關(guān)嵩青，葉 菲

（深圳市第二人民醫(yī)院 婦科，廣東 深圳518035）

近年來(lái)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）發(fā)病率明顯升高，且有年輕化的傾向，目前世界各國(guó)學(xué)者的多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，高危型人乳頭瘤病毒（HR－HPV）的持續(xù)感染是CIN和宮頸癌發(fā)病的必要條件［1，2］。CIN常用治療方法有子宮切除術(shù)、宮頸錐形切除術(shù)、宮頸環(huán)形電切術(shù)（Leep術(shù)）等，其中Leep術(shù)已逐漸成為國(guó)內(nèi)外廣泛用于治療CIN的主要手段，成功率高達(dá)90%，是最為經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、且對(duì)患者損害小的方法［3］。但治療后可能會(huì)有不同程度的病灶殘留或復(fù)發(fā)，因此手術(shù)治療和術(shù)后隨訪同等重要。本研究自2006年以來(lái)，對(duì)528例CIN患者在Leep術(shù)治療后完成至少1年的正規(guī)隨訪，以探討HR－HPV聯(lián)合TCT檢測(cè)在Leep術(shù)治療CIN后對(duì)評(píng)判手術(shù)效果及術(shù)后隨訪中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 2006年1月至2011年8月，在我院婦科門診就診患者中，經(jīng)TCT、陰道鏡檢查及宮頸活組織病理檢查初步診斷為CIN共573例，其中CINⅠ447例，CINⅡ69例，CINⅢ12例，共528例接受Leep手術(shù)治療?；颊吣挲g22－58歲，平均年齡32±8歲；孕次0－10次，平均孕次2次；產(chǎn)次0－5次，平均產(chǎn)次1次；有接觸性出血或不規(guī)則陰道流血或陰道分泌物增多等病史者226例，占42.80%（226／528），無(wú)臨床癥狀者302例，占57.20%（302／528）。

1.2 方法

1.2.1 HR－HPV和TCT檢測(cè) 所有患者術(shù)前均進(jìn)行宮頸HR－HPV和TCT檢查。HR－HPV DNA檢測(cè)采用HR－HPV DNA核酸擴(kuò)增熒光檢測(cè)試劑盒（凱普上海孟德?tīng)柣蜓芯恐行模蓹z測(cè)出13種HR－HPV（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、21、56、58、59、68）。所有操作均嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行。TCT診斷采用TBS分類法（the bethesda system）。

1.2.2 陰道鏡檢查及宮頸活組織檢查 對(duì)TCT結(jié)果為 ASCUS且 HR－HPV陽(yáng)性、TCT結(jié)果為L(zhǎng)SIL或HSIL患者均進(jìn)行陰道鏡檢查，采用北京電子陰道鏡，由專門的婦科陰道鏡醫(yī)師進(jìn)行檢查操作，對(duì)可疑病變區(qū)予以宮頸活組織檢查或頸管搔刮術(shù)，所有病理標(biāo)本由病理科兩名固定的醫(yī)師閱片，做出最后診斷。

1.3 Leep手術(shù)

1.3.1 手術(shù)指征 經(jīng)TCT和陰道鏡發(fā)現(xiàn)下列情況之一，則進(jìn)行Leep手術(shù)治療：CINⅠ隨訪不方便者或持續(xù)發(fā)現(xiàn)CINⅠ、擬診CINⅡ或CINⅢ、多次懷疑宮頸非典型鱗狀細(xì)胞者。

1.3.2 手術(shù)經(jīng)過(guò) 征得患者同意，依照手術(shù)指征，528例CIN患者進(jìn)行Leep手術(shù)治療，由壹名固定醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)操作，采用美國(guó)偉倫公司生產(chǎn)的QUUAN－M2000型Leep環(huán)切刀。術(shù)前用2%碘化鉀液標(biāo)志出宮頸病變范圍，根據(jù)此范圍選擇不同型號(hào)的電切刀，在距碘不著色區(qū)外緣3－4mm處開(kāi)始進(jìn)刀，采取從下至上或從左至右連續(xù)、緩慢、均勻地移動(dòng)電刀切割宮頸組織，至對(duì)側(cè)病緣3－4mm處提出電刀，部分病例再用小號(hào)電刀切除部分宮頸管組織，最后電凝止血。切出組織標(biāo)記后全部送病理檢查。

1.4 手術(shù)后隨訪方案 術(shù)后1個(gè)月第一次復(fù)查，所有患者肉眼觀察宮頸癒合情況、陰道清潔度檢查等；術(shù)后3個(gè)月復(fù)查TCT；術(shù)后6個(gè)月起每半年復(fù)查一次，均進(jìn)行宮頸HR－HPV和TCT檢測(cè)，對(duì)TCT結(jié)果為ASCUS且HR－HPV陽(yáng)性、TCT結(jié)果為L(zhǎng)SIL或HSIL患者行陰道鏡檢查，必要時(shí)宮頸多點(diǎn)活組織病理學(xué)檢查，明確是否為病灶殘留或復(fù)發(fā)病例，必要時(shí)再次手術(shù)。隨訪終點(diǎn)是3年或病理結(jié)果為≥CINⅠ。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 為方便對(duì)照分析，細(xì)胞學(xué)結(jié)果、陰道鏡診斷及組織學(xué)診斷均統(tǒng)一采用TBS描述語(yǔ)。若Leep術(shù)后病理檢查結(jié)果與宮頸活組織病理檢查不一致時(shí)，診斷標(biāo)準(zhǔn)以級(jí)別較高的病理診斷為最終診斷。病灶殘留或病變持續(xù)存在：治療后半年內(nèi)再發(fā)現(xiàn)CIN病變。復(fù)發(fā)：治療半年后再發(fā)現(xiàn)病變，發(fā)現(xiàn)前至少有1次隨訪TCT結(jié)果陰性。治療失?。褐覆≡顨埩艉蛷?fù)發(fā)；治愈：治療后的隨訪過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)CIN病變。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS1110軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 宮頸活檢病理與Leep術(shù)后病理的關(guān)系 528例Leep手術(shù)病例，術(shù)前宮頸活檢病理診斷與術(shù)后病理診斷相同的有412例，占78.03%（412／528），術(shù)后病理診斷升級(jí)有74例，占14.02%（74／528），術(shù)后病理診斷下降有42例，占7.95%（42／528）。見(jiàn)表1。

表1 Leep術(shù)前術(shù)后病理診斷對(duì)比（n）

2.2 Leep手術(shù)的療效 共有528例CIN患者進(jìn)行Leep術(shù)后隨訪，隨訪時(shí)間為12－36個(gè)月。其中9例患者（宮頸癌1例、CINⅢ4例、CINⅡ2例、CINⅠ2例）在半年內(nèi)發(fā)現(xiàn)病灶殘留，14例患者（宮頸癌1例、CINⅢ和CINⅡ各5例、CINⅠ3例）半年后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，505例患者在隨訪過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)異常。治療失敗率為4.36%（23／528），治愈率為95.64%（505／528），見(jiàn)表2。

表2 Leep術(shù)治療失敗病例隨訪結(jié)果統(tǒng)計(jì)（n）

2.3 手術(shù)切緣受累與病變持續(xù)或復(fù)發(fā)的關(guān)系 507例Leep術(shù)后病理診斷手術(shù)切緣陰性患者，隨訪中發(fā)現(xiàn)病灶殘留≥CINⅠ2例，病變復(fù)發(fā)≥CINⅠ4例，發(fā)生率1.18%（6／507）；術(shù)后病理診斷手術(shù)切緣陽(yáng)性患者21例，隨訪中發(fā)現(xiàn)病灶殘留≥CINⅠ5例，病變復(fù)發(fā)≥CINⅠ10例，發(fā)生率71.42%（15／21），明顯高于手術(shù)切緣陰性患者，P＜0.01。

2.4 宮頸HR－HPV聯(lián)合TCT檢測(cè)的隨訪結(jié)果528例患者Leep術(shù)后3月、6月、12月、18月、24月、30月和36月進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)TCT≥ASCUS病例，異 常 率 分 別 為 0.12% （1／528）、2.84% （15／528）、1.33%（7／528）、1.17%（6／528）、0.76%（4／528）、0.38%（2／528）、0%；統(tǒng)計(jì) HR－HPV陽(yáng)性率分別為0%（未查）、26.89%（142／528）、19.32%（102／528）、12.12%（64／528）、6.06% （32／528）、3.60%（19／528）、2.46%（13／528）。見(jiàn)表3。病變持續(xù)或復(fù)發(fā)的23例患者中 HR－HPV陽(yáng)性17例，占73.91%（17／23），TCT≥ASCUS 16 例，占 69.57%（16／23）；HR－HPV聯(lián)合TCT雙項(xiàng)檢測(cè)病理診斷符合率為91.30%（21／23）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組比較P＜0.05，有顯著意義。見(jiàn)表3。

表3 HR－HPV聯(lián)合TCT檢測(cè)隨訪與組織病理診斷的比較（n）

3 討論

3.1 Leep術(shù)是診斷和治療CIN的有效方法

宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）是一組與宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的宮頸癌前病變統(tǒng)稱，它反映宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的連續(xù)過(guò)程。近十多年來(lái)CIN發(fā)病率明顯升高，逐漸成為婦科門診的常見(jiàn)病，發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)和上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年超過(guò)100萬(wàn)人被診斷為CINⅠ，約50萬(wàn)人被診斷為CINⅡ或CINⅢ［4］。1999年世界婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（society of international gynecology and obstetrics，SIGO）制定的CIN治療指南及歐洲的CIN治療指南，均推薦CINⅠ用電凝治療，CINⅡ用Leep或激光治療，CINⅢ用Leep或冷刀錐切［5］。近10多年來(lái)Leep術(shù)在宮頸病變?cè)\斷和治療中的廣泛應(yīng)用，有效阻斷了宮頸癌前病變進(jìn)展為宮頸癌，明顯降低了宮頸癌的發(fā)病率，缺點(diǎn)是可能會(huì)在術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)出血或感染，術(shù)中可能會(huì)對(duì)局部組織產(chǎn)生熱損傷，也有可能是過(guò)度治療。

組織學(xué)診斷是宮頸病變?cè)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)。陰道鏡下多點(diǎn)活檢能確診多數(shù)CIN及宮頸癌，其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)患者的損傷較小，取材較方便，且有組織標(biāo)本供病理組織學(xué)檢查，但因多點(diǎn)活檢取材無(wú)法覆蓋全宮頸，鉗取組織深度受限，容易造成漏診。本資料中，528例患者Leep術(shù)前陰道鏡下定位活檢，Leep術(shù)后標(biāo)本病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，術(shù)前宮頸多點(diǎn)活檢病理與術(shù)后病理相同412例，占78.03%，術(shù)后病理升級(jí)74例，占14.02%，這可能是因?yàn)椴∽兿蝾i管深處生長(zhǎng)，陰道鏡下準(zhǔn)確診斷頸管內(nèi)病變受限，或因部分病變組織無(wú)明顯鏡下異常圖像導(dǎo)致活檢不到位，而Leep術(shù)可完整切除轉(zhuǎn)化區(qū)組織，并可切除頸管內(nèi)部分組織減少漏診［6］。由此可見(jiàn)，Leep術(shù)不僅可治療CIN，還可提高早期宮頸癌的診斷率。筆者認(rèn)為L(zhǎng)eep術(shù)的最佳適應(yīng)證是隨訪困難的CINⅠ和CINⅡ，若陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變延伸或累及到宮頸管內(nèi)，應(yīng)能看見(jiàn)病變遠(yuǎn)端或頂端界限，以減少術(shù)后病變殘留。

Leep術(shù)是采用高頻電刀，通過(guò)電極尖端的loop金屬絲傳導(dǎo)高頻交流電磁波（3.8MHz）在病灶局部產(chǎn)生瞬時(shí)高熱，迅速加熱局部組織細(xì)胞內(nèi)水分，形成蒸汽波而達(dá)到快速切割組織、止血的目的。Leep術(shù)比傳統(tǒng)冷刀錐切手術(shù)時(shí)間短、對(duì)鄰近組織損傷小、簡(jiǎn)便，治療和診斷一次進(jìn)行，在手術(shù)祛除病變同時(shí)，又能提供標(biāo)本供組織病理學(xué)診斷，近年來(lái)已經(jīng)成為診斷和治療宮頸癌前病變和早期宮頸癌的重要方法之一，在很大程度上替代了冷刀錐切［7］。文獻(xiàn)報(bào)道Leep術(shù)用于治療宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變的成功率為91%－98%［6］。本組資料528例Leep術(shù)后隨訪結(jié)果表明總治愈率為97.74%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

3.2 宮頸環(huán)形電切術(shù)（Leep）后隨訪的必要性和重要性

美國(guó)專家委員會(huì)制定的CIN治療指南（2007年）中［4］，建議使用Leep術(shù)切除宮頸病變部位及鱗－柱上皮交界區(qū)治療CINⅡ和CINⅢ。但有臨床數(shù)據(jù)顯示，在Leep術(shù)治療高度CIN后有超過(guò)10%的病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或病灶殘留［8］。但臨床上復(fù)發(fā)與病變持續(xù)存在常常難以區(qū)分，本組資料以Leep術(shù)后發(fā)現(xiàn)組織學(xué)異常的時(shí)間為分界點(diǎn)，術(shù)后半年內(nèi)再次發(fā)現(xiàn)的組織學(xué)異常為病變持續(xù)存在，半年后發(fā)現(xiàn)則為復(fù)發(fā)。筆者認(rèn)為病變持續(xù)存在可能是術(shù)中只切除了部分而不是全部宮頸病變組織，也可能是術(shù)中Leep電極對(duì)宮頸組織標(biāo)本產(chǎn)生一定的熱損傷，干擾了病理醫(yī)生判斷，可能會(huì)導(dǎo)致病檢結(jié)果假陰性。Mirosh－nichenko等［9］總結(jié)資料顯示，Leep術(shù)與冷刀錐切相比較，前者切除標(biāo)本病檢結(jié)果的可信度低，切緣陽(yáng)性率高，更重要的是即使切緣陰性的病例仍有病變持續(xù)存在的可能，特別是宮頸高度病變患者。因此手術(shù)標(biāo)本病檢為多發(fā)病灶、切緣有高級(jí)別CIN或累及腺體或可作為預(yù)測(cè)殘留或復(fù)發(fā)的指標(biāo)。

本研究在528例Leep術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)，9例病灶殘留，14例復(fù)發(fā)，治療失敗率達(dá)4.36%。Soutter等［10］匯總了2216例分別在英國(guó)4個(gè)醫(yī)學(xué)中心的宮頸CIN Leep術(shù)后患者8年的隨訪資料，進(jìn)展為宮頸浸潤(rùn)癌有33例，數(shù)據(jù)還顯示CIN患者Leep術(shù)治療后的宮頸癌發(fā)病率仍比同時(shí)期正常女性大約高5倍，因此建議在Leep術(shù)治療宮頸CIN后應(yīng)規(guī)范隨訪10年以上。所以本研究旨在探索一個(gè)適合CIN Leep術(shù)后患者的能及時(shí)監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期隨訪模式。

3.3 CIN Leep術(shù)后HR－HPV聯(lián)合TCT檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值

美國(guó)專家委員會(huì)制定的CIN治療指南［4］中推薦的CIN Leep術(shù)后隨訪方案：每間隔4－6個(gè)月進(jìn)行TCT檢測(cè)（≥ASCUS為異常），治療后6個(gè)月起還應(yīng)進(jìn)行HR－HPV檢測(cè)。本組資料的隨訪方案遵循此治療指南。有臨床資料顯示，Leep術(shù)后僅用TCT檢測(cè)并不能篩查出CIN全部病例，隨訪中聯(lián)合陰道鏡檢查可明顯提高CIN的檢出率［11］。但是我們認(rèn)為由于Leep術(shù)后部分患者的宮頸鱗－柱狀上皮轉(zhuǎn)化區(qū)可能會(huì)退至宮頸管內(nèi)，導(dǎo)致反復(fù)陰道鏡檢查沒(méi)有滿意結(jié)果，影響隨訪質(zhì)量。

Alonso等［12］數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過(guò)隨訪203例CIN II－IIILeep術(shù)后患者，病灶殘留或復(fù)發(fā)的發(fā)病率與HR－HPV滴度呈正比例關(guān)系。提示HR－HPV持續(xù)性感染不僅與CIN的發(fā)生有關(guān)，而且與CIN Leep術(shù)后病灶殘留或復(fù)發(fā)有關(guān)，是CIN Leep術(shù)治療后復(fù)發(fā)的多種高危因素之一。目前多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)［13－14］已證實(shí)了在CIN患者Leep術(shù)后隨訪中HR－HPV檢測(cè)的應(yīng)用價(jià)值，所以我們認(rèn)為可以將HR－HPV檢測(cè)作為隨訪的手段之一。本研究發(fā)現(xiàn)，治療失敗的18例高度CIN患者隨訪中HR－HPV檢測(cè)均為陽(yáng)性，證實(shí)了持續(xù)HR－HPV感染是CIN治療失敗的高危因素。本文結(jié)果也可以看到，全部病例Leep術(shù)后3個(gè)月TCT檢查，術(shù)后6個(gè)月起HR－HPV＋TCT檢測(cè)，結(jié)果顯示TCT單項(xiàng)陽(yáng)性的病理符合率為69.57%；HR－HPV單項(xiàng)陽(yáng)性的病理符合率為73.91%，而HR－HPV＋TCT雙項(xiàng)檢測(cè)的病理符合率為91.30%，提示HR－HPV聯(lián)合TCT檢測(cè)對(duì)于預(yù)測(cè)病變殘留或復(fù)發(fā)有重要價(jià)值。

令人遺憾的是目前對(duì)持續(xù)性HR－HPV感染尚無(wú)明確有效的治療方法，因此對(duì)該類患者應(yīng)適當(dāng)增加隨訪次數(shù)、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，有選擇性對(duì)隨訪過(guò)程中出現(xiàn)TCT異常、HR－HPV陽(yáng)性患者進(jìn)行陰道鏡檢查，必要時(shí)宮頸定位、多點(diǎn)病理檢查或頸管搔刮，以防遺漏復(fù)發(fā)病例，對(duì)隨訪中TCT和HR－HPV檢測(cè)同時(shí)陰性的婦女則可以適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪間隔。

通過(guò)上述分析我們認(rèn)為將細(xì)胞學(xué)異常結(jié)果ASCUS作為陽(yáng)性閾值，聯(lián)合HR－HPV檢查是適合我國(guó)國(guó)情的有效的CIN Leep術(shù)治療后的長(zhǎng)期隨訪手段，既可以及時(shí)了解宮頸病變Leep術(shù)后患者病情的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸，還可節(jié)約患者醫(yī)療費(fèi)用，節(jié)約國(guó)家醫(yī)療資源。

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