyazaki A，Nagai R，Sawamura T，Kitamura T，Horiuchi S.Lectin－like oxidized low density lipoprotein receptor－1 （LOX－1）serves as an endot helial receptor f or advanced glycation end products（AGE）［J］.FEBS Lett，2002，511（1－3）：170－174.

［7］Shih HH，Zhang S，Cao W，Hahn A，Wang J，Paulsen JE，et al.CRP is a novel ligand for t he oxidized LDL recept or LOX－1［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，296（5）：H1643－H1650.

［8］Ku mano－Kuramochi M，Shi mozu Y，Wakita C，Ohnishi－Kameyama M，Shibata T，Matsunaga S，et al.Identification of 4－h(huán)ydr oxy－2－nonenalhistidine adducts t hat serve as ligands f or hu man lectin－like oxidized LDL receptor－1［J］.Biochem J，2012，442（1）：171－180.

［9］Sawamura T，Kakino A，F(xiàn)ujita Y.LOX－1：a multiligand recept or at t he crossroads of response t o danger signals［J］.Curr Opin Lipidol，2012，23（5）：439－445.

［10］Chen XP， DU GH. Lectin－like oxidized low－density lipoprotein receptor－1： pr otein， ligands， expression and pat hophysiological significance［J］.Chin Med J（Engl），2007，120（5）：421－426.

［11］Ohki I，Ishigaki T，Oyama T，Matsunaga S，Xie Q，Ohnishi－Kameyama M，et al.Crystal structure of human lectin－like oxidized low－density lipoprotein receptor 1 ligand binding domain and its ligand recognition mode to Ox LDL［J］.Structure，2005，13（6）：905－917.

［12］Ishigaki T，Ohki I，Oyama T，Machida S，Morikawa K，Tate S.Purification，crystallization and preli minary X－ray analysis of t he ligandbinding domain of hu man lectin－like oxidized low－density lipoprotein receptor 1（LOX－1）［J］.Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Co mmun，2005，61（Pt 5）：524－527.

［13］Chen XP，Zhang TT，Du GH.Lectin－like oxidized low－density lipopr otein receptor－1，a new promising target for the therapy of atherosclerosis？［J］.Cardiovasc Dr ug Rev，2007，25（2）：146－161.

［14］Xu S，Ogura S，Chen J，Little PJ，Moss J，Liu P.LOX－1 in at heroscler osis：biological f unctions and phar macological modifiers［J／OL］.Cell Mol Life Sci，2012，http：／／www.ncbi.nl m.nih.gov／pub med／23124189.

［15］Puccetti L，Pasqui AL，Br uni F，Past orelli M，Ciani F，Palazzuoli A，et al.Lectin－like oxidized－LDL receptor－1（LOX－1）poly morphisms infl uence car diovascular events rate during statin treat ment［J］.Int J Cardiol，2007，119（1）：41－47.

［16］Kur naz O，Akadam－Teker AB，Yil maz－Aydoˇgan H，Tekeli A，Isbir T.The LOX－1 3′UTR188CT poly morphism and coronary artery disease in Tur kish patients［J］.Mol Biol Rep，2012，39（4）：4351－4358.

［17］Ku me N，Mitsuoka H，Hayashida K，Tanaka M，Ko minami G，Kita T.Soluble lectin－like oxidized LDL receptor－1（s LOX－1）as a sensitive and specific bio mar ker f or acute cor onary syndr ome－comparison wit h ot her biomar kers［J］.J Car diol，2010，56（2）：159－165.

［18］Ku me N，Mitsuoka H，Hayashida K，Tanaka M，Kita T.Soluble lectin－like oxidized low－density lipoprotein receptor－1 predicts pr ognosis after acute coronary syndr ome－a pilot st udy［J］.Circ J，2010，74（7）：1399－1404.

［19］Shiu SW，Wong Y，Tan KC.Effect of advanced glycation end products on lectin－like oxidized low density lipopr otein receptor－1 expression in endot helial cells［J］.J At heroscler Thro mb，2012，19（12）：1083－1092.

［20］Lubrano V，Baldi S，Napoli D，Longo V.Beneficial effect of lisosan G on cultured hu man micr ovascular endothelial cells exposed tooxidised low density lipopr otein［J］.Indian J Med Res，2012，136（1）：82－88.

［21］Chen M，Masaki T，Sawamur a T.L OX－1，t he receptor for oxidized lo w－density lipopr otein identified fr o m endot helial cells：i mplications in endot helial dysf unction and at her oscler osis［J］.Phar macol Ther，2002，95（1）：89－100.

［22］Co minacini L，Pasini AF，Gar bin U，Davoli A，Tosetti ML，Campagnola M，et al.Oxidized lo w density lipopr otein（ox－LDL）binding to ox－LDL receptor－1 in endot helial cells induces the activation of NF－kappaB t hr ough an increased pr oduction of intracellular reactive oxygen species［J］.J Biol Chem，2000，275（17）：12633－12638.

［23］Co minacini L，Rigoni A，Pasini AF，Gar bin U，Davoli A，Campagnola M，et al.The binding of oxidized low density lipoprotein（ox－LDL）t o ox－L DL r eceptor－1 r educes t he intr acellular concentration of nitric oxide in endothelial cells through an increased production of super oxide［J］.J Biol Che m，2001，276（17）：13750－13755.

［24］Chen XP，Xun KL，Wu Q，Zhang T T，Shi JS，Du GH.Oxidized low density lipoprotein r eceptor－1 mediates oxidized lo w density lipopr otein－induced apoptosis in hu man u mbilical vein endot helial cells：r ole of reactive oxygen species［J］.Vasc Phar macol，2007，47（1）：1－9.

［25］Li D，Mehta JL.Upregulation of endot helial receptor f or oxidized LDL（L OX－1）by oxidized LDL and i mplications in apoptosis of human cor onary arter y endot helial cells：evidence fr o m use of antisense L OX－1 mRNA and che mical inhibitors［J］.Arterioscler Thr o mb Vasc Biol，2000，20（4）：1116－1122.

［26］Eichhor n B，Muller G，Leuner A，Sawamur a T，Ravens U，Morawietz H.Impaired vascular function in s mall resistance arteries of LOX－1 overexpressing mice on high－fat diet［J］.Car diovasc Res，2009，82（3）：493－502.

［27］Saito A，F(xiàn)uji mura M，Inoue T，Shi mizu H，To minaga T.Relationship bet ween lectin－like oxidized lo w－density lipopr otein receptor 1 expr ession and preoper ative echogenic findings of vul nerable car otid plaque［J］.Acta Neurochir（Wien），2010，152（4）：589－595.

［28］Li D，Chen H，Romeo F，Sawamura T，Saldeen T，Mehta JL.Statins modulate oxidized low－density lipoprotein－mediated adhesion molecule expression in human coronary artery endot helial cells：role of LOX－1［J］.J Phar macol Exp Ther，2002，302（2）：601－605.

［29］Toba H，Shi mizu T，Miki S，Inoue R，Yoshi mura A，Tsukamoto R，et al.Calciu m ［corrected］channel blockers reduce angiotensinⅡ－induced super oxide generation and inhibit lectin－like oxidized low－density lipoprotein receptor－1 expression in endot helial cells［J］.Hypertens Res，2006，29（2）：105－116.

［30］Lee HS，Lee MJ，Kim H，Choi SK，Kim JE，Moon HI，et al.Curcumin inhibits TNFalpha－induced lectin－like oxidised LDL receptor－1 （LOX－1）expression and suppresses the inflammatory response in human umbilical vein endot helial cells（HUVECs）by an antioxidant mechanis m［J］.J Enzy me Inhib Med Chem，2010，25（5）：720－729.

［31］Yamagata K，Miyashita A，Chino M，Matsuf uji H.Apigenin inhibits tu mor necrosis factor alpha pl us high glucose－induced LOX－1 expression in hu man endothelial cells［J］.Microvasc Res，2011，81（1）：60－67.

［32］Ou HC，Song TY，Yeh YC，Huang CY，Yang SF，Chiu TH，et al.EGCG pr otects against oxidized LDL－induced endot helial dysf unction by inhibiting LOX－1－mediated signaling［J］.J Appl Physiol，2010，108（6）：1745－1756.

［33］Lee WJ，Ou HC，Hsu WC，Chou MM，Tseng JJ，Hsu SL，et al.Ellagic acid inhibits oxidized LDL－mediated LOX－1 expression，ROS generation，and inflammation in hu man endot helial cells［J］.J Vasc Sur g，2010，52（5）：1290－1300.

［34］Honjo T，Otsui K，Shiraki R，Kawashima S，Sawamura T，Yokoyama M，et al.Essential role of NOXA1 in generation of reactive oxygen species in－duced by oxidized low－density lipoprotein in human vascular endothelial cells［J］.Endothelium，2008，15（3）：137－141.

［35］Tsai KL，Chen L H，Chiou SH，Chiou GY，Chen YC，Chou HY，et al.Coenzy me Q10 suppresses ox LDL－induced endot helial oxidative injuries by t he modulation of LOX－1－mediated ROS generation via t he A MPK／PKC／NADPH oxidase signaling pat hway［J］.Mol Nutr Food Res，2011，55（Suppl 2）：S227－S240.

［36］Draude G，Hr boticky N，Lorenz RL.The expression of t he lectin－like oxidized low－density lipoprotein receptor（LOX－1）on hu man vascular s mooth muscle cells and monocytes and its down－regulation by lovastatin［J］.Biochem Phar macol，1999，57（4）：383－386.

［37］Kataoka H，Ku me N，Miyamoto S，Minami M，Mori moto M，Hayashida K，et al.Oxidized LDL modulates Bax／Bcl－2 t hr ough t he lectinlike Ox－LDL receptor－1 in vascular s moot h muscle cells［J］.Arterioscler Thro mb Vasc Biol，2001，21（6）：955－960.

［38］Aoyama T，Chen M，F(xiàn)ujiwara H，Masaki T，Sawamura T.LOX－1 mediates lysophosphatidylcholine－induced oxidized LDL uptake in s moot h muscle cells［J］.FEBS Lett，2000，467（2－3）：217－220.

［39］Ku me N，Moriwaki H，Kataoka H，Minami M，Murase T，Sawamura T，et al.Inducible expression of LOX－1，a novel recept or for oxidized LDL，in macrophages and vascular smooth muscle cells［J］.Ann N Y Acad Sci，2000，902：323－327.

［40］Hof nagel O，Luechtenbor g B，Stolle K，Lor kowski S，Eschert H，Plenz G，et al.Proinflammatory cytokines regulate LOX－1 expression in vascular s moot h muscle cells［J］.Arterioscler Thro mb Vasc Biol，2004，24（10）：1789－1795.

［41］Mukai E，Ku me N，Hayashida K，Minami M，Yamada Y，Seino Y，et al.Heparin－binding EGF－like growt h factor induces expression of lectin－like oxidized LDL receptor－1 in vascular s moot h muscle cells［J］.At heroscler osis，2004，176（2）：289－296.

［42］Li mor R，Kaplan M，Sawamura T，Shar on O，Keidar S，Weisinger G，et al.AngiotensinⅡincreases t he expression of lectin－like oxidized lowdensity lipopr otein receptor－1 in hu man vascular s moot h muscle cells via a lipoxygenase－dependent pat hway［J］.Am J Hypertens，2005，18（3）：299－307.

［43］Eto H，Miyata M，Ku me N，Minami M，Itabe H，Orihara K，et al.Expression of lectin－like oxidized LDL receptor－1 in s moot h muscle cells after vascular injur y［J］.Biochem Biophys Res Co mmun，2006，341（2）：591－598.

［44］Rudijanto A.Calciu m channel blocker（diltiazem）inhibits apoptosis of vascular s mooth muscle cell exposed to high glucose concentration through lectin－like oxidized low density lipoprotein receptor－1（LOX－1）pat hway［J］.Acta Med Indones，2010，42（2）：59－65.

［45］Aramaki Y，Mitsuoka H，Toyohar a M，Jinnai T，Kanatani K，Nakajima K，et al.Lectin－like oxidized LDL receptor－1（LOX－1）acts as a receptor for remnant－like lipoprotein particles（RLPs）and mediates RLP－induced migration of vascular smooth muscle cells［J］.Atherosclerosis，2008，198（2）：272－279.

［46］Sun Y，Chen X.Ox－LDL－induced LOX－1 expression in vascular s moot h muscle cells：r ole of reactive oxygen species［J］.Fundam Clin Phar macol，2011，25（5）：572－579.

［47］Pr ochnau D，R?del J，Prager K，Kuersten D，Heller R，Str aube E，et al.Induced expression of lectin－like oxidized ldl receptor－1 in vascular s mooth muscle cells following Chlamydia pneu moniae infection and its down－regulation by fluvastatin［J］.Acta Microbiol Immunol Hung，2010，57（2）：147－155.

［48］Wei M， Wei JB， Cai NS. Ox－LDL enhances MMP－9 m－RNA expression of s moot h muscles cells via Lox－1 receptor［J］.J Clin Car diol（臨床心血管病雜志），2004，20（4）：200－202.

［49］Zhang Z，Zhang M，Li Y，Liu S，Ping S，Wang J，et al.Si mvastatin inhibits the additive activation of ERK1／2 and proliferation of rat vascular s moot h muscle cells induced by combined mechanical stress andox LDL t hr ough L OX－1 pat h way［J］.Cell Signal，2013，25（1）：332－340.

［50］Li D，Mehta JL.Antisense to L OX－1 inhibits oxidized L DL－mediated upregulation of monocyte chemoattr actant pr otein－1 and monocyte adhesion to hu man cor onar y arter y endot helial cells［J］.Circulation，2000，101（25）：2889－2895.

［51］Hayashida K，Ku me N，Minami M，Kita T.Lectin－like oxidized LDL receptor－1 （L OX－1）supports adhesion of mononuclear leukocytes and a monocyte－like cell line T HP－1 cells under static and flo w conditions［J］.FEBS Lett，2002，511（1－3）：133－138.

［52］Li L，Sawamura T，Renier G.Glucose enhances endothelial LOX－1 expression：role for LOX－1 in glucose－induced hu man monocyte adhesion to endotheliu m［J］.Diabetes，2003，52（7）：1843－1850.

［53］Moriwaki H，Ku me N，Kataoka H， Murase T，Nishi E，Sawamur a T，et al.Expr ession of lectin－like oxidized low density lipopr otein receptor－1 in hu man and murine macr ophages：upr egulated expr ession by T NF－alpha［J］.FEBS Lett，1998，440（1－2）：29－32.

［54］Smir nova IV，Kajst ura M，Sawamura T，Goligorsky MS.Asy mmetric di met hylar ginine upregulates L OX－1 in activated macr ophages：r ole in f oam cell f or mation［J］.A m J Physiol Heart Circ Physiol，2004，287（2）：H782－H790.

［55］Eguchi A，Kaneko Y，Murakami A，Ohigashi H.Zer u mbone suppresses phorbol ester－induced expression of multiple scavenger receptor genes in T HP－1 hu man monocytic cells［J］.Biosci Biotechnol Bioche m，2007，71（4）：935－945.

［56］Eguchi A，Mur akami A，Li S，Ho CT，Ohigashi H.Suppressive effects of demet hylated metabolites of nobiletin on phor bol ester－induced expression of scavenger r ecept or genes in T HP－1 hu man monocytic cells［J］.Biofactors，2007，31（2）：107－116.

［57］Tani mot o A，Mur ata Y，No maguchi M，Ki mura S，Ari ma N，Xu H，et al.Histamine increases t he expression of L OX－1 via H2 receptor in hu man monocytic T HP－1 cells［J］.FEBS Lett，2001，508（3）：345－349.

［58］Li L，Sawamura T，Renier G.Glucose enhances hu man macrophage LOX－1 expression：role for LOX－1 in glucose－induced macrophage foam cell for mation［J］.Circ Res，2004，94（7）：892－901.

［59］Eguchi A，Muraka mi A，Ohigashi H.Nobiletin，a citrus flavonoid，suppresses p hor bol ester－induced expression of multiple scavenger recept or genes in T HP－1 hu man monocytic cells［J］.FEBS Lett，2006，580（13）：3321－3328.

［60］Draude G，Lorenz RL.T GF－beta1 downregulates CD36 and scavenger receptor A but upregulates L OX－1 in hu man macr ophages［J］.A m J Physiol Heart Circ Physiol，2000，278（4）：H1042－H1048.

［61］Lee JG，Li m EJ，Par k D W，Lee SH，Ki m JR，Baek SH.A co mbination of Lox－1 and Nox1 regulates TLR9－mediated foam cell f ormation［J］.Cell Signal，2008，20（12）：2266－2275.

［62］Chen M，Kakutani M，Naruko T，Ueda M，Narumiya S，Masaki T，et al.Activation－dependent surface expression of LOX－1 in hu man platelets［J］.Biochem Biophys Res Co mmun，2001，282（1）：153－158.

［63］Mar wali MR，Hu CP，Mohandas B，Dandapat A，Deonikar P，Chen J，et al.Modulation of ADP－induced platelet activation by aspirin and pravastatin：role of lectin－like oxidized low－density lipoprotein receptor－1，nitric oxide，oxidative stress，and inside－out integrin signaling［J］.J Phar macol Exp T－h(huán)er，2007，322（3）：1324－1332.

［64］Kakutani M，Masaki T，Sawamura T.A platelet－endot heliu m interaction mediated by lectin－like oxidized low－density lipoprotein receptor－1［J］.Pr oc Natl Acad Sci USA，2000，97（1）：360－364.

［65］Sakurai K，Co minacini L，Gar bin U，F(xiàn)ratta Pasini A，Sasaki N，Taku－wa Y，et al.Induction of endot helin－1 production in endot helial cells via cooperative action bet ween CD40 and lectin－like oxidized LDL receptor（LOX－1）［J］.J Cardiovasc Phar macol，2004，44（Suppl 1）：S173－S180.

［66］Co minacini L，F(xiàn)ratta Pasini A，Garbin U，Pastorino A，Rigoni A，Nava C，et al.The platelet－endotheliu m interaction mediated by lectin－like oxidized low－density lipopr otein receptor－1 reduces t he intracellular concentration of nitric oxide in endot helial cells［J］.J Am Coll Car diol，2003，41（3）：499－507.

［67］Puccetti L，Sawamura T，Pasqui AL，Pastorelli M，Auteri A，Bruni F.Ator vastatin reduces platelet－oxidized－LDL receptor expression in hypercholester olaemic patients［J］.Eur J Clin Invest，2005，35（1）：47－51.

［68］Xu X，Gao X，Potter BJ，Cao JM，Zhang C.Anti－LOX－1 rescues endot helial f unction in cor onary arterioles in at her oscler otic Apo E knockout mice［J］.Arterioscler Thro mb Vasc Biol，2007，27（4）：871－877.

［69］Mehta JL，Sanada N，Hu CP，Chen J，Dandapat A，Sugawara F，et al.Deletion of LOX－1 reduces atherogenesis in LDLR knockout mice fed high cholesterol diet［J］.Circ Res，2007，100（11）：1634－1642.

［70］Chen X，Zhang H，Mc Afee S，Zhang C.The recipr ocal relationship bet ween adiponectin and LOX－1 in t he regulation of endot helial dysf unction in Apo E knockout mice［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，299（3）：H605－H612.

［71］Hu C，Dandapat A，Chen J，F(xiàn)ujita Y，Inoue N，Kawase Y，et al.LOX－1 deletion alters signals of myocar dial remodeling i mmediately after ischemia－reperf usion［J］.Car diovasc Res，2007，76（2）：292－302.

［72］Hu C，Chen J，Dandapat A，F(xiàn)ujita Y，Inoue N，Kawase Y，et al.LOX－1 abrogation reduces myocar dial ischemia－reperf usion injur y in mice［J］.J Mol Cell Cardiol，2008，44（1）：76－83.

［73］Lu J，Wang X，Wang W，Muniyappa H，Hu C，Mitra S，et al.LOX－1 abrogation reduces cardiac hypertrophy and collagen accu mulation following chr onic ischemia in the mouse［J］.Gene Ther，2012，19（5）：522－531.

［74］Takanabe－Mori R，Ono K，Sowa N，Wada H，Takaya T，Horie T，et al.Lectin－like oxidized low－density lipoprotein receptor－1 is required f or t he adipose tissue expression of proinflammatory cytokines in highfat diet－induced obese mice［J］.Biochem Biophys Res Co mmun，2010，398（3）：576－580.

［75］Inoue K，Arai Y，Kurihara H，Kita T，Sawamur a T.Overexpression of lectin－like oxidized low－density lipopr otein receptor－1 induces intramyocar dial vasculopat hy in apolipopr otein E－null mice［J］.Circ Res，2005，97（2）：176－184.

［76］White SJ，Sala－Newby GB，Newby AC.Overexpression of scavenger receptor LOX－1 in endothelial cells pro motes atherogenesis in the Apo E－／－mouse model［J］.Car diovasc Pat hol，2011，20（6）：369－373.

［77］Mehta JL，Khaidakov M，Her monat PL，Mitr a S，Wang X，Novelli G，et al.LOX－1：a new tar get f or t herapy f or car diovascular diseases［J］.Cardiovasc Drugs Ther，2011，25（5）：495－500.

［78］Amati F，Diano L，Vecchione L，Norata GD，Koyama Y，Cutuli L，et al.LOX－1 Inhibition in Apo E KO mice using a schizophyllan－based antisense oligonucleotide therapy［J］.Mol Ther Nucleic Acids，2012，1：e58.

［79］White SJ，Nicklin SA，Sawamura T，Baker AH.Identification of peptides t hat tar get t he endot helial cell－specific LOX－1 receptor［J］.Hypertension，2001，37（2 Pt 2）：449－455.

［80］Mori waki H，Ku me N，Sawamura T，Aoyama T，Hoshikawa H，Ochi H，et al.Ligand specificity of LOX－1，a novel endot helial receptor f or oxidized low density lipopr otein［J］.Arterioscler Thro mb Vasc Biol，1998，18（10）：1541－1547.

［81］Zhang T，Huang Z，Dai Y，Chen X，Zhu P，Du G.The expression ofrecombinant hu man LOX－1 and identifying its mi mic ligands by fl uorescence polarization－based high t hr oughput screening［J］.J Biotechnol，2006，125（4）：492－502.

［82］Zhang TT，Huang ZT，Dai Y，Chen XP，Zhu P，Du GH.Hight hr oughput fluorescence polarization met hod for identif ying ligands of LOX－1［J］.Acta Phar macol Sin，2006，27（4）：447－452.