陳況況，章宏慧，陳健初

(浙江大學(xué)食品科學(xué)與營養(yǎng)系，浙江杭州310058)

黃酮類化合物屬多酚化合物，廣泛存在于植物的根、葉、皮及果實中，主要以苷類形式存在，部分呈游離形式。芹菜素又名芹黃素，是芹菜含有的一種重要的黃酮類物質(zhì)，在大蒜、蘋果、桔子等蔬菜水果中也有發(fā)現(xiàn)，芹菜素分子式為C15H10O5，化學(xué)名稱為5，7，4’-三羥基黃酮，相對分子質(zhì)量為 270，熔點 345～347℃，純品為淺黃色或黃色微綠針晶粉末，溶于乙醇、甲醇、稀堿溶液，與HCl-Mg、HCl-Zn反應(yīng)呈紅色，遇三氯化鐵反應(yīng)呈深綠色?？赏ㄟ^高效液相色譜、薄層色譜掃描、質(zhì)譜、光譜分析對其進行分離和鑒定。芹菜素分子結(jié)構(gòu)見圖1，其苯環(huán)上的三個羥基和C2=C3雙鍵決定芹菜素具有多種生理活性［1］。A、B 環(huán)4′、5、7位上的羥基可與活性自由基結(jié)合，從而清除自由基，C2=C3雙鍵對氧化性也有一定影響。芹菜素具有清除自由基、螯合金屬離子作用、可抑制NO的生成、DNA氧化損傷及脂質(zhì)過氧化作用，此外，大量體內(nèi)體外實驗證明其具有抗炎抗癌生物活性［2］。芹菜素主要通過控制癌細胞基因表達，影響其蛋白質(zhì)活性從而誘導(dǎo)細胞凋亡，起到抗癌作用，對不同的癌細胞其作用機理也有所不同。本文通過檢索、整理近幾年來對芹菜素抗癌機理的研究成果，綜述了芹菜素對不同癌細胞的作用機理，為進一步研究闡明芹菜素抗癌機理提供理論參考。

圖1 芹菜素分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of apigenin

1 誘導(dǎo)細胞凋亡

細胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡，它涉及一系列基因的激活、表達及調(diào)控。許多抗癌藥物對癌細胞的作用都表現(xiàn)在能夠促進細胞凋亡上，芹菜素對癌細胞促凋亡作用是通過多種途徑實現(xiàn)的，其中包括參與癌細胞凋亡基因調(diào)控，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達，阻滯細胞周期，干擾信號傳導(dǎo)等。

1.1 對細胞凋亡基因調(diào)控

抑癌基因是一類抑制細胞過度生長、增殖從而抑制腫瘤形成的基因，這種基因與調(diào)控生長的基因相互制約，當(dāng)抑癌基因表達受到影響或失活，腫瘤就有可能發(fā)生。黃酮類化合物對細胞凋亡的基因調(diào)控主要是通過對轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子如Rb、p53及周期蛋白依賴性激酶抑制因子如p15、p16、p21等。

Choi［3］用芹菜素處理乳腺癌細胞 SK-BR-3，在50μmol/L濃度以上芹菜素顯著抑制細胞增殖，經(jīng)過濃度為50和100μmol/L的芹菜素48h處理后，細胞周期在G2/M期停滯，經(jīng)過濃度為50和100μmol/L芹菜素處理72h后，G2/M期的細胞的積累導(dǎo)致CDK1和細胞蛋白A、B含量下降，p53的積累增加，p21水平提高。杜俊瑤等［4］用芹菜素處理卵巢癌細胞CAOV3，細胞周期在G2/M期停滯，并且存活素(survivin)mRNA的表達下調(diào)，p21 mRNA的表達上調(diào)。APC是一種與大腸直腸癌發(fā)生有關(guān)的腫瘤抑制基因，它的功能失調(diào)對于芹菜素誘導(dǎo)細胞周期停滯有關(guān)鍵作用。在人直腸癌細胞中，芹菜素使APC的表達上調(diào)，促使了癌細胞凋亡［5］。

胰腺癌由于化療對其效果甚微，成為具有較低存活率的癌癥。芹菜素處理胰腺癌細胞后，p53翻譯后的修正，p21上調(diào)都加強了。盡管胰腺癌細胞中p53發(fā)生了停用突變，芹菜素處理后它的一些功能還保持并得到一定加強［6］。

芹菜素對凋亡基因的調(diào)控使得一些失活或者受到抑制的基因重新增強表達，從而反饋抑制原癌基因表達，達到誘導(dǎo)癌細胞程序性死亡的目的。

1.2 調(diào)節(jié)參與凋亡的蛋白質(zhì)和酶的表達

細胞周期的正常運行離不開各種蛋白質(zhì)和酶的參與，其中細胞周期蛋白(cyclin)和細胞周期蛋白依賴激酶(CDK)好比細胞周期調(diào)控的發(fā)動機，二者必須結(jié)合形成復(fù)合物才能發(fā)揮調(diào)控細胞周期的作用。一旦這兩種因子其中一種表達受到影響，或者它們二者結(jié)合受到影響，細胞分裂就不能正常進行，細胞周期就會停滯。CDK是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細胞周期控制，轉(zhuǎn)錄活動和細胞凋亡等過程中參與。由cyclin D激活的CDK-6促進細胞增殖，它可以成為理論上抗癌的靶點［7］。

為了研究芹菜素的藥理干預(yù)是否對植入了人體前列腺腫瘤的無胸腺小鼠產(chǎn)生直接的抑癌作用，Shukla［8］等給小鼠灌喂芹菜素，發(fā)現(xiàn) WAF1/p21，KIP1/p27，INK4a/p16和 INK4c/p18這四種蛋白質(zhì)表達增加，cyclin-D1，D2，E和激酶的表達降低，cyclin-D1向WAF1/p21和KIP1/p27結(jié)合率增加，cyclin-E向CDK結(jié)合率降低。該研究表明在體內(nèi)，細胞周期調(diào)節(jié)蛋白作為芹菜素的潛在作用目標(biāo)參與抑癌作用。

Survivin是一種凋亡抑制蛋白，它可能主要通過兩條途徑抑制細胞凋亡:直接抑制細胞凋亡蛋白酶Caspase-3和Caspase-7的活性來阻斷各種刺激誘導(dǎo)的細胞凋亡過程(其中caspase能選擇性切割某些蛋白質(zhì)造成細胞凋亡);Survivin與周期蛋白激酶CDK4，CDK2相互作用阻斷凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。姚善華［9］研究發(fā)現(xiàn)芹菜素能明顯抑制膀胱癌細胞株BIU-87的生長，并促進細胞發(fā)生凋亡，細胞Survivin mRNA表達顯著減少(p＜0.05)，Survivin蛋白表達亦顯著減少(p＜0.05)，Caspase-3蛋白表達則明顯增加。

Bcl-2是一種抗凋亡蛋白，Bax是一種促凋亡蛋白，Bax/Bcl2蛋白比率反映了細胞凋亡的狀態(tài)。芹菜素處理結(jié)腸癌細胞后，Bax/Bcl2蛋白比率上調(diào)，caspase-3 活化，細胞凋亡增加［10］。李衛(wèi)林［11］探討了芹菜素對人前列腺癌PC-3細胞裸鼠移植瘤凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2表達的影響，結(jié)果表明芹菜素中、高劑量組能促進Bax蛋白的表達，抑制Bcl-2蛋白的表達。

各種與細胞存活和凋亡有關(guān)的蛋白和酶在細胞凋亡上共同作用，相互促進，相互聯(lián)系。Hussain［12］研究芹菜素對淋巴瘤細胞系的影響，發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細胞用芹菜素處理引起p-Bad蛋白去磷酸化，抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白和細胞凋亡蛋白抑制劑(IAPs)下調(diào)，Bax/Bcl2比率增加，同時Bax蛋白構(gòu)象改變，從細胞質(zhì)移位到線粒體，引起線粒體膜電位下降，隨后細胞色素c釋放，激活caspase-9和caspase-3。

1.3 與活性氧產(chǎn)生有關(guān)途徑

在白血病細胞中芹菜素能夠使細胞內(nèi)活性氧積累而發(fā)揮促氧化作用，這種促氧化作用可能通過苯氧基形成而使一系列硫醇氧化，因此在流產(chǎn)凋亡通路轉(zhuǎn)變?yōu)閴乃兰毎劳龅倪^程中發(fā)揮重要作用［13］?；钚匝醣徽J為是芹菜素導(dǎo)致細胞死亡的重要機制。但是在一項研究中發(fā)現(xiàn)［14］，芹菜素處理白血病細胞(U937，THP-1和HL60)后，活性氧的含量上升，而用抗氧化劑谷胱甘肽處理卻可以完全減弱活性氧產(chǎn)生。但是抗氧化劑的處理并未使凋亡細胞復(fù)原。因此研究指出，芹菜素同時抑制了端粒酶的活性。端粒位于真核生物染色體的末端，是一種核酸蛋白復(fù)合，其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化會引起細胞衰老和死亡，端粒功能障礙也誘導(dǎo)細胞增殖。端粒酶在保持端粒長度穩(wěn)定和誘導(dǎo)細胞無限增殖方面起關(guān)鍵作用。很多癌細胞的端粒酶活性很強，因此其不斷增生引起腫瘤發(fā)生。芹菜素抑制端粒酶活動，活性氧產(chǎn)生會增加，從而對細胞有直接毒性作用。以人體子宮頸上皮癌細胞和在人體肺上皮癌細胞系作為研究對象，發(fā)現(xiàn)中低劑量的芹菜素和紫杉醇具有協(xié)同促凋亡作用。其機制是芹菜素使癌細胞對紫杉醇通過抑制SOD作用更敏感，導(dǎo)致活性氧積累和半胱天冬酶的裂解，所以芹菜素和紫杉醇共用可以減少紫杉醇的使用量［15］。

1.4 干擾信號傳導(dǎo)

AMPK是真核生物體內(nèi)的能量傳感器，近年來研究反應(yīng)AMPK抑制哺乳動物雷帕霉素靶點信號傳導(dǎo)，所以它可能是癌癥預(yù)防和治療的潛在靶點。芹菜素誘導(dǎo)人體角質(zhì)細胞沉默信息調(diào)節(jié)因子蛋白激酶(AMPK)活化，進一步抑制哺乳動物雷帕霉素靶點信號傳導(dǎo)從而使人體角質(zhì)細胞自我吞噬［16］。蔡婧［17］等用不同濃度的芹菜素處理Huh-7細胞后，細胞周期G2/M期停滯，細胞凋亡增加，定量PCR和蛋白質(zhì)印跡結(jié)果表明白細胞介素-4受體因子(IL-4R)和泛素蛋白酶基因(USP18)下調(diào)，趨化因子受體2上調(diào)。

2 抑制癌細胞增殖、入侵和轉(zhuǎn)移

2.1 抑制細胞增殖

由于癌細胞需要尋找營養(yǎng)供給，血管發(fā)生成為癌細胞生長的基礎(chǔ)。在人體乳腺癌細胞中孕激素與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的誘導(dǎo)作用有關(guān)，Mafuvadze［18］研究發(fā)現(xiàn)芹菜素(50 或者 100μmol/L)阻礙了BT-474細胞血管內(nèi)皮生長因子的mRNA和蛋白質(zhì)的表達，減少了孕酮受體水平，反過來又刺激血管再生，并且顯著抑制了孕激素改變血管再生途徑的其它成分如孕酮受體和VEGF受體的表達。

癌細胞和正常細胞一樣需要各種生物大分子如葡萄糖、蛋白質(zhì)來提供能量。Melstrom［19］研究發(fā)現(xiàn)芹菜素對兩種胰腺癌細胞系CD18和S2-013的葡萄糖攝取有顯著抑制作用，因為它抑制了葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1(GLUT-1)mRNA和蛋白質(zhì)的表達。他的另一項研究表明無論是在有氧還是缺氧的情況下芹菜素都會阻礙缺氧誘導(dǎo)因子-1α，GLUT-1和VEGF這三種蛋白質(zhì)的表達［20］。

2.2 抑制癌細胞入侵和轉(zhuǎn)移

肝細胞生長因子和其受體蛋氨酸對乳腺癌患者是否能存活至關(guān)重要。Lee［21］使用肝細胞生長因子作為侵入誘導(dǎo)劑來探究四種黃酮類化合物芹菜素，柚皮素，染料木素和山奈酚對人體乳腺癌細胞MDA-MB-231依賴肝細胞生長因子的生長作用。結(jié)果表明芹菜素最有潛力抵抗遷移和入侵，并能抑制肝細胞生長因子-1介導(dǎo)的細胞移動和分散。

胰島素生長因子信號(IGF)促進癌細胞入侵和轉(zhuǎn)移，它的下調(diào)在防治前列腺癌形成中有重要作用。Shukla［22］通過體內(nèi)和體外的實驗發(fā)現(xiàn)芹菜素對能夠抑制胰島素樣生長因子信號傳遞以及 P13/Akt通路。另一項研究中［23］，小鼠攝入一定劑量芹菜素后，其IGF-1水平下降，IGFBP-3(胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白)水平提高，顯著抑制VEGF，溶酶原激活因子uPA，基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9，因此芹菜素減弱IGF-1/IGFBP-3信號傳導(dǎo)有效抑制前列腺癌發(fā)生。所以芹菜素在抑制前列腺癌細胞IGF信號軸上的效果值得進一步探討。

Franzen［24］使用活細胞成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)芹菜素降低細胞移動的速度并影響其方向，抑制前列腺癌細胞的移動和入侵，使細胞更緊密地粘著在細胞外基質(zhì)，擾亂肌動蛋白細胞骨架組織，降低粘著斑激酶和酪氨酸蛋白激酶的活性。

3 其它

3.1 發(fā)揮激素樣作用

在與生殖系統(tǒng)有關(guān)的癌細胞形成過程中，各種性激素起到一定調(diào)節(jié)作用。Long［25］研究了芹菜素對雌激素敏感的MCF7乳腺癌細胞和對抗雌激素敏感的MCF7細胞亞系的影響，發(fā)現(xiàn)芹菜素在一定劑量下具有雌激素和抗雌激素的作用。在低濃度(1μmol/L)，芹菜素刺激MCF7細胞生長但是對抗雌激素MCF7亞系沒有影響。相反，高濃度(＞1μmol/L)時抑制MCF7細胞和抗雌激素MCF7亞系生長。

3.2 與其它抗癌劑協(xié)同作用

任環(huán)宇［26］研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可以顯著抑制4種肺癌細胞的增殖，芹菜素的過夜預(yù)處理可以大大提高抗癌藥物奧沙利鉑(oxaliplatin)和博來霉素(bleomycin)在4種肺癌細胞中的IC50，并且與抗癌藥物存在協(xié)同作用。Watanabe［27］將人體肺癌細胞的SQ-5細胞在加入芹菜素后培養(yǎng)，然后用X射線照射，再加入芹菜素培養(yǎng)。結(jié)果表明經(jīng)過芹菜素處理的細胞培養(yǎng)后輻射敏感度和凋亡水平更高，其WAF1/p21蛋白表達增加，Bcl-2蛋白表達減少。芹菜素通過腫瘤壞死因子受體和Bcl-2途徑誘導(dǎo)細胞凋亡，提高頭部和頸部鱗狀癌細胞(SCC25)對5-氟尿嘧啶和順鉑的敏感性［28］。

3.3 保護細胞受外界因素致癌

電離輻射對細胞內(nèi)大分子產(chǎn)生不同種類的損傷，其引起的DNA雙鏈打開是染色體畸變的主要原因。流行病研究表明，攝入富含蔬菜和水果的飲食的人體內(nèi)DNA受到輻射損傷和染色體畸變的幾率較低。Begum［29］培養(yǎng)的人體血淋巴細胞用芹菜素進行預(yù)處理后再對其進行伽馬射線照射，其DNA損傷降低，由輻射引起的細胞質(zhì)分裂阻斷微核的異?，F(xiàn)象減少。因此，芹菜素減緩伽馬射線輻射引起的細胞遺傳學(xué)的改變。

4 結(jié)語

惡性腫瘤是由于不正常的細胞增殖，慢性炎癥，細胞凋亡途徑的缺失和有害的血管再生引起的。從分子水平來講，腫瘤的發(fā)生是一系列信號分子之間相互作用的結(jié)果。從基因突變修復(fù)失敗到細胞分裂增殖失控到腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移，這一系列過程中有多種信號分子、信號途徑之間的相互作用［30］。黃酮類化合物對腫瘤的作用機制一般為抑制細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡，阻滯細胞周期，調(diào)節(jié)細胞因子，發(fā)揮激素樣作用，干預(yù)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的蛋白激酶如細胞周期蛋白依賴性激酶，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶類等［31］。同樣，芹菜素抑制癌癥的作用機理是多方面的，其中有抗增殖，抗炎，促凋亡，抗血管新生，其中涉及到得因子有凋亡相關(guān)基因(p53，Bcl-2，Bax，Caspase-3，9)，增殖因子(PCNA，Cyclin D1)，血管因子(VEGF)和炎癥因子(NF-κB，COX-2)等［32］。

芹菜素作為一種天然存在的黃酮類化合物，其對腫瘤的化學(xué)預(yù)防作用及其機制已得到較深入的研究，然而，芹菜素的抗癌作用研究大多處于體外實驗和動物模型階段，許多作用機制還沒有得到系統(tǒng)而完整地闡釋，對芹菜素的研究還須進一步深入，使其能夠早日進入臨床應(yīng)用［33］。

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