汪 勝 王庭槐

1）中山大學中山醫(yī)學院生理教研室 廣州 510080 2）廣東藥學院基礎(chǔ)學院 廣州 510000

生物反饋技術(shù)是利用儀器檢測生理和心理過程有關(guān)生物學信息（如肌電、皮電、心率、血壓、腦電等），并把這些信息加以處理和放大，及時轉(zhuǎn)換成視覺、聽覺或其他感官信號反饋給受試者。受試者通過相應訓練，學會在一定范圍內(nèi)有意識地調(diào)控自身心理生理活動，以達到調(diào)整機體功能和防治特定疾病的目的［1］。

生物反饋對神經(jīng)系統(tǒng)的直接調(diào)控一般是通過腦電圖（electroencephalogram，EEG）實現(xiàn)的，也稱為腦電生物反饋。腦電生物反饋的研究表明，受試者能夠選擇性強化或抑制頭皮電活動中特定組分的幅度或地形圖，從而達到調(diào)節(jié)大腦狀態(tài)的目的［2］。例如皮層慢波電位訓練可以抑制難治性癲患者的發(fā)作［3］；強化α波訓練能夠提高正常人的注意力，改善執(zhí)行能力［4］。但是EEG 信號的空間分辨率差，并且容易受到外界干擾，導致信噪比較低，因此對于一些特定的情感狀態(tài)與精神疾患難有確切的改善。

近年來，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)取得了飛速發(fā)展，fMRI已經(jīng)成為神經(jīng)與精神疾病常見的研究方法，fMRI生物反饋也隨之興起。fMRI生物反饋作為一種新興的生物反饋類型，已在神經(jīng)科學研究與臨床治療上展現(xiàn)出良好的應用前景［5-7］。

1 fMRI生物反饋的產(chǎn)生

fMRI是20世紀90年代產(chǎn)生的神經(jīng)影像學技術(shù)，利用磁振造影來測量因神經(jīng)元活動所造成的血流動力改變，包括腦灌注MRI、腦擴散MRI、磁共振波譜分析和腦功能活動MRI，其中腦功能活動MRI臨床應用最為廣泛，它是以脫氧血紅蛋白的磁敏感效應為基礎(chǔ)的血氧水平依賴性（blood oxygenation level dependent，BOLD）成 像 技 術(shù)［8］。BOLD-fMRI具有較高的空間和時間分辨率，且無需注射放射性核素等優(yōu)勢，為研究大腦高級神經(jīng)功能提供了新的無創(chuàng)性影像技術(shù)。

盡管現(xiàn)有的生物反饋方法已表明人體通過訓練能夠自主調(diào)節(jié)機能信號（包括EEG、肌電、皮電、心率等），改善生理功能，然而生物反饋的內(nèi)在神經(jīng)機制仍未揭示。隨著fMRI技術(shù)在數(shù)據(jù)獲取和處理上的飛速發(fā)展，針對局部特定腦區(qū)的實時fMRI監(jiān)測已具備可行性。實時fMRI能夠持續(xù)監(jiān)測神經(jīng)元的活動，從而為研究者揭示生物反饋過程中大腦內(nèi)在活動提供證據(jù)。另一方面，由于EEG 生物反饋所導致的特定行為效應主要依賴于局部腦區(qū)的功能狀態(tài)，而研究表明BOLD 信號與局部腦區(qū)電活動之間存在密切聯(lián)系［9］。因此，不少研究者開始用BOLD 信號替換EEG 信號作為神經(jīng)反饋的新方式，旨在利用fMRI的高空間分辨率，進而針對特定腦區(qū)實現(xiàn)更精確的調(diào)節(jié)，達到有的放矢。

早在2002年，美國研究者Yoo等［10］就通過fMRI監(jiān)測健康受試者在簡單手部運動任務中的腦活動，并將運動和軀體感覺皮層的BOLD 信號變化制作出統(tǒng)計圖，然后呈現(xiàn)給受試者，受試者通過預先掌握的標準圖像以及實驗者的語言指導，采取一定的手指運動策略，從而擴大目標腦區(qū)的激活范圍。此后，研究者不斷改進fMRI實時反饋的技術(shù)，縮短反饋的延時，排除視覺呈現(xiàn)系統(tǒng)和其他因素的干擾，提高反饋訓練的效率，并且實現(xiàn)臨床應用［11-13］。

2 fMRI生物反饋的技術(shù)

目前，fMRI生物反饋的基本方法已經(jīng)確立（如圖1）。首先通過fMRI儀器監(jiān)測受試者腦部的BOLD 信號，往往采取手部運動或情緒圖片誘導確定反饋的目標腦區(qū)［9-13］，然后實時采集靶區(qū)BOLD 信號，再轉(zhuǎn)換為受試者易于接受的反饋信號，指導受試者采取情景或運動想象等手段，升高或降低反饋信號強度，進而達到自主調(diào)控的目的。fMRI生物反饋技術(shù)的核心在于實時獲取準確反映局部腦功能活動的信號予以反饋。實現(xiàn)這一目的離不開三大環(huán)節(jié)：反饋的速度、信號的敏感性和偽影（Artifact）的控制［13］。

圖1 fMRI生物反饋的流程

2.1 反饋的速度 由于反饋速度越快越容易形成自我調(diào)節(jié)，故而研究者致力于加快反饋速度，縮短延時。fMRI生物反饋的速度主要受兩方面的制約。一方面是BOLD 信號產(chǎn)生變化所需的反應時間。由于BOLD 信號是用局部血流動力的改變反映局部神經(jīng)元活動的情況，并非神經(jīng)元直接電活動，因此從神經(jīng)元電活動變化到BOLD 信號出現(xiàn)改變之間約有3s的延時，到BOLD 信號峰值出現(xiàn)至少有6s的延時［13］。這一延時現(xiàn)象必然存在于fMRI生物反饋過程中，而實時fMRI生物反饋效應的成功是基于被試者能夠適應這種延時［14］。另一方面是BOLD 信號的分析、轉(zhuǎn)換與呈現(xiàn)耗時，這有賴于計算機硬件與軟件技術(shù)的發(fā)展。近年來隨著腦機接口（brain-computer interface，BCI）技術(shù)的飛躍，BOLD 信號從獲取到呈現(xiàn)耗時不到1s［11］。這使得fMRI生物反饋的延時（不含BOLD 信號的反應時）從最初的2 mtn到現(xiàn)今已能控制在100ms以內(nèi)［5，10］，從而實時反饋靶區(qū)的變化。

2.2 信號的敏感性 提高信號的敏感性能增強反饋的信度和縮短反饋的延時。BOLD 信號的敏感性主要依賴于磁場強度、成像分辨率和回波時間。理論上BOLD 信號強度與磁場強度成正比，但實際增加縱向弛豫時間（T1）后，磁場激活后的恢復會很慢，對于信號快速變化則無法檢測，從而導致信號缺失。同時，在較高磁場強度下橫向弛豫時間（T2）會明顯減少，以致BOLD 信號衰減加速以及偽影的增多［15］。因此，中等磁場強度（3～4T）對于實時信號的敏感性更有價值，可能更適合應用于fMRI生物反饋。

fMRI生物反饋一般采用二維多階回波平面或螺旋掃描全腦，常選取腦內(nèi)感興趣的特定區(qū)域監(jiān)測作為反饋源。為提高反饋區(qū)域的成像分辨率，則可采取全腦粗略成像，特定區(qū)域等級回波顯示的方法［16］，這樣雖丟失部分空間信息，但能夠提高反饋的信噪比，減少頭部運動的干擾和降低數(shù)據(jù)的復雜性。

回波時間是指從射頻脈沖到回波信號產(chǎn)生所需要的時間，它決定了BOLD 信號的效應。因此fMRI生物反饋研究中選擇適宜的回波時間對于達到最大信號敏感性十分關(guān)鍵。通常在磁場強度1.5T、3T 中分別約為60ms、40ms［13］。

2.3 偽影的控制 偽影是圖像中出現(xiàn)的虛假信息，包括位置的錯誤、引入了沒有的圖像成分等。偽影會嚴重影響目標腦區(qū)的定位，因此采取合適的方法消除或減少偽影，提高fMRI圖像質(zhì)量，才能保證fMRI生物反饋診斷與干預的準確性。在fMRI檢測的離線分析中，一定的運算法則和濾波往往被用來減少偽影。然而fMRI生物反饋要求在線實時分析數(shù)據(jù)，因此必須更加嚴格地控制在記錄過程中可能造成偽影的來源。此過程中偽影的產(chǎn)生主要來自頭部運動、呼吸運動、掃描漂移和測量噪聲等［17］。頭部運動和呼吸運動作為受試者必然產(chǎn)生的現(xiàn)象，只能采取一定措施固定頭部和減少呼吸運動，并通過標準圖像比對與相關(guān)運算法則校正運動偽影造成的信號改變［17］。另外，為防止頭部運動造成反饋靶區(qū)的偏移，故掃描層數(shù)往往都在10層以上確保覆蓋相關(guān)腦區(qū)［10-12］。掃描漂移與靜態(tài)磁場的非均勻性有關(guān)，是由于腦結(jié)構(gòu)中各組織介質(zhì)的磁化率不均勻所致，會造成非共振現(xiàn)象。研究中多采取單片掃描和嚴格限制目標腦區(qū)來進行克服。近期研究發(fā)現(xiàn)，fMRI信號視覺反饋中，眼球運動會造成偽影，從而降低反饋效應，而通過掃描設計確保目標腦區(qū)不被眼球運動神經(jīng)投射，可以避免這種特定的偽影［18］。

3 fMRI生物反饋的機制

fMRI生物反饋的原理是給受試者提供目標腦區(qū)實時BOLD 信號的強度，訓練其通過一定的放松或想象方式影響fMRI反饋信號。反饋的信息由最初實驗者主觀評級已發(fā)展為直接通過儀器轉(zhuǎn)化收集到的BOLD 信號，最終將實時BOLD 信號以“溫度計”圖像形式呈現(xiàn)給受試者，并且每2s根據(jù)信號變化自動更新反饋圖像［5，12］。這樣可以達到反饋的及時性與直觀性。

反饋所選擇的目標腦區(qū)通常是根據(jù)解剖定位的標準，比如杏仁核［21］、前 腦 島［19］、額 下 回［20］等。而Johnston等［5］的研究則試圖建立負性情緒狀態(tài)的個性化靶區(qū)域反饋，以達到最優(yōu)化的訓練效果。研究表明通過實時fMRI生物反饋的操作性訓練健康受試者，能夠使其學會自主調(diào)控這些目標腦區(qū)的活動。運用fMRI生物反饋調(diào)控目標腦區(qū)的同時，其他腦區(qū)（包括雙側(cè)腦島、腹外側(cè)前額葉［5，21］等）也出現(xiàn)了激活效應。這些結(jié)果提示腦島和前額葉等腦區(qū)可能是進行生物反饋的關(guān)鍵區(qū)域。

由于fMRI生物反饋需要反復掃描受試者腦區(qū)，對于受試者可能造成的不利影響也是制約fMRI生物反饋發(fā)展的重要方面。最近有研究專門對其進行探討，發(fā)現(xiàn)重復接受實時fMRI反饋訓練慢性疼痛者并沒有比之前增加不利影響。這證明反復fMRI生物反饋訓練是具有一定安全性的。

被試者腦區(qū)的變化是否一定由fMRI生物反饋導致？對于這一問題，研究者已經(jīng)通過假陽性與對照組的實驗予以證實，通過向被試者提供空白反饋信號或是單獨進行心理想象，被試者都無法出現(xiàn)與fMRI生物反饋相似的效應［22-25］。在聽覺刺激過程中，受試者能夠通過fMRI生物反饋增強初級與次級聽覺皮層的BOLD 信號，并且與對照組相比有顯著升高［24］。這表明fMRI生物反饋的效應具有特異性。那么fMRI生物反饋的效應是否能夠持續(xù)？研究發(fā)現(xiàn)在運動想象任務中，健康受試者通過fMRI生物反饋可提高手部運動區(qū)域BOLD 信號的激活程度，經(jīng)過兩周的家庭練習，其目標腦區(qū)的激活仍比對照組更高，這說明fMRI生物反饋能幫助受試者學會正確的行為策略，其效應至少在兩周內(nèi)能到鞏固［25］。

4 fMRI生物反饋的應用

目前大部分fMRI生物反饋的研究集中在探討這項技術(shù)的可行性及其內(nèi)在神經(jīng)機制的問題上［6，16-18］，采用fMRI生物反饋進行治療臨床疾病的研究仍然較少。fMRI生物反饋治療的干預點主要是基于大腦特定區(qū)域的神經(jīng)活動改變與相 關(guān) 疾 病 有 密 切 的 聯(lián) 系。2005 年deCharms 等［23］首 次 將fMRI生物反饋技術(shù)應用于疼痛患者，并使之實現(xiàn)對所涉及疼痛的病理性區(qū)域（包括腹側(cè)和背側(cè)前扣帶回）的自主控制。這種自我控制導致患者對慢性疼痛的感知減少。Haller等［21］采用實時fMRI生物反饋訓練持續(xù)性耳鳴患者30mtn后發(fā)現(xiàn)，患者能夠迅速學會主動降低特定聽覺腦區(qū)的過度激活，并可改善部分患者耳鳴癥狀。最新研究表明，抑郁癥患者通過四次fMRI生物反饋訓練學會了上調(diào)與積極情緒發(fā)生相關(guān)的腦區(qū)活動（如腹外側(cè)前額葉皮層和腦島），用漢密爾頓抑郁量表評估他們的臨床癥狀發(fā)現(xiàn)得到了明顯的改善，而采用相同的認知策略，缺少反饋的對照組則沒有明顯改變［26］。這些結(jié)果說明fMRI生物反饋不但能夠探索神經(jīng)系統(tǒng)的動態(tài)活動機制，而且具備一定的臨床治療價值，不過其治療的長期效應仍需進一步探究。

此外，由于fMRI生物反饋打破了傳統(tǒng)的刺激反應的關(guān)系，可以考慮作為獨立的變量，而大腦的信號行為和其他參數(shù)成為觀察到的因變量，fMRI生物反饋提供了新的途徑來研究相關(guān)腦區(qū)的活動與行為之間的關(guān)系。初步研究顯示吸煙者通過實時提供BOLD 信號自我調(diào)節(jié)，能夠降低前扣帶皮層活動，并減少他們被誘發(fā)的尼古丁渴求，提示前扣帶皮層與成癮性行為關(guān)系密切，而且fMRI生物反饋有可能成為成癮性疾病的一種治療手段。

5 fMRI生物反饋的前景

fMRI生物反饋成為一種新興的治療手段，打破了以往僅將fMRI作為診斷的應用。由于fMRI生物反饋技術(shù)具有非侵入性、無創(chuàng)性、空間分辨率高等特點，因而相對于EEG神經(jīng)反饋，它能夠更精確地選擇目標腦區(qū)，并且避免了對其他腦區(qū)正?；顒拥母蓴_，從而進行更有針對性的自主調(diào)控以達到更好的療效。fMRI生物反饋可以訓練受試者學會自主上調(diào)或下調(diào)特定腦區(qū)的功能活動，因此未來可以將fMRI生物反饋應用于干預或治療神經(jīng)元活動過度（如幻聽、幻視、癲癇、焦慮癥等）或不足（如中風患者的運動障礙）導致的神經(jīng)精神疾病，另外對于以往EEG 神經(jīng)反饋無法涉及的深部腦區(qū)病變也能明確診斷和干預。

當然，fMRI生物反饋仍有許多問題尚待解決，比如fMRI中BOLD 信號與疾病的相關(guān)關(guān)系；fMRI生物反饋的特異性與非特異性效應的區(qū)別等等。目前研究者一方面采取多種途徑改善fMRI生物反饋的信號質(zhì)量，比如采用多重回波平面成像技術(shù)以提高的BOLD 信號敏感性與實時性［16］。隨著信息處理與成像技術(shù)的發(fā)展，未來將提供給受試者更清晰更可靠更快速的反饋信息。另一方面，對于如何優(yōu)化實時fMRI生物反饋進行深入研究，包括訓練的次數(shù)、頻率和持續(xù)時間等，期待進一步提高和鞏固fMRI生物反饋的療效。不過fMRI生物反饋所需的儀器環(huán)境與成本條件較高，檢測過程中有一定噪音等，這些都會限制其應用的時間與空間。

總之，fMRI生物反饋將在神經(jīng)精神疾病的診斷與治療中發(fā)揮越來越重要的作用，同時fMRI生物反饋能夠進一步揭示大腦自主意識調(diào)控過程中的內(nèi)在神經(jīng)機制。完善信號質(zhì)量與優(yōu)化治療方案是當前fMRI生物反饋有待解決的任務，但未來fMRI生物反饋的發(fā)展應注重針對性地指導受試者找到最佳的反饋狀態(tài)，并在脫離fMRI監(jiān)測情況下仍可進行自主調(diào)控，從而改善癥狀和治療疾患。

［1］王庭槐，耿藝介.混沌動力學非線性分析方法在生物反饋研究中的應用［J］.自然雜志，2004，（4）：223-226.

［2］Gevensleben H，Holl B，Albrecht B，et al.Distinct EEG effects related to neurofeedback training in children with ADHD：a randomized controlled trial［J］.Int J Psychophysiol，2009，74（2）：149-157.

［3］Tan G，Thornby J，Hammond DC，et al.Meta-analysis of EEG biofeedback in treating epilepsy［J］.Clin EEG Neurosci，2009，40（3）：173-179.

［4］Zoefel B，Huster RJ，Herrmann CS.Neurofeedback training of the upper alpha frequency band in EEG improves cognitive performance［J］.Neuroimage，2011，54（6）：1 427-1 431.

［5］Johnston SJ，Boehm SG，Healy D，et al.Neurofeedback：A promising tool for the self-regulation of emotion networks［J］.Neuroimage，2010，49（1）：1 066-1 072.

［6］Shibata K，Watanabe T，Sasaki Y，et al.Perceptual learning incepted by decoded fMRI neurofeedback without stimulus presentation［J］.Science，2011，334（6 061）：1 413-1 415.

［7］Weiskopf N.Real-time fMRI and its application to neurofeedback［J］.Neuroimage，2012，62（2）：682-692.

［8］宋波，高峻嶺，尹文剛.功能磁共振在神經(jīng)心理學領(lǐng)域中的研究與應用［J］.中國臨床康復，2004，28（8）：6 186-6 187.

［9］Arthurs OJ，Boniface S.How well do we understand the neural origins of the fMRI BOLD signal？［J］.Trends Neurosci，2002，25：27-31.

［10］Yoo SS，Jolesz FA.Functional MRI for neurofeedback：feasibility study on a hand motor task［J］.Neuroreport，2002，13：1 377-1 381.

［11］Subramanian L，Hindle JV，Johnston S，et al.Real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback for treatment of Parkinson＇s disease［J］.J Neurosci，2011，31（45）：16 309-16 317.

［12］Zotev V，Krueger F，Phillips R，et al.Self-regulation of amygdala activation using real-time FMRI neurofeedback［J］.PLoS One，2011，6（9）：e24 522.

［13］Weiskopf N，Scharnowski F，Veit R，et al.Self-regulation oflocal brain activity using real-time functional magnetic resonance imaging（fMRI）［J］.J Physiol Paris，2004，98（4）：357-373.

［14］deCharms RC，Christoff K，Glover GH，et al.Learned regulation of spatially localized brain activation using real-time fMRI［J］.Neuroimage，2004，21：436-443.

［15］Kruger G，Kastrup A，Glover GH.Neuroimaging at 1.5T and 3.0T：comparison of oxygenation-sensitive magnetic resonance imaging［J］.Magnetic Resonance in Medicine，2001，45：595-604.

［16］Kuo AY，Chiew M，Tam F，et al.Multiecho coarse voxel acquisition for neurofeedback fMRI［J］.Magnetic Resonance in Medicine，2011，65（3）：715-724.

［17］Koush Y，Zvyagintsev M，Dyck M，et al.Signal quality and Bayesian signal processing in neurofeedback based on real-time fMRI［J］.Neuroimage，2012，59（1）：478-489.

［18］Zhang X，Ross TJ，Salmeron BJ，et al.Single subject taskrelated BOLD signal artifact in a real-time fMRI feedback paradigm［J］.Hum Brain Mapp，2011，32（4）：592-600.

［19］Caria A，Veit R，Sitaram R，et al.Regulation of anterior insular cortex activity using real-time fMRI［J］.NeuroImage，2007，35：1 238-1 246.

［20］Rota G，Sitaram R，Veit R，et al.Self-regulation of regional cortical activity using real-time fMRI：the right inferior frontal gyrus and linguistic processing［J］.Hum.Brain Mapp，2009，30：1 605-1 614.

［21］Haller S，Birbaumer N，Veit R.Real-time fMRI feedback training may improve chronic tinnitus［J］.Eur Radiol，2010，20（3）：696-703.

［22］deCharms RC，Maeda F，Glover GH，et al.Control over brain activation and pain learned by using real-time functional MRI［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2005，102：18 626-18 631.

［23］Yoo SS，O＇Leary HM，F(xiàn)airneny T，et al.Increasing cortical activity in auditory areas through neurofeedback functional magnetic resonance imaging［J］.Neuroreport，2006，17（12）：1 273-1 278.

［24］Chiew M，LaConte SM，Graham SJ.Investigation of fMRI neurofeedback of differential primary motor cortex activity using kinesthetic motor imagery［J］.Neuroimage，2012，61（1）：21-31.

［25］Yoo SS，Lee JH，O＇Leary H，et al.Neurofeedback fMRI-mediated learning and consolidation of regional brain activation during motor imagery［J］.Int J Imaging Syst Technol，2008，18（1）：69-78.

［26］Linden DE，Habes I，Johnston SJ，et al.Real-time self-regulation of emotion networks in patients with depression［J］.PLoS One，2012，7（6）：e38 115.