彭娟，駱福添（中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣州510080）

成本-效果估計(jì)不可避免地含有不確定性，包括來自成本的或效果的。與成本-效果的點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)相比，成本-效果可接受曲線（CEAC）是一種直觀地描繪成本-效果估計(jì)中不確定性的繪圖方法。然而，傳統(tǒng)方法在該曲線的解釋上比較牽強(qiáng)，使得貝葉斯方法在成本-效果分析中得到廣泛應(yīng)用。盡管該方法在國外的研究和應(yīng)用已相對較多，但在國內(nèi)的研究卻很少。在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等搜索，只有幾篇介紹該方法的文章。張玉哲等[1]介紹貝葉斯法可利用先驗(yàn)信息進(jìn)行推測，可在理論上準(zhǔn)確地提供增量成本-效果比、CEAC、凈貨幣收益的概率闡述；吳晶等[2]給出了CEAC的計(jì)算方法，但如何實(shí)現(xiàn)CEAC，特別是在貝葉斯框架下如何實(shí)現(xiàn)CEAC并未討論。因此，CEAC如何繪制、為什么要采用貝葉斯方法來繪制等問題亟待解決。本文就貝葉斯方法的優(yōu)勢、在貝葉斯回歸框架下如何繪制CEAC作了深入探討，同時(shí)比較了在不同先驗(yàn)信息下CEAC的區(qū)別。文章分析基于模擬實(shí)驗(yàn)，模擬實(shí)驗(yàn)利用R與Openbugs軟件實(shí)現(xiàn)。

1 貝葉斯方法的優(yōu)勢

從貝葉斯估計(jì)來講，在獲得樣本之前，有一部分經(jīng)驗(yàn)的、歷史的信息稱為先驗(yàn)信息。貝葉斯參數(shù)的后驗(yàn)分布其實(shí)就是似然函數(shù)和先驗(yàn)分布的乘積。而貝葉斯估計(jì)是通過后驗(yàn)分布得到的。因此，在無先驗(yàn)信息或弱先驗(yàn)信息（參數(shù)幾乎等概率的在取值范圍內(nèi)取值）下，貝葉斯估計(jì)應(yīng)該與極大似然估計(jì)一致。當(dāng)先驗(yàn)分布有效利用了先驗(yàn)信息時(shí)，貝葉斯估計(jì)應(yīng)該更加準(zhǔn)確，抽樣隨機(jī)性影響更小。從貝葉斯區(qū)間估計(jì)來講，貝葉斯方法假設(shè)參數(shù)是隨機(jī)的，可計(jì)算出該參數(shù)落入任一子域內(nèi)的概率；對給定概率，可找到一些區(qū)域，貝葉斯區(qū)間選擇使得該區(qū)域上的后驗(yàn)密度值不少于相同概率下其他區(qū)域上的值，也就是最高后驗(yàn)密度的區(qū)域即相同概率下最短的區(qū)域。由此得到的區(qū)間可解釋為該參數(shù)落入其中的概率為1－α，這與實(shí)際中的理解吻合。而傳統(tǒng)方法通過構(gòu)造統(tǒng)計(jì)量，解釋為當(dāng)抽樣次數(shù)達(dá)到很大時(shí)，大約有100×（1－α）個(gè)區(qū)間覆蓋真值。1－α為置信水平，在解釋上比較牽強(qiáng)。因此，貝葉斯方法綜合利用了先驗(yàn)信息和樣本信息，對統(tǒng)計(jì)推斷能給出一個(gè)直觀的解釋。而傳統(tǒng)方法作出的推斷總是基于頻率的基礎(chǔ)，對估計(jì)值的統(tǒng)計(jì)性質(zhì)實(shí)際上是對大量重復(fù)實(shí)驗(yàn)作出的推斷，不能對當(dāng)前估計(jì)值的統(tǒng)計(jì)性質(zhì)給出一個(gè)明確的答案，在應(yīng)用中含有更多的不確定性。

2 探討貝葉斯框架下CEAC的計(jì)算

當(dāng)衛(wèi)生決策者在決定是否補(bǔ)償某種衛(wèi)生技術(shù)時(shí)，比較新技術(shù)和已有技術(shù)的效果和成本-效果分析顯得越來越重要。假設(shè)在一個(gè)臨床試驗(yàn)中，要比較2種醫(yī)療技術(shù)T1、T2。數(shù)據(jù)

eij、cij分別代表接受第i種治療的第j個(gè)患者的效果和成本。為了比較哪一個(gè)方案的成本-效果更好，首先得知道各個(gè)方案的期望成本和期望效果。令ΔE＝μ2－μ1、ΔC＝γ2－γ1，代表平均效果差異和平均成本差異。常用指標(biāo)是增量成本-效果比ρ＝ΔC/ΔE，代表在原有基礎(chǔ)上額外增加1個(gè)單位效果所需的額外成本。當(dāng)比值ρ＞λ，就代表T2是更好的。λ表示社會(huì)為增加單位效果支付的最大數(shù)額，此時(shí)λ是某個(gè)固定的閥值。

另一方面，ρ＞λ等價(jià)的表示為增量凈效益（INB）＞0。INB＝λΔE－ΔC，λ是為增加單位效果意愿支付的最大貨幣值，是可變的常數(shù)。同樣，由于ΔE、ΔC估計(jì)的不確定性，INB的估計(jì)值也具有不確定性，并且INB估計(jì)的分布由ΔE、ΔC的聯(lián)合分布來表示。當(dāng)λ取值固定時(shí)，可得到INB＞0的概率。對一系列λ，可繪制INB＞0的概率的曲線圖，即CEAC。原理如下：

考慮第i種治療的抽樣模型f（ei，ci│θj），i＝1、2，θj代表未知的不可觀察的參數(shù)。數(shù)據(jù)的似然函數(shù)為：

治療方案間獨(dú)立，對某個(gè)貝葉斯模型，π（θj），i＝1、2為θj的先驗(yàn)分布。假設(shè)參數(shù)間是獨(dú)立的，（θ1，θ2）聯(lián)合后驗(yàn)分布為：

臨床試驗(yàn)中，期望用個(gè)體的臨床特點(diǎn)和接受的治療方案的線性組合來解釋患者的成本和效果，于是多重貝葉斯回歸可寫成如下形式：

假設(shè)（ei，vi）是誤差項(xiàng)，是獨(dú)立的且一致服從多元正態(tài)分布，為精度矩陣。指定參數(shù)服從多元正態(tài)先驗(yàn)分布，即假設(shè)，對協(xié)方差結(jié)構(gòu)服從逆威沙特分布λ～I(xiàn)W（A，f）[3]。

變量xTi的系數(shù)bT、cT，分別代表新、舊治療方案相比平均增加的效果和成本，其他協(xié)變量的系數(shù)也類似解釋，于是增量成本-效果的聯(lián)合分布體現(xiàn)為bT、cT的聯(lián)合分布。在馬爾可夫鏈蒙特卡洛模擬技術(shù)（MCMC）算法下，得到一系列來自參數(shù)聯(lián)合后驗(yàn)分布的樣本。繪制CEAC得計(jì)算不同λ下，INB＞0的概率。而INB的分布較難獲得，可通過來自INB的分布的樣本來估計(jì)概率。

由INB＝λΔE－ΔC，而ΔE、ΔC的樣本可通過MCMC方法得到，因此可直接利用回歸系數(shù)的模擬樣本得到INB的樣本。在大樣本的基礎(chǔ)上，可利用大數(shù)定律直接得到INB＞0的概率，從而繪制出CEAC。具體實(shí)現(xiàn)見程序部分。

3 模擬實(shí)驗(yàn)分析

在R軟件中生成模擬數(shù)據(jù)，模型程序在Openbugs軟件中實(shí)現(xiàn)，所用模擬數(shù)據(jù)來自模型：

用模型（4）生成模擬數(shù)據(jù)，在Openbugs中實(shí)現(xiàn)多元貝葉斯回歸模型，模型的結(jié)果包括參數(shù)估計(jì)以及不同λ下INB＞0的概率。主體程序如下：

model{

for（i in 1：N）{

output[i，1：2]～dmnorm（mu[i，1：2]，v[1：2，1：2]）；#output＝[cost，effect]

mu[i，1]<-alpha[1]+alpha[2]*age[i]+alpha[3]*treat[i]；

mu[i，2]<-beta[1]+beta[2]*age[i]+beta[3]*treat[i]；

}

v[1：2，1：2]～dwish（A1[，]，f1）；#精度陣服從威沙特分布

alpha[1：3]～dmnorm（a[]，A[，]）；#系數(shù)服從多元正態(tài)分布

beta[1：3]～dmnorm（b[]，B[，]）；

for（k in 1：NK）{

Q[k]<-step（K[k]*alpha[3]-beta[3]）#Q[k]＝1如果式子＞0

}

var[1：2，1：2]<-inverse（v[1：2，1：2]）

deviation1<-sqrt（var[1，1]）

deviation2<-sqrt（var[2，2]）

correlation<-var[1，2]/（deviation1*deviation2）

}

模型的先驗(yàn)分布用真值a＝c（20，1，10），b＝c（100，2，30）作為均數(shù)。設(shè)定A，B的值作為可以表示對系數(shù)alpha、beta估計(jì)值的把握度。如在強(qiáng)先驗(yàn)信息下，令上述均數(shù)的變異度為0.01；在弱先驗(yàn)信息下，令上述均數(shù)的變異度為100。此時(shí)，a、b可取范圍內(nèi)的任意值，相當(dāng)于沒有特定先驗(yàn)信息。顯然，在強(qiáng)先驗(yàn)信息的情況下，參數(shù)估計(jì)的變異程度和準(zhǔn)確度應(yīng)該更好。如表1所示，各個(gè)參數(shù)第1行是弱先驗(yàn)信息的估計(jì)，第2行是強(qiáng)先驗(yàn)信息的估計(jì)。實(shí)際情況與預(yù)期吻合。不管是強(qiáng)先驗(yàn)信息，還是弱先驗(yàn)信息，MC_error都很小，說明本次模擬結(jié)果很穩(wěn)定。從參數(shù)后驗(yàn)分布的均值和標(biāo)準(zhǔn)差都可看出強(qiáng)先驗(yàn)信息下的估計(jì)準(zhǔn)確度高、變異程度??；中位數(shù)和均數(shù)比較差異均＜0.01，說明參數(shù)后驗(yàn)分布對稱，符合正態(tài)分布假設(shè)。

圖1以強(qiáng)弱先驗(yàn)信息下繪制的CEAC為例來說明2種方法在參數(shù)解釋上的差異。INB（Rc）＝RcΔE－ΔC，Rc表示增量效果意愿支付的貨幣值，INB代表增量凈效益，prob代表INB＞0的概率。

圖1中，曲線在點(diǎn)Rc＝0.93時(shí)，p＝0.50，貝葉斯派的解釋為當(dāng)增加單位效果患者愿意付超過0.93元時(shí)，選擇治療有較大的把握能夠獲得盈利，而不是虧本。這里的把握程度會(huì)隨著Rc的取值慢慢增大，即概率值增大。但是按頻率派的解釋，當(dāng)患者愿意支付超過0.93元時(shí)，重復(fù)100次這樣的治療，大約有超過一半的治療會(huì)盈利，而不是虧本，至于該次治療的增量-凈效益會(huì)不會(huì)＞0，是未知的，無法作出推斷。

表1 強(qiáng)弱先驗(yàn)下參數(shù)估計(jì)比較Tab 1 Comparison of parameter estimation under strong and weak prior information

圖1 成本-效果可接受曲線Fig 1 Cost-effectiveness acceptability curves

從圖1中可看出，在Rc＝3.05時(shí)，強(qiáng)先驗(yàn)信息下INB＞0的概率為0.56，而弱先驗(yàn)信息下的概率達(dá)0.8。在強(qiáng)先驗(yàn)信息下，選擇第2種方案的把握不是很大，有可能選擇第1種方案；而在弱先驗(yàn)信息下，毫無疑問選擇第2種方案。說明在意愿支付額較小時(shí)，決策的不確定性較大。弱先驗(yàn)信息下的結(jié)論并沒能反映出此時(shí)決策的不確定性。而在Rc＞3.05時(shí)，強(qiáng)先驗(yàn)信息信息下，對本次數(shù)據(jù)結(jié)果的INB＞0的概率均大于弱先驗(yàn)信息下的概率。表明在有可靠先驗(yàn)信息的情況下，對同一數(shù)據(jù)的結(jié)果所得INB＞0的把握度（信念）是不一樣的。進(jìn)一步說明，在信息準(zhǔn)確的情況下，先驗(yàn)信息可增強(qiáng)結(jié)果的可靠性。

4 結(jié)果與討論

在意愿支付法下，本文引出了增量-凈效益，進(jìn)而自然提出CEAC。然而，對CEAC的解釋有學(xué)者提出質(zhì)疑，認(rèn)為在貝葉斯框架下解釋才合理。有必要指出的是，本文中增量-凈效益有文現(xiàn)狀也稱凈貨幣效益。Briggs AH等[4]定義INB（Rc）＝RcΔEΔC。Rc是用來度量單位效果差異的貨幣。L?thgren M等[5]同樣用該式來定義INB。兩種說法相同。

本文詳細(xì)地分析了成本-效果回歸框架下CEAC是如何繪制的問題，并通過實(shí)際數(shù)據(jù)分析給出了程序。同時(shí)，通過CEAC的比較，可得出當(dāng)前支付額度下，某種治療方案或技術(shù)成本效果更優(yōu)的概率有多大。本文研究顯示，對不同的先驗(yàn)信息、經(jīng)驗(yàn)信息越準(zhǔn)確，把握度越大，在意愿支付法下，對當(dāng)前決策的把握會(huì)更大。

對CEAC的計(jì)算，有學(xué)者[6]提出INB基于平均值的計(jì)算偏優(yōu)于對稱分布，對偏態(tài)分布的效果較差，因此有學(xué)者提出另一種計(jì)算方法——預(yù)測聯(lián)合密度方法。當(dāng)然，本文對成本-效果分析中的一些問題討論得還不夠全面，如在貝葉斯回歸框架下，CEAC的推理、MCMC方法的具體計(jì)算等。另外，有學(xué)者將研究擴(kuò)展到對3種以上治療技術(shù)的比較[7]。

[1]張玉哲，吳晶，孫利華.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)中的貝葉斯法介紹[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2009（2）：51.

[2]吳晶，劉國恩.成本-效果可接受曲線：不確定狀態(tài)下的醫(yī)療決策方法[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2006（3）：52.

[3]朱慧明，林靜.貝葉斯計(jì)量經(jīng)濟(jì)模型[M].北京：科學(xué)出版社，2009：66-67.

[4]Briggs AH.A bayesian approach to stochastic cost-effectiveness analysis[J].Health Econ，1999，8（3）：257.

[5]L?thgren M，Zethraeus N.Definition，interpretation and calculation of cost-effectiveness acceptability curves[J].Health Econ，2000，9（7）：623.

[6]Hernández MA，Vázquez-Polo FJ，González-Torre FJ，et al.Complementing the net benefit approach：a new framework for bayesian cost-effectiveness analysis[J].Int J Technol Assess Health Care，2009，25（4）：537.

[7]宗欣，孫利華.成本-效果可支付曲線的理論與應(yīng)用[J].中國藥房，2012，23（10）：867.