陳炬輝 潘丁龍 王春梅

福建省腫瘤醫(yī)院放療科，福建福州 350014

盆腔、腹腔、腹膜后腫瘤，尤其是婦科腫瘤及前列腺腫瘤是最常見的惡性腫瘤，放射治療已經(jīng)成為惡性腫瘤綜合治療過程中一個(gè)不可缺少的重要環(huán)節(jié)。但放療中常常出現(xiàn)累及小腸、結(jié)腸和直腸的放射性腸炎（radiation enteritis，RE）。據(jù)流行病學(xué)不完全統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)放射性腸炎發(fā)生率高達(dá)7%～21%[1]，常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、大便次數(shù)增多、便膿、便血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸粘連、腸狹窄、腸梗阻。放射性腸炎不僅給患者帶來不便和痛苦，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致放療計(jì)劃不能順利進(jìn)行進(jìn)而影響治療效果[2]，因此，如何防治放射性腸炎已經(jīng)成為醫(yī)生和患者急需解決的關(guān)鍵問題。小牛血清去蛋白提取物能有效防治放射所致的皮膚黏膜損傷，在放射性口腔黏膜炎防治上已得到廣泛的應(yīng)用[3]，然而對(duì)于放射性腸炎的臨床應(yīng)用報(bào)道較少，本研究采用隨機(jī)對(duì)照研究法來評(píng)價(jià)小牛血清去蛋白提取物保留灌腸治療放射性腸炎療效，同時(shí)尋找一種能預(yù)測(cè)療效的生化指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年12月～2012年12月間我院腫瘤科門診及住院進(jìn)行放射治療的盆腔腫瘤患者108例，所有患者經(jīng)X線鋇劑檢查、腸系膜血管造影、內(nèi)窺鏡檢查、活組織檢查以及病理證實(shí)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及影響放療的嚴(yán)重內(nèi)科疾病、卡氏評(píng)分＞70，并簽署了相關(guān)治療知情同意書。所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各54例，觀察組男15例，女39例，年齡 37～72歲，平均（50.1±13.2）歲，體重 51～82 kg，平均（67.1±18.5）kg；病理類型：宮頸癌 20例、卵巢癌13例、直腸癌10例、膀胱癌7例、前列腺癌4例；采用放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)放射性腸炎進(jìn)行分級(jí)：Ⅱ度放射性腸炎32例，Ⅲ度放射性腸炎22例。對(duì)照組男17例，女 37例，年齡40～75歲，平均（48.0±16.0）歲，體重47～ 78kg，平均（63.3±15.2）kg；病理類型：宮頸癌 18例、直腸癌13例、卵巢癌12例、膀胱癌6例、前列腺癌5例；Ⅱ度放射性腸炎30例，Ⅲ度放射性腸炎24例。所有患者均為術(shù)后單純放射治療，兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、病理類型以及放射性腸炎分級(jí)等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

從放療療程開始第1天，觀察組應(yīng)用小牛血清去蛋白提取物（黑龍江省珍寶島制藥有限公司，H20013157），給藥方式為：生理鹽水50mL+小牛血清去蛋白提取物200mg，保留灌腸，1次/d，5次/周。對(duì)照組給藥方式為：生理鹽水50mL+慶大霉素8mg+地塞米松5mg+維生素B121mg，保留灌腸。一般用藥時(shí)間在當(dāng)日放療結(jié)束后1h內(nèi)給藥，至常規(guī)放射治療結(jié)束后1周為止。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

兩組患者于放療前1天開始抽靜脈血送檢血清C反應(yīng)蛋白，之后每放療5次抽1次靜脈血，持續(xù)至放療療程結(jié)束。采用美國(guó)BD公司生產(chǎn)的凝血檢測(cè)專用真空采血管采集者放療后1h左右的靜脈血3mL置于含枸櫞酸鈉抗凝管中，3000r/min，離心15min，制備的血漿嚴(yán)格按操作規(guī)程定量檢測(cè)CRP，跟蹤觀察患者病情，對(duì)照組采用相同方法采集靜脈血3mL。CRP檢測(cè)采用免疫散射比濁法，采用美國(guó)貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)的貝克曼ACL7000全自動(dòng)血凝儀上進(jìn)行，采用配套的增強(qiáng)型乳膠免疫分析定量檢測(cè)試劑盒，定標(biāo)血漿由美國(guó)貝克曼公司提供。

放療結(jié)束后，依據(jù)RTOG/EORTC小腸/大腸晚期放射性損傷分級(jí)方案[4]：0級(jí)，無明顯腸道癥狀；Ⅰ級(jí)，輕度腹瀉，輕度痙攣，輕度直腸分泌物增多或出血；Ⅱ級(jí)，中度腹瀉和腸絞痛，大便＞5次/日，多量直腸黏液或間斷出血；Ⅲ級(jí)，梗阻或出血，需手術(shù)；Ⅳ級(jí)，發(fā)生壞死、穿孔、瘺道。

放療評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]：治愈（CR）：分級(jí)下降至0級(jí)；部分緩解（PR）：分級(jí)下降但未達(dá)到0級(jí)；無效（NC）：分級(jí)無下降，甚至上升。有效率為CR+PR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者C反應(yīng)蛋白與放療療程的關(guān)系

由表1可知，隨著放療計(jì)劃的開展，兩組患者的C反應(yīng)蛋白水平均不斷升高，但觀察組的C反應(yīng)蛋白水平增長(zhǎng)速度要顯著慢于對(duì)照組（P＜0.05），說明小牛血清去蛋白提取物能有效降低放療患者C反應(yīng)蛋白水平。

表1 C反應(yīng)蛋白水平與放療療程的關(guān)系（± s，mg/dL）

表1 C反應(yīng)蛋白水平與放療療程的關(guān)系（± s，mg/dL）

注：放療前，與對(duì)照組比較，t=0.396，*P＞0.05；放療期內(nèi)，與對(duì)照組比較，t=3.687、3.826、4.021、4.394、4.739，**P 均＜ 0.05。

C反應(yīng)蛋白水平觀察組（n=54） 對(duì)照組（n=54）0 0.27±0.05* 0.29±0.06 5 0.38±0.05** 0.49±0.07 10 0.62±0.07** 0.91±0.12 15 0.87±0.10** 1.26±0.17 20 1.19±0.16** 2.08±0.21**25 1.85±0.222.76±0.28療程內(nèi)放療次數(shù)

2.2 兩組臨床療效比較

治療前后兩組各級(jí)放射性直腸炎的分布見表2，觀察組中30例患者分級(jí)由Ⅰ級(jí)下降到0級(jí)，治愈率為55.56%（30/54）；14例患者分級(jí)由Ⅱ級(jí)下降到Ⅰ級(jí)，部分緩解率為25.92%（14/54）；10例患者分級(jí)無下降，無效率為18.52%（10/54）；總有效率為81.48%（44/54）。對(duì)照組中21例患者分級(jí)由Ⅰ級(jí)下降到0級(jí)，治愈率為38.89%（21/54）；11例患者分級(jí)由Ⅱ級(jí)下降到Ⅰ級(jí)，部分緩解率為20.37%（11/54）；16例患者分級(jí)無下降，6例患者分級(jí)下降到Ⅲ級(jí)，無效率為40.74%（22/54）；總有效率為59.26%（32/54）?？傆行式M間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 治療前后兩組各級(jí)放射性直腸炎的分布

觀察組患者首次出現(xiàn)放射性直腸炎時(shí)間為（18.0±4.0）d，劑量為（28.0±7.0）Gy；對(duì)照組患者首次出現(xiàn)放射性直腸炎時(shí)間為（12.0±3.0）d，劑量為（19.0±5.0）Gy，提示觀察組推遲了放射性直腸炎發(fā)生時(shí)間并縮短了臨床癥狀持續(xù)時(shí)間（t=4.218，P＜0.05）。

3 討論

放射線對(duì)諸如盆腔、腹腔、腹膜腫瘤，以及婦科腫瘤及前列腺腫瘤細(xì)胞具有確切殺滅作用，放射治療已成為惡性腫瘤綜合治療不可或缺的手段。然而放射線是把雙刃劍，在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)也對(duì)正常細(xì)胞造成腸道放射性損傷，其損傷程度與下列因素有關(guān)[2]：（1）照射的強(qiáng)度和時(shí)間。（2）腹腔或盆腔內(nèi)粘連固定的腸段易受放射性損傷。（3）子宮切除后直腸所受到的輻射量較子宮未切除者高，更易發(fā)生放射性直腸炎。（4）不同部位的腸道內(nèi)輻射耐受量的強(qiáng)弱依次為：直腸＞小腸、結(jié)腸＞胃。病理學(xué)研究表明，放射線可直接或間接致細(xì)胞損傷，直接損傷主要是由于細(xì)胞直接吸收高量輻射能，間接損傷由于放射線與組織細(xì)胞內(nèi)水分子相互作用產(chǎn)生自由基并經(jīng)由自由基作用引起DNA損傷和復(fù)制障礙，但具體機(jī)制不是非常清楚。近年來，隨著惡性腫瘤遠(yuǎn)期生存率不斷提高，放射性腸炎的發(fā)生率亦將增高，其中國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道為5%～15%，國(guó)內(nèi)為7%～21%。放射性腸炎已成為影響盆腹腔腫瘤放療進(jìn)程和放療患者生存質(zhì)量的重要不利因素，如何防治放射性腸炎已經(jīng)成為醫(yī)生和患者急需解決的關(guān)鍵問題。綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，目前預(yù)防放射性腸炎的方法包括[6]：（1）放射線精確定位，放射劑量分割給予；（2）隔離小腸，避免射線照射；（3）腸道局部藥物保護(hù)腸道正常功能。

小牛血清去蛋白提取物從小牛血清中提取得到的去蛋白血液透析物，其主要成分之一的磷酸肌醇寡糖被認(rèn)為起著胰島素受體后第二信使的作用，可促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，同時(shí)能活化細(xì)胞功能，促進(jìn)肉芽組織增生，增加黏膜的血液供應(yīng)，有修復(fù)潰瘍的作用[7]。最新研究表明，小牛血清去蛋白提取物推遲了口腔急性放射性黏膜損傷的發(fā)生時(shí)間，并可降低Ⅲ、Ⅳ級(jí)急性放射性黏膜損傷的發(fā)生率，療效肯定，且不良反應(yīng)少[8]。

本研究顯示，C反應(yīng)蛋白是隨著放療次數(shù)的增加而升高，觀察組的C反應(yīng)蛋白的增長(zhǎng)速度要顯著慢于對(duì)照組。提示小牛血清去蛋白提取物能有效地減輕黏膜炎癥反應(yīng)，可考慮用C反應(yīng)蛋白作為監(jiān)測(cè)小牛血清去蛋白提取物療效的血清指標(biāo)[9]。本研究還顯示，小牛血去蛋白提取物在盆腔惡性腫瘤放射治療所致放射性直腸炎治療中，可以使放射性直腸炎的發(fā)生時(shí)間明顯推遲（6.0±3.0）d，使直腸HTOG急性放射損傷分級(jí)程度明顯降低，并且放射性直腸炎的治療總有效率提高22.22%，顯著改善了腫瘤患者在放療期間的生活質(zhì)量。

此外，飲食調(diào)理和營(yíng)養(yǎng)支持在放射性腸炎治療中具有重要地位，其主要作用包括：（1）改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫功能，尤其是需要接受手術(shù)治療的患者，可增強(qiáng)患者對(duì)手術(shù)的耐受力，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生；（2）可減少消化液分泌，緩解腹瀉、腹痛等臨床癥狀；（3）促進(jìn)受損腸黏膜修復(fù)。營(yíng)養(yǎng)支持首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，對(duì)于不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充不足的部分，可由靜脈營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。谷氨酰胺是腸黏膜細(xì)胞特異性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)腸黏膜的再生及維護(hù)腸屏障功能均具有重要作用。對(duì)已排除腫瘤復(fù)發(fā)放射性腸炎患者，在營(yíng)養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上，給予谷氨酰胺和生長(zhǎng)激素，行腸康復(fù)治療，已取得較好的療效。

綜上所述，本研究證實(shí)予以小牛血清去蛋白提取物保留灌腸能有效減輕放射性腸炎，改善患者的生存質(zhì)量，為保證患者順利完成放療計(jì)劃提供了有利條件，為臨床上急性放射性腸炎的防治提供了一種新思路。

[1] 劉文華，孫興華，洪月光.中西醫(yī)結(jié)合治療放射性直腸炎30例的近期臨床觀察[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2012，27（4）：26-27.

[2] Singh AK，Menard C，Guion P，et a1.Intrarectal amifostine suspension may protect against acute proctitis during radiation therapy for prostate cancer：a pilot study[J].Int J Radiat Oncol BiolPhys，2006，65（4）：1008-1013.

[3] Ohashi R，Takadiashi K，Miura K，et a1.Prognostic factors in patients with inoperable non-small cell lung cancer:an analysis of long-term survival patients[J].Gan To Kagaku Ryoho，2006，33（11）：1595-1602.

[4] 卜俊國(guó)，肖明星，吳剛.經(jīng)靜脈應(yīng)用小牛血去蛋白提取物并西藥保留灌腸治療宮頸癌急性放射性腸炎的療效[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（15）：2563-2565.

[5] 劉林林，王紅勇，楊建征，等.小牛血去蛋白提取物治療急性放射性直腸炎的近期療效觀察[J].癌癥進(jìn)展雜志，2008，6（3）：316-321.

[6] 李榮富，孫濤.放射性腸炎發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（2）：257-262.

[7] 張羅生，何本夫，羅顯榮，等.小牛血清去蛋白提取物防治急性放射性直腸炎的臨床研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（9）：1519-1522.

[8] 張學(xué)成，肖鋒，魏麗春，等.愛維治防治急性放射性口咽黏膜損傷的臨床研究[J].實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志，2006，12（4）：496-498.

[9] 高廣周，孫濤.放射性腸炎的非手術(shù)治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（18）：2767-2771.