朱麗平 王亞星 徐亮 張曉君

隨著社會發(fā)展，人口老齡化日趨明顯，癡呆患病率呈逐年增高的趨勢。據統(tǒng)計，在發(fā)展中國家，65歲時癡呆患病率是1%～5%，75歲時接近6.5%，80～84歲時約為10.5%，85歲以上則高達20%以上。輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常和癡呆之間的過渡階段，據統(tǒng)計北京地區(qū) MCI的患病率高達6.9%［1］（3%～8%），MCI患者如不經及時治療則有50%以上會在5年內進展為癡呆［2］，相反，如對MCI患者予以積極有效的治療則完全有可能延緩甚至避免癡呆的發(fā)生，因此早期識別MCI至關重要。近年來國外已有多項研究結果顯示，高敏C－反應蛋白（high sensitive C－reactive protein，hs－CRP）水平與MCI、阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）及血管性癡呆（vascular dementia，VD）密切相關［3］，但目前國內相關研究還相對較少。本文通過分析人群的橫斷面研究結果，探討hsCRP水平與MCI認知損害風險的相關性，以便能夠及早識別MCI。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 本次研究的人群來自“北京眼病研究”課題的目標人群。本研究于2011－04－2011－07對北京海淀區(qū)4個社區(qū)和大興區(qū)榆垡鎮(zhèn)3個自然村50歲以上（包括50歲）的居民進行了橫斷面研究，按分層、分段、隨機、整群、等距的抽樣原則進行抽樣調查，并對其中資料完整者進行分析。本研究經北京同仁醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會認可，所有參加者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 受試者一般情況調查:詢問所有受試者糖尿病、高血壓、冠心病、高脂血癥及腦血管病等病史；測量身高、體質量及血壓，并按公式BMI指數(shù)＝體質量（kg）／身高（m）的平方計算出BMI指數(shù)。

1.2.2 血液學指標測定:用免疫比濁法測定受試者血清hs－CRP水平；并分別用氧電極法及酶法測定血糖、肌酐、三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）等水平。

1.2.3 認知功能測定:首先由專門受過培訓的神經內科醫(yī)生在安靜的環(huán)境中對所有受試者用簡易精神狀態(tài)檢查法（mini－mental state examination，MMSE）初步檢測認知功能；然后以文盲組≤19分、小學組≤22分、中學及中學以上組≤26分為界，對MMSE異常人群再進一步進行日常生活能力量表（activities of daily living scale，ADL）、臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating scale，CDR）和Hachinski缺血指數(shù)量表測定；用Zung量表評定抑郁程度。最后，參照Petersen等的診斷標準，由兩名以上神經內科醫(yī)生根據病史、體檢、精神狀態(tài)檢查、神經心理量表評分作出MCI診斷。MCI納入標準:（1）認知功能下降:主訴或知情者報告有認知損害，而且 MMSE評分異常；（2）日?；灸芰φ?，CDR評分＝0.5；（3）根據美國精神病學會精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四修訂版（DSM－Ⅳ）及美國神經病學、語言障礙和卒中－老年性癡呆和相關疾病學會（NINCDS／ADRDA）診斷標準排除癡呆的可能；（4）排除下列情況:有精神病史、先天精神發(fā)育遲緩及抑郁癥患者；有可引起腦功能障礙的神經系統(tǒng)疾病如帕金森病、頭外傷等；患有嚴重心肺肝腎功能障礙、重度內分泌疾病、感染性疾病、風濕性疾病、腫瘤以及中毒性腦病者；有酒精或藥物依賴者；有特殊藥物服用史者；因失語、耳聾、失明或其他因素不能配合認知檢查者。依據上述診斷標準篩選出MCI患者，將MCI者歸為病例組，將MMSE正常者歸為認知正常組，比較兩組各項指標的差異，并分析hs－CRP水平與 MCI發(fā)病風險的相關性；將MCI組的MMSE評分劃分為定向力、記憶力、注意及計算力、回憶、語言五項分測驗，分析hs－CRP水平與各項分測驗評分的相關性。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0軟件進行分析。計數(shù)資料以例數(shù)形式表示，兩組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布者（hs－CRP水平）進行自然對數(shù)轉換后符合正態(tài)分布，兩組間比較采用t檢驗。用Logistic回歸分析MCI的相關危險因素，計算OR值及95%可信區(qū)間；用秩相關分析MCI組hs－CRP水平與MMSE的5項分測驗評分之間的相關性。取α＝0.05。

2 結果

共抽樣調查3469人，其中資料完整者3127人，年齡50～93歲，平均（64.6±9.8）歲，其中農村人口 1518 名 （48.5%），男 645（42.5%）、女 873（57.5%），城市人口1609名（51.5%），男714名（44.4%）、女895名（55.6%）。所有觀察對象中確診MCI 62例，癡呆25例，認知正常者3040例。

表1 MCI組與認知正常組的一般情況比較

2.1 一般情況及臨床指標比較 MCI組與認知正常組相比，MCI組的年齡偏大（P＜0.01）、女性偏多（P＜0.05）、學歷偏低（P＜0.01）、農村人口比例偏高（P＜0.05）、患腦血管病及高血壓病的比例偏高（P＜0.05）、收縮壓水平偏高（P＜0.01）、hs－CRP水平偏高（P＜0.05）；兩組患糖尿病、冠心病及高脂血癥的比例、BMI指數(shù)、血糖、肌酐、HDL、LDL、三酰甘油及膽固醇水平等均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 hs－CRP水平與 MCI風險的相關性分析Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)hs－CRP水平與 MCI的發(fā)病風險呈正相關（β＝0.227，OR＝1.255，95%CI＝1.158～1.360，P＝0.000），在校正了性別、年齡、教育程度、居住地等影響因素后仍呈正相關（β＝0.183，OR＝1.201，95%CI＝1.096～1.315，P＝0.000）。

2.3 hs－CRP與MCI組各認知分項評分的相關分析 hs－CRP與定向力、記憶力、注意及計算力、回憶、語言5個分項評分之間均呈負相關趨勢，但無統(tǒng)計學差異（r分別為－0.092、－1.141、－0.283、－0.044、－0.187，均P＞0.05）。

3 討論

C－反應蛋白（C－reactive protein，CRP）是一種由肝細胞合成和分泌的急性期反應蛋白，是炎性反應的重要標記物。健康人血清CRP濃度很低，平均1mg／L，以往只有CRP水平達到3～5mg／L以上時實驗室才能被檢測到，這對健康人群微量CRP的檢測意義不大，近年來隨著檢驗技術的進步，可以用較敏感的方法來測定血清較低水平的CRP，最低檢測濃度可達0.007mg／L，這種 CRP即hs－CRP。hs－CRP是一個穩(wěn)定、易檢測、高度敏感并且具有重要臨床應用價值的實驗室指標，hs－CRP作為一種新型炎性標志物，與動脈粥樣硬化、腦血管病、MCI及癡呆等疾病密切相關，可以在一定程度上體現(xiàn)疾病的動態(tài)變化。有研究表明在臨床確診癡呆之前15年即可能出現(xiàn)炎性反應即hs－CRP升高［4］，hs－CRP越高則往往提示 VD 和 AD的發(fā)病風險越高［5］。

AD是一種原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，研究表明AD患者血清hs－CRP水平明顯高于健康對照組［6］，而且在腦內淀粉樣蛋白斑及腦的微血管中也可檢測到高水平的hs－CRP［7］，表明炎性反應在AD的發(fā)生發(fā)展中起到了關鍵的作用。

動脈粥樣硬化的形成其實就是慢性炎性反應的過程。Burke等發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心及巨噬細胞的胞漿內有大量hs－CRP沉積［8］，這提示炎性反應與動脈粥樣硬化的形成有關。一方面hs－CRP與動脈粥樣硬化的形成有關，另一方面有文獻報道hs－CRP水平又與腦白質損傷［9］和無癥狀梗死［10］密切相關，而這些因素又都是VD的危險因素，所以hs－CRP水平可能間接反映VD的發(fā)病風險，目前國外已有研究報道，VD患者血清hs－CRP較健康對照組明顯升高.提示hs－CRP升高可能是VD的一個重要的可檢測的實驗室指標之一［11］。

MCI是介于正常和癡呆之間的過渡階段，如能早發(fā)現(xiàn)、早干預則完全有可能避免癡呆的發(fā)生，因此近年來尋找與MCI相關的預測指標已成為研究熱點。有研究表明hs－CRP是MCI認知下降的重要預測指標，Xu等［12］對168例 MCI患者隨訪兩年發(fā)現(xiàn)CRP水平與MCI患者的認知損害進展程度密切相關，CRP水平越高者則認知下降、發(fā)展為癡呆的風險越高。Yaffe等［13］對3031位老人進行的健康ABC研究發(fā)現(xiàn)CRP水平高者比CRP水平低者發(fā)生認知損害的風險更高。Roberts等［14］對1883位老年人進行的研究發(fā)現(xiàn)血清hs－CRP水平與MCI患者的認知損害程度明顯相關，而且hs－CRP水平與MCI患者的注意、執(zhí)行功能損害程度也明顯相關；hs－CRP水平高的MCI患者進展為癡呆、尤其是進展為AD的風險明顯增高。

本研究是在社區(qū)人群基礎上進行的橫斷面研究，在一定程度上避免了醫(yī)院選擇偏倚；在病例篩查的過程中，本研究根據不同教育程度對MMSE評分在異常分界值升高2分以內的所有病人均進一步補充了ADL、CDR量表篩查，盡可能避免了MCI患者漏診的可能；并且在基本情況調查和統(tǒng)計處理時盡可能降低了hs－CRP的影響因素，結果發(fā)現(xiàn)年齡、性別、教育程度、居住地、收縮壓及腦血管病、高血壓病史可能是MCI的影響因素，在校正了這些因素后發(fā)現(xiàn)hs－CRP水平與MCI發(fā)病風險之間仍然存在明顯相關性，hs－CRP水平越高者其MCI發(fā)病風險越高，這與以往的文獻報道相似［15］。本研究中hs－CRP水平與MCI患者的各認知分項評分之間無顯著相關性，但有呈負相關的趨勢，與既往的研究結果不完全一致，這可能與本研究的病例數(shù)較少和MMSE五項分測驗的劃分方法不同有關，今后還需進一步擴大樣本量研究。

綜上所述，目前國內外多項研究均表明hs－CRP水平與MCI發(fā)病風險之間存在相關性，提示炎性反應和血管因素在MCI的發(fā)病機制中可能起到關鍵的致病作用，動態(tài)監(jiān)測血清hs－CRP水平變化可幫助識別有認知損害的高風險個體，對老年神經系統(tǒng)疾病的預防、病情嚴重程度的判斷以及預后的評估也有指導意義。今后尚需在此次橫斷面研究的基礎上擴大樣本量進行縱向隨訪研究，進一步探討hs－CRP對MCI患者認知損害的預測價值。

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